Bali Endocrine Update (BEU) XIII 2016

Bali Endocrine Update (BEU) XIII 2016
1
Bali Endocrine Update (BEU) XIII 2016
2
Bali Endocrine Update (BEU) XIII 2016
3
Bali Endocrine Update (BEU) XIII 2016
4
Bali Endocrine Update (BEU) XIII 2016
5
Bali Endocrine Update (BEU) XIII 2016
6
Bali Endocrine Update (BEU) XIII 2016
7
Bali Endocrine Update (BEU) XIII 2016
Penghambat Sodium Glucose co-Transporter 2 (SGLT2 Inhibitor):
Obat Anti Hiperglikemik Oral yang Tidak Bergantung Insulin
Made Ratna Saraswati
Divisi Endokrinologi dan Metabolisme, Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam,
FK UNUD/RSUP Sanglah
Pendahuluan
Patofisiologi diabetes melitus tipe 2 (DMT2) sangat kompleks dan melibatkan berbagai
organ. Masalah utama pada DMT2 adalah disfungsi sel beta pankreas secara
kuantitatif maupun kualitatif, resistensi insulin di perifer, dan juga lipolisis yang
meningkat. Di samping itu beberapa hal lain juga terbukti berperan penting seperti
peningkatan sekresi glukagon, penurunan efek inkretin, peningkatan reabsorpsi
1
glukosa di ginjal, serta disfungsi dari neurotransmitter di otak. Pengobatan DMT2
yang berkembang pada saat ini ditujukan pada berbagai gangguan tersebut. Tulisan ini
membahas tentang salah satu obat anti hiperglikemik yang tidak bergantung pada
insulin, yang berefek pada penurunan reabsorpsi glukosa di ginjal yaitu pengambat
sodium glucose co-transporter atau SGLT2 inhibitor.
Peranan Ginjal dalam Hemostasis Glukosa
Ginjal berperan penting dalam pengaturan hemostasis glukosa melalui penggunaan
glukosa, glukoneogenesis, dan reabsorpsi glukosa. Pada orang tanpa diabetes, sekitar
180 glukosa difilter setiap harinya oleh glomerulus ginjal dan kemudian direabsorpsi di
tubulus convoluted proksimal atau proximal convoluted tubule (PCT). Reabsorpsi ini
difasilitasi secara pasif oleh glucose transporters (GLUTs), dan kotransporter aktif yang
disebut sodium-glucose cotransporters (SGLTs). Ada enam SGLT yang teridentifikasi,
2
dua di antaranya adalah yang paling penting yaitu SGLT1 dan SGLT2.
Energi yang dibutuhkan untuk transport glukosa melalui SGLT (melawan
gradien konsentrasi melewati membrane sel) didapat dari sodium electrochemical
potential gradient. Hal ini dipertahankan oleh transport ion sodium intraseluler ke
darah melalui pompa sodium-potasium adenosine triphosphatase (ATPase) di
membran basolateral. GLUTs mengikat glukosa, mencetuskan perubahan bentuk
konformasional, dan glukosa secara pasif melewati membran sel dari kompartemen
intraseluler ke plasma. Di tubulus proksimal ginjal, terdapat masing-masing dua
8
Bali Endocrine Update (BEU) XIII 2016
subtipe SGLT dan GLUT yang bertanggung jawab pada reabsorpsi glukosa. SGLT2
adalah ko transporter yang memiliki kapsitas tinggi dan afinitas rendah (high-capacity,
low-affinity co-transporter) dan berperan pada sebagian besar reabsorpsi glukosa di
ginjal, berpasangan dengan transport aktif sodium dan glukosa dalam rasio 1:1 di
bagian depan dari tubulus proksimal. Glukosa selanjutnya direabsorpsi dan masuk ke
dalam sirkulasi via GLUT2. Glukosa yang masih tersisa di reabsorbsi oleh SGLT1, ko
transorter dengan afinitas tinggi dan kapasitas rendah (high-affinity, low capacity co
transporter) yang diekspresikan di bagian distal tubulus proksimal (rasio
3
sodium:glukosa 2:1) dan selanjutnya glukosa direabsorbsi ke darah via GLUT1.
Mekanisme Kerja Penghambat SGLT2
Phlorizin atau phloridzin adalah penghambat kompetitif terhadap SGLT1 dan SGLT2
yang pertama kali diidentifikasi. Phlorizin adalah suatu 2'-glucoside phloretin,
merupakan bagian dari dihydrochalcones, salah satu jenis flavonoids, yang dihasilkan
oleh tanaman. Pada awalnya ditemukan pada apel (Malus) terutama pada bagian
vegetatifnya yaitu daun dan batangnya, namun juga ditemukan pada beberapa
4
tanaman lain, seperti strawberry. Phlorizin pada awalnya dipelajari kemungkinan
potensinya sebagai obat DMT2 namun efek potensialnya dikalahkan oleh analog
sintetisnya seperti canagliflozin and dapagliflozin. Phlorizin yang dikonsumsi per oral
5
hampir seluruhnya akan diubah menjadi phloretin oleh enzim hidrolitik di usus halus.
