aplikasi multilinear regression untuk analisis qsar
advertisement
139 ANALISIS HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR DAN AKTIVITAS ANTITOKSOPLASMA SENYAWA ANALOG KUINOLON MENGGUNAKAN DESKRIPTOR TEORITIK Quantitative Structure and Activity Relationship Analysis of Quinolones Analogues as Antitoxoplasma using Theoretical Descriptors Iqmal Tahir*, Nur Fitri Fatimah, dan Ria Armunanto Austrian-Indonesian Centre fo Computational Chemistry, Jurusan Kimia Fakultas MIPA, Universitas Gadjah Mada Sekip, Utara, Yogyakarta 55281 * Contact person. Tel/Fax : 0274-545188. Email:[email protected] ABSTRAK Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur dan Aktivitas (HKSA) antitoksoplasma dari 24 senyawa analog kuinolon telah dilakukan berdasarkan analisis regresi multilinear. Jenis deskriptor yang digunakan adalah parameter teoritik hasil perhitungan meliputi deskriptor-deskriptor lipofilisitas (log P), sterik (indeks Harary dan indeks Randic), dan elektronik (muatan bersih atom dan selisih energi HOMO-LUMO). Terhadap setiap senyawa ditentukan nilai log P dan indeks sterik, kemudian perhitungan struktur elektronik dilakukan dengan metoda semiempirik AM1 melalui tahapan optimasi geometri. Data aktivitas antitoksoplama (IC50) didapatkan dari literatur dan dinyatakan sebagai nilai log 1/IC50. Analisis MLR dilakukan terhadap data awal yang dipisahkan secara acak menjadi data fitting dan data uji. Persamaan QSAR akhir diperoleh dengan analisis terhadap data total. Hasil penelitian ditunjukkan dengan model persamaan QSAR terpilih yang dipresentasikan dalam persamaan: log 1 / IC50 83,287 0,522.E - 225,7.qC 4 7,963.qC 5 4,285.qX 8 32,329.qC 9 - 956.q1 172007.q 2 5. dengan n = 24; r = 0,942; r2 = 0,887; SE = 0,254; Fhit/Ftab = 5,586 Kata Kunci: quinolon, QSAR, antitoksoplasma ABSTRACT Quantitative Structure and Activity Relationship (QSAR) study of 24 quinolones analogues as antitoxoplasma agent have been done based on multilinear regression analysis. The QSAR descriptors that were used i.e. lipophylicity (log P), steric (Harary and Randic indexes) and electronic (atomic net charges, HOMO-LUMO energy band gap) descriptors. Values of log P and steric index of each compound are resulted from calculation. The electronic descriptors are produced by geometry optimization step using AM1 semiempirical calculation. The antitoxoplasma activities as log 1/IC50 were taken from literature. Multilinear regression analysis was worked by separation of the initial data into fitting and testing data by using randomize separation technique. Finally QSAR equation was done to all data. The QSAR model was representated by equation: log 1 / IC50 83.287 0.522E - 225.7qC 4 7.963qC 5 4.285qX 8 32.329qC 9 -9.56q1 172.007q 2 .5 n = 24; r = 0.942; r2 = 0.887; SE = 0.254; Fcal/Ftab = 5.586 Keywords: kuinolon, QSAR, antitoxoplasma Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur … (Tahir, Fatimah, Armunanto) 140 PENDAHULUAN baru untuk mengatasi berbagai jenis Saat ini perkembangan desain obat penyakit lainnya, termasuk penyakit akibat telah mengalami perkembangan pesat bakteri patogen seperti yang sekarang dengan banyak penerapan teknologi kimia komputasi