ABSTRACT - Digilib

Sintesisl-Metilalilamin-HCI SebagaiBahanDasar
PembuatanLigan MIBI (RatnalvatiKukuh)
/SSN/4//-348/
SINTESIS 2-METILALILAMIN-HCI SEDAGAI DAHAN DASAR
PEMDUATAN LIGAN MIDI
Ratnawati Kukuh
Puslitbang Teknik Nuklir-BATAN, Bandung
ABSTRAK
SINTESIS 2-METILALILAMIN
HIDROKLORIDA
SEBAGAI BAHAN
DASAR PEMBUATAN LIGAN MIBI. Ligan 2-Metoksiisobutilisonitril (MIBI)
digunakan sebagai suatu bahan dasar pembuatan 99mTc-MIBI. Senyawa kationik ini
banyak digunakan secaraklinis sebagaisediaan penyidik perfusi miokardiak. Beberapa
metode telah dikemukakan untuk mensintesis MIBI. Pada tahun 1994 G.Ferro Flores
clan kawan-kawan berhasil mensintesis ligan MIBI dengan rendemen yang cukup
tinggi menggunakan bahan dasar 2-metilalilamin hidroklorida hanya dalam dua tahap
reaksi. Mengingat 2-metilalilamin hidroklorida yang digunakan sebagai bahan dasar
tidak terdapat dipasaran, maka untuk memenuhi kebutuhan tersebut di[akukan sintesis
metilalilamin hidroklorida. Sebagai bahan dasar digunakan 3-kJoro-2-metil-l-propena
yang diubah ke dalam bentuk garam amin hidroklorida dengan amonia dalam larutan
alkoholik. Reaksi amonolisis menghasilkan kristal tidak berwarna dengan titik lel~h
] 79DC -18] DC. Kristal memberikan hasil negatif dengan pereaksi ,ninhidrin , yang
berarti senyawa tidak mengandung gugus NH2, clan memberikan hasi.l positif dengan
CCI4-Br2, berarti senyawa mengandung ikatan rangkap. Analisis dengan
spektrofotometri infra metah memberikan resapanpada panjang gelombang 2700 cm-l
-3000 cm-1yang ditimbulkan o[eh vibrasi ulur NH dari NH3+, 1140 cm-1oleh vibrasi
ulur C-N, clan 3070 cm-1 oleh vibrasi ulur =C-H. Dari data yang diperoleh dapat
disimputkan bahwa senyawa hasil reaksi amonolisis adalah 2-metilalilamin
hidroklorida.
Kata kunci : sintesis, 2-metilalilamin hidroklorida, 2-metoksiisobutilisonitri
(MIBI).
ABSTRACT
SYNTHESIS OF 2-METHYLALLYLAMINE
HYDROCHLORIDE AS A
STARTING
MATERIAL
FOR THE PREPARATION
OF 2-METHOXYISOBUTYLISONITRILE
LIGAND. 2-Methoxyisobutylisonitrle (MIBI) was used as
a starting material in the preparation of 99mTc-MIBI. This cationIc complex has been
reported to be clinically useful as a myocardial perfusion agent. Several methods have
Jurnal Sainsdan TeknologiNuklir Indonesia
IndonesianJOI/mal ofNuclearScienceand Technology
Vol.I. No. I. Februari 1000.. 1-11
/SSN/4/ /.348/
been recently reported for synthesis of 2-methoxyisobutylisonitrile. In 1994 G. Ferro
Flores et al have designed a procedure for synthesis of MIBI from 2-methylallylamine
hydrochloride in a two step process with a high chemical yield. Since the 2methylallylamine hydrochloride is not available commercially, in order to achieve the
objective above, it is necessaryto acquire expect in its synthesis. As a starting material
is used 3 Chloro-2-methyl-l-propene , and then converted into the amine salt by
treatment with alcoholic solution of ammonia. The ammonolysis reaction yielded
colorless crystaline product having a melting point of 179°C -181oC. It ga'ie a negative
reaction with ninhydrin showing absenceof a NH2 group, and gave a positive reaction
with CCI4-Br2 showing a characteristic of compound containing the carbon-carbon
double bond. Infrared spectrophotometry showed the presence of absorption between
270Ocm-\-300Ocm-1 due to stretching vibration of NH from NH3+, 1140 cm-1 due to
stretching vibration of C-N, and 3070 cm-1due to stretching vibration of =C-H. From
the data obtained it can be concluded that the product of the ammonolysis rea.:::tionis
2-methylallylamine hydrochloride.