Pada tikus yang dilakukan pankreatektomi parsial mengakibatkan
hiperglikemia sedang saat puasa dan intoleransi glukosa setelah makan, dan terjadinya
resistensi insulin. Koreksi terhadap hiperglikemia dengan menggunakan phlorizin
mengembalikan ambilan glukosa yang dimediasi insulin (insulin-mediated glucose
disposal) tanpa perubahan pada kadar insulin puasa maupun kadar insulin paska
stimulasi glukosa. Bila pemberian phlorizin ini dihentikan, hiperglikemia dan resistensi
6
insulin kembali terjadi.
Ambang ginjal untuk ekskresi glukosa atau renal threshold for glucose
excretion (RTG) meningkat pada pasien DMT2. Peningkatan RTG ini kemungkinan
karena peningkatan ekspresi SGLT2 dan SGLT1. Hal ini berkontribusi pada terjadi
hiperglikemia pada pasien DMT2. Penghambatan SGLT akan menurunkan RTG,
7
sehingga glukosuria meningkat.
Penghambat SGLT2 bekerja dengan menghambat reabsorpsi glukosa dan di
tubulus proksimal dan memfasilitasi ekskresi glukosa di urin, sehingga memperbaiki
parameter kendali glukosa. Mekanisme kerja ini bergantung pada kadar glukosa darah,
dan berbeda dengan obat anti hiperglikemia yang lain, golongan obat ini tidak
9
Bali Endocrine Update (BEU) XIII 2016
bergantung terhadap insulin. Dengan demikian risiko hipoglikemia minimal dan tidak
2
ada risiko overstimulasi atau kelelahan dari sel beta pankreas.
Obat-obat Penghambat SGLT2
Gliflozin adalah golongan obat anti hiperglikemik yang bekerja menghambat
reabsorpsi glukosa di ginjal dengan menghambat SGLT2, sehingga disebut dengan
SGLT2 inhibitors. Beberapa jenis obat yang termasuk dalam golongan ini adalah:
Dapagliflozin, Empagliflozin, Canagliflozin, Ipragliflosin, Tofogliflozin, Sergliflozin
etabonate, Remogliflozin etabonate, dan Ertugliflozin.
Penghambat SGLT2 tidak menunjukkan interaksi dengan obat lain, termasuk
obat anti diabetes dan diuretic. Pada DMT2, obat ini data dikombinasikan dengan
Sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors do metformin, sulfonilurea, pioglitazone,
sitagliptin, and voglibose. Meskipun tidak ada interaksi langsung, penggunaan obat ini
bersamaan dengan diuretik sebaiknya dihindari untuk mencegah dan menghindari
2
risiko deplesi cairan.
Dapagliflozin
Dapagliflozin adalah penghambat SGLT2 pertama yang diijinkan di Eropa pada tahun
2011, dan di Amerika oleh Food and Drug Administration (FDA) pada tahun 2014
dengan nama Farxiga®. Dapagliflozin diabsorbsi dengan cepat setelah pemberian oral,
mencapai kadar puncak di plasma darah dalam waktu 2 jam, dan menunjukkan
bioavailabilitas
78%.
Obat
ini
dimetabolisme
oleh
enzim
uridine
diphosphateglucuronosyltransferase (UGT)1A9 di hati dan ginjal. Obat lain dari
golongan gliflozin ini menunjukkan sedikit perbedaan profil farmakologisnya.
Canaglifozin mencapai konsentrasi maksimal di plasma sekitar 1–2 jam setelah
pemeberian oral dengan bioavailabilitas 65%, dan dimetabolisme oleh enzimUGT1A9
dan UGT2B4. Empagliflozin mencapai kadar puncak dalam plasma 1,33–3,0 jam
2
setelah pemberian oral.
Dapagliflozin diindikasikan untuk memperbaiki kendali glukosa pada dewasa
dengan DMT2 dengan dosis 5mg atau 10mg per hari. Obat ini tidak direkomendasikan
pada DMT1 atau pada ketoasidosis diabetes. Kontra indikasi penggunaan obat ini
adalah riwayat hipersensitivitas terhadap Farxiga, gangguan fungsi ginjal yang berat,
8
gagal ginjal, atau pasien dengan dialisis.
Seperti juga obat lain dari golongan penghambat SGLT2, penggunaan obat ini
perlu berhati-hati pada beberapa keadaan khusus, seperti: hipotensi, ketoasidosis
(baik pada DMT1 maupun DMT2), gangguan fungsi ginjal, urosepsis dan pyelonefritis.