untuk membantu desain, kajian terjadi yakni penyakit toksoplasma. teoritik dan pemodelan secara in silico. Toksoplasmosis merupakan penyakit Salah satu aplikasi kimia komputasi dalam pada bidang kimia medisinal adalah kajian disebabkan oleh protozoa Toxoplasma analisis Hubungan Kuantitatif Struktur- gondii (Gerard, 2002). T. gondii diketahui Aktivitas dapat (HKSA) Structure-Activity atau Quantitative Relationship sel darah menginfeksi dan limpa sepertiga yang populasi (QSAR). dunia melalui pencernaan makanan atau Kajian ini telah berkembang cukup pesat minuman yang telah terkontaminasi dari seperti diuraikan oleh Kubinyi (1997a) kotoran kucing atau pemanasan daging diawali dari model QSAR klasik yang yang menjabarkan aktivitas biologis sebagai Egerman, 1998). Terapi untuk penyakit fungsi dari parameter fisika kimia dan sifat toksoplasmosis sterik pirimetamin dan sulfonamid yang bekerja (analisis Hansch, termodinamika ekstra), pendekatan atau sebagai kurang dengan matang (Beazley adalah menghambat dan kombinasi tetrahidrofolat- pendekatan struktur molekul (analisis Free dehidrogenase. Fichera dan Roos (1997) Wilson). Selanjutnya berkembang metoda menemukan bahwa beberapa antibiotik 3D QSAR dengan teknik pendekatan seperti azithromycin dan ciprofloksasin Comparative Molecular Field Analysis dapat menghambat replikasi DNA dalam mempertimbangkan apicoplast sehingga mampu menghambat (COMFA) yang pendekatan struktur secara tiga dimensi. Analisis dengan QSAR dapat teoritik dilakukan itu kini telah tergantikan oleh senyawa pendekatan antibiotik lain yang lebih aktif. Beberapa hasil perhitungan obat untuk antitoksoplasma baru adalah menggunakan deskriptor-deskriptor untuk pertumbuhan toksoplasma. Namun, obat menjabarkan parameter sebagai berikut : 6-fluorokuinolon yang dikaji dalam hubungannya dengan (Gozalbez et al., 2000; Anquetin et al., aktivitas deskriptor 2004; ini telah thiosemicarbazida, biologis. teoritik pada Aplikasi kajian QSAR Anquetin et al., 2006) 4-thiazolidinon dan berhasil untuk berbagai kajian seperti 1,3,4-thiadiazol (Liesen et al., 2010), 2,4- telah diulas secara komprehensif oleh Diaminopyrido[2,3-d]pyrimidin (Rosowsky b Kubinyi (1997 ). Pemanfaatan kajian et al., 2003); benzaldehid QSAR masih sangat bermanfaat untuk thiosemicarbazon dikembangkan pada aplikasi desain obat [(fenilmetilen)hydrazono]-4-oxo-3-fenil-5- Sains dan Terapan Kimia, Vol.6, No. 2 (Juli 2012), 139-153 dan 4-fenil-3- asam 2- 141 thiazolidineacetat (de Aquino et al., 2008), mengetahui pola keterkaitannya antara asam aktivitas antitoksoplasma. 2-alkilaminoetil-1,1-bisphosphonat (Szajnman et al., 2008; Rosso et al., 2011). Senyawa kuinolon dan Pada penelitian ini akan digunakan tiga buah parameter, yaitu parameter florokuinolon merupakan obat antibiotik hidrofobik berupa koefisien partisi (log P), saat parameter ini banyak digunakan antitoksoplasma. senyawa Mekanisme ini penghambatan sebagai adalah proses sintesis sterik berupa deskriptor kerja topologi indeks Harary dan indeks Randic, dengan dan parameter elektronik berupa muatan DNA bersih atom dan selisih energi orbital dengan cara menginhibisi enzim DNA molekul HOMO gyrase Occupied Molecular Orbital