Key words: synthesis, 2-methylallylamine hydrochloride, 2-methoxyisobutylisonitrile.
PENDAHULUAN
Senyawa 2-Metoksi isobutilisonitril atau lebih dikenal dengan singkatan MIBI
merupakan suatu ligan dalam pembuatan 99mTc-MIBI. Senyawa komplek kationik ini
banyak digunakan secara klinis
sebagai sediaan penyidik
perfusi miokardiak.
Mengingat kebutuhan rumah sakit bagian kedokteran nuklir akan sediaanradiofarmaka
penyidik otak yang harus diimport dari luar negeri dengan harga yang sangat mahal,
maka hat ini merupakan tantangan bagi BA TAN untuk mengembangkan pembuatan
,sediaanini.
Beberapa metode telah dikemukakan untuk mensintesis ligan MIBI. Pada tahun
1987, Angelberger dan kawan-kawan melakukan sintesis MIBI melalui 6 lahar reaksi.
Ramalingham berhasil mensintesis 2-metoksi isobutil isonitril menggunakan bahan
dasar 2- hidroksi isobutironitril melalui 4 tahap reaksi (1). Selanjutnya pada tahun 1990
Wyk dan kawan-kawan juga melakukan sintesis MIBI
dengan bahan dasar 2-
2
Sintesis 2-Metilalilamin-HCI Sebagai Bahan Dasar
Pembuatan Ligan MIBI (Ratnawati Kukuh)
rnetilalilarnin
hidroklorida
oleh peneliti Thonghyoi
/SSN14/1-3481
rnelalui 3 tahap reak~i (2). Hal yang sarna dilakukan
pada tahun 1994 (3). Pada tahun yang sarna
pula
(1994) FI)/TO
Flores clan kawan-kawan berhasil rnensintesis ligan tersebut rnenggunakan bahan dasar
2-rnetilalilarnin
hidroklorida
hanya rnelalui 2 tahap reaksi (I).
Dengan diketernukannya
jalur sintesis yang lebih pendek clan basil rendernen
yang cukup tinggi, rnerupakan tantangan bagi penulis untuk rnencoba rnengernbangkan
rnetode sintesis ligan MIBI
2-rnetilalilarnin
hidroklorida
ini di Indonesia. Tetapi sangat disayangkan bahwa senyawa
yang rnerupakan bahan dasar tidak terdapat di pasaran,
sehingga untuk rnernenuhi kebutuhandi
atas perlu dilakukan sintesis senyawa tersebut.
Mengingat prosedur baku untuk pernbuatan senyawa tersebut belurn diternukan dalarn
literatur rnaka
rnetilalilarnin
tujuan penelitian ini adalah rnengernbangkan pernbuatan senyawa
hidroklorida
sebagai bahan dasar untuk pernbuatan ligan MmI,
2-
dengan
rnetode Ferro Flores.
Dalam penelitian ini, 2-metilalilamin hidroklorida
kloro-2 metil-l-propena,
disintesis dari senyawa 3-
suatu senyawa alii halida yang diubah ke dalam bentuk
garam amin hidroklorida denganamonia dalam larutan alkoholik.
TATA KERJA
Bahan dan peralatan
Bahan yang digunakan adalah 3-kloro-2-metil-l-propena, diperoleh dari TCI., metanol
anhidrous, dietil eter, CCI4, ninhidrin; brom dari E. Merk yang mem:punyai tingkat
kemurnian analitik, clangas amoniak dari Aneka Gas.
Peralatan yang digunakan untuk sintesis 2-metilalilamin hidroklorida dapat
dilihat pada Gambar I, yang terdiri dari labu leher tiga berukuran 250 mL clan
diperlengkapi dengan tabung pengering sodalime serta corong pemisah. Untuk
menganalisis hasil sintesis digunakan alat penentuan titik leleh Fisher John, clan alat
spektrofotometer IR Perkin Elmer 1310.
3
iak
Jurnal Sains dan TeknologiNuklir Indonesia
IndonesianJournal ofNuclearScienceand Technology
Vol./, No.1, Februari2000: 1-12
Gambar
/SSN /4/ /.348/
Rnngkoinn oint pndo sintesis metil alii nmin HCI
Sintesis2-metilalilamin hidroklorida
Sintesis
yang menggunakan amon
dilakukan dalam lemari asam yang
dilengkapi decngansuatu sistem exhaust yang memadai. Sebelum reaksi dimu.lai,
peralatan dipersiapkan dalam lemari asam, clan untuk mengusir udara maka sebelum
kran tangki amoniak dibuka, ke dalam sistem peralatan dialirkan gas nitrogen.