10
Bali Endocrine Update (BEU) XIII 2016
Kemungkinan terjadinya hipoglikemia pada penggunaan obat ini bersama insulin dan
insulin sekretogogues perlu diwaspadai, demikian pula dengan kemungkinan
terjadinya infeksi jamur pada genital serta peningkatan kadal kolesterol LDL. Hindari
penggunaan obat ini pada kanker vesika urinaria yang aktif. Dapaglifozin meningkatkan
kreatinin serum dan menurunkan eGFR. Pasien usia tua dan pasien dengan gangguan
fungsi ginjal kemungkinan lebih peka terhadap perubahan ini. Sebelum memulai obat
ini, evaluasi fungsi ginjal perlu dilakukan dan monitoring dilakukan secara periodik.
28
Hentikan pengobatan bila eGFR persisten <60 mL/min/1,73 m .
Sampai saat ini studi dan uji klinis yang dilakukan menunjukkan bahwa
dapagliflozin efektif sebagai monoterapi atau sebagai obat kombinasi (add-on) dengan
insulin atau obat diabetes oral yang lain. Sampai saat ini data yang tersedia
9
melaporkan tentang pemakaian di klinis selama 4 tahun.
Potensi Penghambatan Reabsorpsi Glukosa oleh Obat Penghambat SGLT2
Secara umum diketahui bahwa SGLT2 memediasi sekitar 90% dari glukosa yang
reabsorpsi di ginjal. Namun of penghambat SGLT2 secara klinis hanya menghambat
sekitar 30–50% dari beban glukosa yang filtrasi. Dalam penelitian uji klinis pada
manusia obat penghambat SGLT 2 menunjukkan efikasi yang baik namun tidak dapat
mencapai penghambatan 90% dari glukosa yang direabsorpsi di ginjal berkaitan
dengan farmakodinamik dan farmakokinetik dari obat ini. Mekanisme kerja obat ini
berhubungan dengan sekresi dan/atau reabsorpsi aktif di tubulus proksimalis dan laju
yang rendah dari target SGLT2. Untuk mengetahui kontribusi relative dari sekresi
tubular dan/atau reabsorpsi versus filtrasi glomerulus di tempat kerja SGLT2 ini
dibutuhkan pemeriksaan renal micropuncture menggunakan penghambat SGLT2
dengan penanda radiolabeled. Pemahaman yang lebih baik tentang bagaimana obat ini
diekskresikan di ginjal dapat membantu menciptakan obat yang memberikan
penghambatan terhadap reabsorpsi glukosa yang lebih baik sehingga respon
10
penurunan HbA1c juga akan lebih baik.
Efek Lain dari Penghambat SGLT2
Mekanisme kerja penghambat SGLT2 tidak bergantung pada insulin, yaitu
meningkatkan ekskresi glukosa tanpa mencetuskan hipoglikemia. Efek ini juga
berkaitan dengan penurunan berat badan akibat kehilangan kalori sekitar 300 kcal per
hari. Pada penelitian terhadap 151 pasien DMT2 fase awal dan 58 pasien DMT2 fase
lanjut, dapagliflozin 10mg atau 20 mg sekali sehari dibandingkan dengan placebo
selama 12 minggu weeks, didapatkan bahwa dapagliflozin memperbaiki kontrol
11
Bali Endocrine Update (BEU) XIII 2016
11
glikemik dan mengurangi berat badan pada kedua kelompok. Penelitian lain
menunjukkan bahwa penghambat SGLT2 memperbaiki kendali glukosa dan perbaikan
ini terjadi bersama dengan penurunan berat badan dan tekanan darah sistolik dan
12
diastolic.
Potensi Penggunaan Penghambat SGLT2 pada Diabetes Tipe 1
Studi awal yang dilakukan untuk mengetahui potensi obat penghambat SGLT2 ini pada
DMT1 menunjukkan peningkatan terjadinya glukosuria sebanyak 88mg/hari
dibandingkan dengan penurunan glukosuria 21,5mg/hari pada kelompok yang
diberikan plasebo. Studi ini dilakukan selama dua minggu dengan pemberian
dapagliflozin pada dosis 1 sampai 10 mg per hari sebagai terapi tambahan terhadap
insulin. Pada studi ini juga didapatkan dosis insulin yang digunakan menurun 16,2%
pada kelompok yang mendapat dapagliflozin sementara terjadi peningkatan total dosis
13
insulin harian 1,7%.