dan Lowest atau topoisomerase (Soldati, Unoccupied 1999). Pada senyawa fluorokuinolon, kuinolon aktivitas dan dihitung dan LUMO Molecular dengan (Highest Orbital), metode yang semiempirik toksoplasma AM1. Metoda semiempirik AM1 ini telah diketahui sangat dipengaruhi oleh masing- berhasil digunakan untuk mempelajari masing berbagai atom atau substituen pada senyawa analog kuinolon kerangka cincin kuinolon (Peterson, 2001; dengan cukup akurat (Gupta et al., 2010; Gozalbez et al., 2000), seperti disajikan Srivastava et al., 2010). Kajian QSAR pada Gambar 1. Analisis QSAR senyawa dengan menggunakan deskriptor teoritik analog kuinolon ini telah diteliti oleh hasil perhitungan metoda AM1 ini telah Llorente et al. (1996) yang menunjukkan dilakukan oleh Tahir et al. (2005) dan model Hadanu terbaik untuk penggunaan et al. (2007). Dengan deskriptor topologi yang dilakukan untuk menggunakan hubungan tersebut, maka meneliti pengaruh masing-masing atom aktivitas antitoksoplasma teoritik pada atau substituen pada kerangka struktur senyawa analog kuinolon akan dapat kuinolon aktivitas diprediksi. Hubungan kuantitatif antara antitoksoplasma. Penelitian Khan et al., efek elektronik, sterik, dan hidrofobik (1996) terhadap dan menunjukkan Khan et bahwa al., (1999) dengan di antara senyawa analog kuinolon tersebut dikaji florokuinolon hanya trovafloksasin dan berdasarkan beberapa Regression. turunannya yang dapat aktivitas pendekatan menghambat pertumbuhan toksoplasma pada konsentrasi mikromolar, sedangkan ciprofloksasin menunjukkan antitoksoplasma kegagalan pada percobaan in vitro dan in vivo. Kajian QSAR dengan penggunaan deskriptor teoritik masih perlu dikaji lebih lanjut untuk Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur … (Tahir, Fatimah, Armunanto) Multilinear 142 METODOLOGI indeks Randic dilakukan dengan Tools- Bahan dan alat Geometry-Topology Penelitian ini menggunakan model molekul struktur analog kuinolon dengan Analysis pada program Marvinview. Perhitungan deskriptor elektronik data sekunder aktivitas antitoksoplasma diawali dengan dari penelitian Gozalbez et al., (2000). analog kuinolon Data ini disajikan pada Tabel 1. Dalam penggambaran penelitian peralatan kemudian diubah ke dalam bentuk 3D. komputer dengan prosesor Intel Pentium Selanjutnya dilakukan optimasi geometri 4 dengan kapasitas 1,5 GHz dan RAM menggunakan metode semiempirik AM1 128 MB. Adapun perangkat lunak yang algoritma digunakan adalah software ChemDraw konvergensi Ultra penentuan ini 10.0 (ChemOffice menggambar TM Hyperchem optimasi digunakan 2006) untuk pemodelan (Tabel dalam senyawa 1) melalui bentuk 2D Polak-Ribiere dengan batas 0,001 kkal/(Å.mol) potensial energi untuk minimum molekul, dengan cara pembatasan (constrain) pada versi 7.0 untuk melakukan sudut torsi. Pemodelan struktur bertujuan struktur geometri 2D semiempirik AM1, untuk mendapatkan energi selisih energi HOMO-LUMO, MarvinView keadaan yang relatif paling stabil. Setelah (marvinbeans-4_1_13- optimasi selesai, data disimpan dengan dari ChemAxon melakukan Start sehingga dengan perhitungan muatan atom, log P, dan windows_with_jre.exe) minimum struktur log diperoleh dan dilakukan untuk menentukan