Senyawa 3-kloro-2-metil-l-propena
yang digunakan sebagai bahan dasar reaksitilasi.imas
dimurnikan terlebih dahulu dengancara des
Mula-mula ke dalam labu leher tiga di
150 mL metanol anhidrous clan
dialiri gas amoniak untuk mendapatkan larutan metanol jenuh
amoniak. Lama
pengaliran lebih kurang 15 menit, clan kecepatan pengaliran disesuaikan dengan
4
Sintesisl-Metilalilamin-HCI SebagaiBahanDasar
PembuatanLigan MIBI (RalnawatiKukuh)
/SSN /4//.348/
kebutuhan. Ke dalam corong pemisah dimasukkan 50 mL senyawa 3-kloro-2-metil -1propena. Selanjutnya ke
dal"ro larutan metanol jenuh amoniak ditambahkan tet'.'s
demi tetes senyawa 3-kloro-2-metil-l-propena.
Waktu penambahan lebih kurang 60
menit, sambil terus dialiri gas amoniak. Agar terjadi monoalkilasi pengaliran gas
amoniak dilanjutkan selama 15 menit setelah seluruh jumlah senyawa 3-kloro-2-metilI-propena ditambahkan. Reaksi dilakukan pada temperatur kamar selama semalam.
Hasil reaksi kemudian disaring, lalu filtrat diuapkan hingga kering. Pemumian
senyawa 2-metilalilamin hidroklorida dilakukan dengan pengendapan menggunakan
eter.
Optimasi reaksi 'dilakukan dengan memvariasi jumlah pereaksi yang diguilakan,
yaitu senyawa 3-kloro-2-metil-l-propena clan metanol anhirlrous dengan perbandingan
volume 1 : 1; 1 : 3; I : 4; clan 1 : 7.
Analisis daft uji kemurnian basil sintesis dengan kromatografi lapis tipis
Hasil sintesis 2-metilalilamin
hidroklorida
diuji
kemurniann~a dengan
kromatografi lapis tipi~ (KL T). Sebagai pelat KL T digunakan pelat metil selulosa
dengan ukuran 2,5 x 12 em, dan dielusi dengan campuran pelarut n-butanol : asam
asetat : air dengan perbandingan 4 : 1 : 5. Untuk mendeteksi noda digunakan uap
iodium.
Analisis basil sintesis dengan spektrometer infra merah
Pengujian dilakukan dengan teknik lempeng KBr. Cuplikan yang akan
dianalisis digerus halus dan dicampur homogen dengan 1 mg serbuk KBr kering.
Campuran kemudian ditekan dengan alat penekan hidrolik pada tekanan I 0.000 ~
15.000 pon/inci2 sehingga terbentuk suatu lempeng KBr yang bulat, tipis dan
transparan. Lempeng KBr ini kemudian dipasang dalam set dan ditempatkan dalam
jalan berkas sinar cuplikan untuk dibuat spektrumnya.
5
Jurnal Sains dan Teknologi ,Vuklir Indonesia
Indonesian Journal oj,Vl/clear Science and Technolog,,'
"01. I. No I Februari 2000 1-/2
fSSN/4f f-J48f
Pengujian dilakukan masing-masing pada senyawa 3-kloro-2-metil-l-propena
sebagaisenyawa asal clan 2-metilalilamin hidroklorida basil sintesis.
HASIL DAN PEMBAHASAN
Dalam penelitian ini 2-metilalilamin
halida (3-kloro-2-metil-l-propena)
gugus
halogen
hidroklorida
disintesis
dari senyawa alii
dengan amonia dalam larutan alkoholik
dengan NH3 menghasilkan
merupakan reaksi substitusi nukleofilik
garam amina.
Amonolisis
Pertukaran
halida
ini
SN2.
Amonia mempunyai pasangan elektron bebas clan dapat bertindak sebagai suatu
nukleofil
adalah
dalam reaksi substitusi dengan alii halida.
suatu
garam
amina.