Studi lain dengan Empagliflozin selama 8 minggu menunjukkan bahwa obat
penghambat SGLT2 ini memberi efek renoproteksi pada DMT1. Hiperfiltrasi ginjal yang
merupakan abnormalitas hemodinamik yang mengawali nefropati pada DMT1
14
menunjukkan perbaikan dengan penggunakan jangka pendek dari obat ini.
Penggunaan obat ini pada DMT1 masih membutuhkan studi dan penelitian lanjutan
terkait efikasi maupun keamanannya untuk jangka panjang.
Ringkasan
Penghambat SGLT2 merupakan obat anti hiperglikemik golongan baru yang memiliki
mekanisme kerja unik, tidak bergantung insulin, hanya bergantung pada kadar glukosa
dan fungsi ginjal. Penghambat SGLT2 ini memberikan keuntungan lain selain dari
perbaikan kontrol glukosa, yaitu penurunan berat badan dan tekanan darah baik
sistolik maupun diastolik serta perbaikan sensitivitas insulin dan fungsi sel beta
pankreas.
DAFTAR RUJUKAN:
1.
12
DeFronzo RA. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm
for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes 2009;58:773–795. doi:
10.2337/db09-9028.
Bali Endocrine Update (BEU) XIII 2016
2.
Kalra S. Sodium Glucose Co-Transporter-2 (SGLT2) Inhibitors: A Review of Their Basic and
Clinical Pharmacology. Diabetes Ther 2014;5:355–366. doi 10.1007/s13300-014-0089-4.
3.
Wilding JPH. The Role Of The Kidneys In Glucose Homeostasis in Type 2 Diabetes: Clinical
Implications and Therapeutic Significance Through Sodium Glucose co-Transporter 2
Inhibitors. Metabolism Clinical and Experimental 2014;63:1228-1237.
4.
Hilt P, Schieber A, Yildirim C, Arnold G, Klaiber I, Conrad J, dan Carle R. Detection of
phloridzin in strawberries (Fragaria x ananassa Duch.) by HPLC-PDA-MS/MS and NMR
spectroscopy. Journal of Agricultural and Food Chemistry 2003;51 (10): 2896–2899.
doi:10.1021/jf021115k.
5.
Crespy V, Aprikian O, Morand C, Besson C, Manach C. Demigné C, Rémésy C.
Bioavailability of phloretin and phloridzin in rats. The Journal of Nutrition 2001;131 (12):
3227–3230.
6.
Rossetti L, Smith D, Shulman GI, Papachristou D, dan DeFronzo RA. Correction of
hyperglycemia with phlorizin normalizes tissue sensitivity to insulin in diabetic rats. J Clin
Invest 1987; 79 (5): 1510–5. doi:10.1172/JCI112981.
7.
Rave K, Nosek L, Posner J, Heise T, Roggen K and van Hoogdalem EJ. Renal glucose
excretion as a function of blood glucose concentration in subjects with type 2 diabetes—
results of a hyperglycaemic glucose clamp study. Nephrol Dial Transplant 2006;21: 2166–
2171.
8.
Important Safety Information About Farxiga. Available from: https://www.farxigath
hcp.com/mechanism-of-action.html. Downloaded 10 April 2016.
9.
Fioretto P, Giaccari A dan Sesti G. Efficacy and safety of dapagliflozin, a sodium glucose
cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor, in diabetes mellitus. Diabetol 2015;14:142
10.
Liu J, Lee TW, and DeFronzo RA. Why Do SGLT2 Inhibitors Inhibit Only 30–50% of Renal
Glucose Reabsorption in Humans? Diabetes 2012; 61:2199–2204.
11.
Zhang L, Feng Y, List J, Kasichayanula S, and Pfister M. Dapagliflozin treatment in patients
with different stages of type 2 diabetes mellitus: effects on glycaemic control and body
weight. Diabetes Obes Metab.2010;12:510–6.
13
Bali Endocrine Update (BEU) XIII 2016
12.
Haas B, Eckstein N, Pfeifer V, Mayer P, and Hass MDS. Mini Review: Efficacy, Safety and
Regulatory Status of SGLT2 Inhibitors: Focus on Canagliflozin. Nutrition & Diabetes 2014; 4:
e143. doi:10.1038/nutd.2014.40; published online 3 November 2014.
13.
Henry RR, Rosenstock J, Edelman S, Mudaliar S, Chalamandaris AG, Kasichayanula S, Bogle
A, Iqbal N, List J, and Griffen SC. Exploring the potential of the SGLT2 inhibitor dapagliflozin
in type 1 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. Diabetes
Care 2015;38:412-419.
14.
Cherney DZ, Perkins BA, Soleymanlou N, et al. Renal hemodynamic effect of sodiumglucose cotransporter 2 inhibition in patients with type 1 diabetes mellitus. Circulation.
2014;129:587–97.
14
Bali Endocrine Update (BEU) XIII 2016
15