indeks Harary dan perhitungan single point dan Stop log indeks Randic, Microsoft Office Excel untuk 2003 untuk perhitungan data, dan SPSS perhitungan dapat dilihat pada 11.5 for Windows untuk analisis statistik. Deskriptor mengakhiri perhitungan. elektronik yang Data file.log. digunakan berupa selisih energi HOMO-LUMO dan Prosedur muatan bersih atom-atom pada cincin Perhitungan deskriptor senyawa quinolon Koefisien kuinolon yang terdiri dari 14 atom meliputi atom-atom qN1, qC2, qC3, qC4, qC5, qY6, partisi molekul qC7, qX8, qC9, qC10, qC11, qO1, qO2, dan dalam satu seri senyawa kuinolon (Tabel qO3 yang ditampilkan pada gambar 1. 1) ditentukan dengan program Hyperchem Atom-atom X dan Y dapat berupa atom- menggunakan Compute-QSAR atom karbon atau nitrogen sedangkan Properties-Log P. Perhitungan struktur gugus-gugus R1, R5, R6, R7, dan R8 dapat sterik yang terdiri dari indeks Harary dan berupa struktur yang sangat bervariasi. menu tiap-tiap Sains dan Terapan Kimia, Vol.6, No. 2 (Juli 2012), 139-153 143 H R5 O (3) (5) R6 O(2) (4) C (11) (10) (6) Y O (3) (1) (9) (2) (7) R7 X N R8 R1 (1) (8) Gambar 1. Struktur dasar senyawa kuinolon Analisis persamaan QSAR didapat Analisis korelasi dilakukan untuk pada dipisahkan masing-masing menjadi data stuktur fitting (18 mengetahui derajat hubungan linier antara senyawa) dan data uji (6 senyawa) yang aktivitas diambil antitoksoplasma senyawa dengan analog seluruh (log kuinolon 1/IC50) (Tabel deskriptor. secara acak berdasarkan 1) aktivitasnya, yaitu masing-masing dua Analisis senyawa pada aktivitas tinggi, sedang, korelasi dilakukan dengan metode two- dan tailed dan koefisien korelasi Pearson. digunakan untuk data fitting rendah. Senyawa-senyawa yang meliputi Analisis MLR melibatkan dua buah senyawa nomor 1, 2, 4, 5, 7, 8, 9, 11, 12, variabel, yaitu variabel bebas dan variabel 14, 15, 16, 17, 18, 20, 22, 23, dan 24, tergantung. berupa sedangkan senyawa-senyawa uji meliputi kerangka senyawa nomor 3, 6, 10, 13, 19, dan 21. muatan Variabel bersih bebas atom pada struktur induk kuinolon (berjumlah 14 Senyawa atom) yang dinyatakan dalam Coulomb, menggunakan metode regresi multilinear selisih dengan energi HOMO-LUMO yang fitting metode dianalisis backward dan diuji senyawa uji dinyatakan dalam eV, nilai log P, indeks validitasnya Harary menggunakan deskriptor terpilih. dan indeks tergantung Randic. berupa Variabel aktivitas antitoksoplasma (log 1/IC50) masing-masing senyawa untuk kuinolon (berjumlah 24 senyawa). Data seluruh deskriptor yang telah dengan statistik Selanjutnya multilinear menggunakan analisis dilakukan total data regresi dengan berdasarkan deskriptor terpilih untuk untuk persamaan QSAR akhir. Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur … (Tahir, Fatimah, Armunanto) 144 Tabel 1. Aktivitas antitoksoplasma dari senyawa analog kuinolon (Gozalbez et al., (2000) No Senyawa X Y 1 Trovafloxacin N C 2 3 4 Grepafoxacin Gatifloxacin Moxifloxacin C C C C C C 5 Temafloxacin C C 6 7 8 9 10 11 Clinafloxacin Acrosoxacin Enoxacin Lomefloxacin Rufloxacin Irloxacin Piromidic Acid Sparfloxacin Flumequin Fleroxacin Oxolinic Acid Norfloxacin Ofloxacin Nalidixic Acid Ciprofloxacin Pefloxacin Pipemidic Acid