Mekanisme
reaksi
Pro,iuk reaksi dengan amonia
pembentukan 2-metilalilamin
hidroklorida adalah sebagaiberikut:
~
~N + 0-12- CI
CII
Q-t,
t_~
CH3
NH,
.HCI
3
II
CH,
~2
3-kloro-2-metil-1-propena
garam metilalilamin hidroklorida
Kekurangan reaksi amonolisa ini ialah pembentukan garam amina lebih dari satu
kelas. Garam amina primer yang terbentuk dari reaksi substitusi yang mula-mula dapat
mempertukarkan proton dengan amonia
menghasilkan garam amonia clan amina
primer bebas. Reaksi amonolisis selengkapnya dapat dilihat pada Gambar 2.
Pertukaran proton ini menghasilkan dua nukleofil atau 1ebih, yang bersaing
dengan alkil halida dan seringkali menyebabkan hasi1 yang diperoteh merupakan
campuran mono- , di-,
trialkil amin serta garam kuartemer dari suatu reaksi antara
amonia dan suatualkil halida.
~
Sintesis 2-Metilalilamin-HCI Sebagai Bahan Dasar
Pembuatan Ligan MIBI (Ratna\I'ati Kukuh)
Usaha untuk mencegah terjadinya
/SSN/4/ /-348/
reaksi di atas
maka digunakan amonia
jumlah yang berlebih, agar diperoleh monoalkilasi.
metil-l-propena
alkilasi.
dalam
Dalam hat ini molekul 3-kloro 2-
lebih mungkin menabrak molekul pereaksi clan bukan molekul produk
Dibandingkan
dengan senyawa halida
lainnya, bentuk aliI halida dengan
adanya ikatan rangkap akan mempermudah perpindahan gugus tinggal sehingga dapat
mempercepat reaksi (4).
Untuk memperoleh kondisi reaksi yang optimal dilakukan percobaan dengan
memvariasikan volume 3-kloro-2-metil-l-propena dan metanol anhidrous serta waktu
pengaliran gas amoniak. Hasil yang optimal diperoleh pada perbandingan volume 3kloro-2-metil-l-propena
dan metanol anhidrous (I : 3), dan lama pengaliran gas
amoniak 1,5 jam yaitu 15 menit sebelum reaksi dimulai, 60 menit selama reaksi
berlangsung, serta 15 menit setelah seluruh jumlah pereaksi ditambahkan. Reaksi 3kloro-2-metil-l-propena dengan amonia dalam larutan metanol anhidrous menghasilkan filtrat dan endapan berwarna putih. Endapan dipisahkan, dan setelah dllakukan
pengujian temyata endapan putih tersebut adalah senyawa NH4CI yang mempunyai
titik leleh >300°C. Filtrat kemudian diuapkan hingga kering dan diperoleh senyawa
yang bersifat higroskopis. Hasil pemumian memberikan kristal tidak berwarna dengan
titik leleh 179°C -181°C, data pustaka 184°C -186°C, dan bersifat sangathigroskopis.
Uji kemurnian dengan kromatografi lapis tipis memberikan noda dengan Rf 0,78. Hasil
selengkapnya dapat dilihat pada Gambar 3. Pengujian dengan pereaksi ninhidrin
memberikan hasil negatif, yang berarti senyawa tidak mengandunggugus amina bebas,
clan memberikan hasil positif setelah ditambahi larutan NaOH. Hal ini menunjukkan
bahwa senyawa adalah suatu garam amina.
Senyawa tersebut juga
dapat
menghilangkan warna CCI4 -Br2 yang berarti senyawa mengandung ikatan rangkap.
Analisis dengan spektrometer infra merah memberikan resapan pada panjang
gelombang 2700 cm-l- 3000 cm -I yang ditimbulkan oleh vibrasi ulur NH dari -NH3+,
1140 cm-\ oleh vibrasi ulur C-N, dan 3070 cm-1oleh vibrasi ulur =C-H. Hasil seleng-
7
"'"
Jurnal Sains don TeknologiNuklir Indonesia
IndonesianJournal ofNuclearScienceand Technology
Vol.I, No.1, Februari1000: 1-11
/SSN/4//-348/
kapnya dapat dilihat pada Gambar 4. Oari data yang diperoleh dapat disimpulkan
bahwa senyawa hasil sintesis adalah 2-meti.Jalilaminhidroklorida.