Levofloxacin Cinoxacin C C N C C C C C C C C C N N C C C C C C N C C C C C C C C C C C N N C C C N 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 R1 R8 2,4--difluorofenil siklopropil H siklopropil -OCH3 siklopropil -OCH3 2,4H difluorofenil siklopropil Cl -CH2CH3 H -CH2CH3 ---CH2CH3 F R1-CH2CH2-S-R8 -CH2CH3 H -CH2CH3 --- siklopropil F R1-CH(CH3)CH2-O-R8 -CH2CH2F F -CH2CH3 H -CH2CH3 H R1-CH(CH3)CH2-O-R8 -CH2CH3 --siklopropil H -CH2CH3 H -CH2CH3 --- R1-CH(CH3)CH2-O-R8 -CH2CH3 H R5 R6 R7 IC50 (mg/L) log 1/IC50 * H F Azabisikoheksan 0,4 0,39 CH3 H H F F F 3’-metilpiperazin 3’-metilpiperazin piperidinopyrolidin 2,4 4,1 5,1 -0,38 -0,61 -0,71 H F 3’-metilpiperazin 11,5 -1,06 H H H H H H F F F F F F 3’-metilpiperazin 4’-pyridine piperazin 3’-metilpiperazin piperazin pirol 15,0 20,3 20,3 21,2 22,3 22,4 -1,18 -1,31 -1,31 -1,33 -1,35 -1,35 H F pirolidin 26,2 -1,42 39,5 40,6 46,8 47,2 48,3 53,6 73,6 79,4 77,7 -1,60 -1,61 -1,67 -1,67 -1,68 -1,73 -1,87 -1,90 -1,89 116,4 -2,07 159,6 200,0 -2,20 -2,30 NH2 H H H H H H H H H H H F 3’-metilpiperazin F H F 4’-metilpiperazin R6-O-CH2-O-R7 F piperazin F 4’-metilpiperazin F CH3 F piperazin F 4’-metilpiperazin F piperazin F 4’-metilpiperazin R6-O-CH2-O-R7 * dihitung dari nilai IC50 HASIL DAN PEMBAHASAN senyawa-senyawa analog kuinolon ini. Senyawa-senyawa Rekapitulasi dan analisis korelasi deskriptor Data yang dimodelkan dengan variasi ikatan rangkap, cincin aromatis, gugus-gugus fungsional yang hasil perhitungan seluruh cukup bervariatif serta keberadaan atom deskriptor meliputi muatan bersih atom 24 halogen senyawa analog kuinolon, selisih energi diperhitungkan dengan memberikan hasil HOMO-LUMO, log P, indeks Harary, dan yang relatif baik. Dengan demikian hasil indeks Randic masing-masing ditunjukkan perhitungan deskriptor muatan atom dan pada Tabel 2 dan Tabel 3. Perhitungan energi HOMO/LUMO sebagai deskriptor mekanika kuantum semi empirik AM1 elektronik yang digunakan pada penelitian ini relatif representatif pada kajian QSAR ini. cukup baik untuk diterapkan pada Sains dan Terapan Kimia, Vol.6, No. 2 (Juli 2012), 139-153 (F dan pun Cl) semua diharapkan dapat cukup 145 Tabel 2. No senyawa 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Data perhitungan muatan bersih atom 24 senyawa analog kuinolon Muatan bersih atom (Coulomb) qN1 0,097 0,159 0,141 0,142 0,144 0,149 0,183 0,174 0,176 0,189 0,183 0,181 0,152 0,174 0,182 0,179 0,184 0,180 0,173 0,157 0,181 0,180 0,180 0,156 qC2 0,112 0,115 0,114 0,116 0,128 0,116 0,115 0,116 0,115 0,113 0,116 0,110 0,117 0,115 0,109 0,110 0,113 0,117 0,116 0,119 0,116 0,111 0,117 0,094 qC3 0,329 0,351 0,356 0,360 0,347 0,352 0,352 0,348 0,352 0,344 0,348 0,337 0,353 0,358 0,347 0,347 0,348 0,352 0,351 0,352 0,353 0,337 0,352 0,275 qC4 0,331 0,334 0,329 0,329 0,329 0,329 0,328 0,335 0,328 0,333 0,330 qC5 0,055 0,022 0,092 0,100 0,084 0,086 0,047 0,045 0,098 0,055 0,065 qY6 qC7 qX8 0,159 0,246 0,008 0,044 0,002 0,114 0,038 0,134 0,029 0,040 0,084 0,052 0,019 0,045 0,075 0,035 0,041 0,046 0,046 -0,150 0,012 0,0001 0,129 0,056 0,004 0,007 0,16 0,039 0,101 0,136 0,076 0,170 0,224 0,085 0,337 0,197 0,293 0,348 0,077 -0,237 0,225 0,346 0,167 -0,058 0,064 0,016 0,065 