CH
1 3
CH2= C-
~H3
I
CH2
+
-
+
C -CH2NH~1
NH3
~
CH.fIH2 +
metilalilamin
2-metilalilamin HCI
CH
U2
;--- ,f
-CH3
NH2 +
CH2- C1
<;:H3
CH=C-CH2
2
CH
" 2
CH
1 3
C-CH
I
CH2=C-CH2-
N -CH2-
3
Ci
H2
garam dali am in sekunder
NH3
CH
II
CH
I 3
CH=C2
tt
CI
CH2 N-CH
I
CH2-
CH2
2
2
CH3
~
y-
CI-HC 2 \.
f1
CH3
rH3
H
+
CHF C-CH2-
Cf
I
C-CH
1\
CH2
If
"'
3
/'
~
/
Y-CH3
N -CH2
NH4CI
/
CH2
garam dari amin tersier
CH3
CH3
1
I
CHFC-C~~-CHrC=~
+ -
+ NH.O
dst
CH2
I
c-
CH,
~H2
trimetilalilamin
Gambar 2. Reaksi amonolisis 3-kloro-2-metil-1-propena dengan amonia
8
~
Silllesis 2-Melilalilamill-HCI Sebagai Bahall Dasar
Pemh'lalall Ligall MIDI (Ratnau'Qli Kukuh)
/SSN/4//-348/
---~
--0'
Gambar 3. Hasil analisis kromatografi lapis tipis menaik menggunakan pelat metil
selulosa, daD eluen campuran pelarut n-butanol : asam asetat: air
dengan perbandingan 4:1:5, serta penampak noda uap iodium
memberikan Rf = 0,78
9
Jurnal Sains don Teknologi Nuklir Indonesia
Indonesian Journal of.~'uclear 5cience and Technolog}'
Vo/./.Nol.
Februari2000:
1-12
/SSN/4//-3481
Gambar 4. Hasil analisis spektrum infra merah
10
Sintesis2-Meti/ali/amin-HC/SebagaiBahanDasar
PembuatanLigan MIBI (Ratna\l~ti Kukuh)
ISS/','14/1-3481
KESIMPULAN
Reaksi amonia dengan senyawa 3-kloro-2-metil-l-propena dalam larutan metanol anhidrous menghasilkan suatu garam 2-metilalilamin hidroklorida, dengan titik
leleh 179°C -181°C.
Hasil reaksi yang optimal diperoleh pada perbandingan volume
3-kloro-2-metil-l-propena
clan metanol anhidrous (I :3) clan lama pengaliran gas
amoniak 1,5jam.
Hasil sintesis ini diharapkan akan sangat bermanfat bagi pembuatan ligan MIBI,
yangpada akhimya sangatmenunjang bagi pengembangansedlaanradiofarmaka
99mTc-MIBI
untuk sidikjantung.
DAFTARPUSTAKA
1. FERRO-FLORES, G., RAMIREZ-GARCIA,
GARCIA, P., TENDILLA,
J.T.,
L.,
LEZAMA,
J., GARCIA-
An improved procedure for synthesis of 2-
methoxyisobutylisonltrile: An efficien complexing agent for 99mTc.J. Radioanal.
Nuc. Chem., Letters 188 (6) (1994) 409- 415.
2. CHUCHA T THONGYOI,
Preparation and quality control of Technetium 99m-
methoxyisobutylisonitrile (M.lBI) for myocardial imaging. IAEA Research Contract
No. 6708/RB, 1994.
3. V AN WYK, A.J., et al., Synthesis and 99mTc labelling of MMI (MfBf) and its
ethyl analogueEMf. Appr. Radiat. Isot., 11, (7), (1991), 687-689.
4. MORRISON, R.T., BOYD, R.N., Ammonolysis of hatides, "Organic Chemistry",
Second Edition, Allyn and Bacon, Inc., 1966: 731-733.
5. SILVERSTEIN,
R.M., BASSLER, G.C and MORRILL,
T.C., "Spectrometric
Identification of Organic Compound", fourth edition, John Willey & Sons, 1981:
109-128.
Jumal Sains dan TeknologiNuklir Indonesia
IndonesianJournal ofNuclearScienceand Technology
Vol.l.No.I, Februari2000: 1-12
/SSN/4//-348/
UCAPAN TERIMA KASIH
Terima kasih yang sebesar-besamya kami sampaikan kepada Sdri, Natalia
Adventini atas bantuannya dalam melaksanakanpenelitian ini.
Kembali ke Jurnal
12