0,117 0,012 0,106 -0,021 0,070 0,025 0,109 0,022 0,122 -0,221 0,055 0,008 0,107 0,032 0,038 -0,233 0,207 0,022 0,122 -0,019 0,077 0,088 0,016 0,177 0,234 0,048 0,189 0,210 0,145 0,285 0,048 0,172 0,328 0,332 0,329 0,332 0,334 0,333 0,333 0,328 0,346 0,334 0,302 0,090 0,063 0,034 0,063 0,073 0,010 0,059 0,083 0,074 0,073 0,032 qC9 0,122 0,081 0,087 0,093 0,152 0,053 0,121 0,104 0,210 0,107 0,078 0,090 0,100 0,113 0,072 0,141 0,110 0,079 0,206 0,072 0,079 qC10 0,191 0,186 0,152 0,146 0,148 0,150 0,166 0,213 0,135 0,184 0,165 0,340 0,224 0,142 0,175 0,176 0,181 0,170 0,219 0,181 0.,151 0,329 0,170 0,185 Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur … (Tahir, Fatimah, Armunanto) qC11 0,370 0,373 0,373 0,374 0,372 0,373 0,372 0,372 0,373 0,372 0,372 0,371 0,374 0,373 0,371 0,372 0,372 0,373 0,372 0,373 0,372 0,371 0,373 0,375 qO1 0,341 0,356 0,352 0,354 0,347 0,350 0,353 0,350 0,349 0,353 0,350 0,352 0,350 0,355 0,345 0,353 0,353 0,356 0,351 0,355 0,352 0,350 0,356 0,289 qO2 0,279 0,286 0,285 0,286 0,283 0,284 0,285 0,283 0,283 0,284 0,283 0,285 0,285 0,285 0,285 0,284 0,285 0,285 0,285 0,286 0,284 0,284 0,285 0,281 qO3 0,336 0,362 0,351 0,352 0,344 0,344 0,353 0,351 0,345 0,354 0,347 0,365 0,387 0,351 0,349 0,355 0,354 0,354 0,356 0,355 0,349 0,361 0,354 0,324 146 Tabel 3. Data selisih energi HOMO-LUMO pada 24 senyawa analog kuinolon No senyawa E HOMO E LUMO (eV) Log P 1 -9,418 -1,489 7,929 -1,69 126,14 14,56 2 -8,865 -0,760 8,104 -1,28 102,91 12,38 3 -9,098 -0,985 8,113 -2,43 109,35 13,35 4 -8,970 -0,873 8,097 -2,30 121,88 13,99 5 -9,364 -1,277 8,087 -2,56 125,69 14,26 6 -9,179 -1,078 8,101 0,75 97,66 11,88 7 -9,317 -1,127 8,190 -0,66 78,15 10,61 8 -9,163 -1,101 8,062 -0,12 84,25 11,02 9 -9,310 -1,226 8,084 -2,09 96,46 11,85 10 -8,428 -0,945 7,483 -2,71 98,02 11,97 11 -9,281 -1,245 8,035 -1,68 79,32 15,93 12 -9,240 -0,757 8,483 0,93 73,39 10,11 13 -8,685 -1,014 7,671 -3,34 116,19 13,20 14 -9,109 -0,925 8,184 -0,26 66,12 8,99 15 -9,025 -1,046 7,979 -2,32 101,38 12,35 16 -9,090 -0,864 8,226 -1,59 64,81 9,11 17 -9,012 -0,873 8,139 -1,90 84,25 11,02 18 -8,762 -0,833 7,929 -2,64 104,3 12,38 19 -9,396 -0,911 8,485 1,39 53,85 8,04 20 -8,935 -0,778 8,157 -1,85 90,59 11,56 21 -9,227 -0,974 8,253 -1,54 89,27 11,42 22 -9,385 -0,857 8,528 0,04 78,15 10,61 23 -8,762 -0,833 7,929 -2,64 104,3 12,38 24 -9,235 -1,120 8,116 -0,34 64,81 9,11 Indeks Harary Indeks Randic Seperti halnya hasil kajian oleh Gupta et kepolaran senyawa akan mengakibatkan al. (2010) dan Srivastava et al. (2010) nilai log P yang semakin kecil relatif yang menerapkan aplikasi penggunaan dibandingkan senyawa lain. Indeks Harary metoda AM1 pada pemodelan struktur dan kuinolon dengan hasil yang akurat. Nilai merepresentasikan keadaan sterik dari deskriptor lipofilitas yakni log P yang tiap dihitung dari software HyperChem juga seluruh senyawa. cukup representatif. Nilai log P yang Selanjutnya merupakan ukuran kepolaran suatu indeks Randic senyawa korelasi dari dapat dikaji tiap yang terhitung untuk keterkaitan atau deskriptor sebagai molekul yakni semakin besar nilai log P variabel bebas khususnya terhadap nilai maka senyawa akan semakin non polar log (1/IC50) sebagai variabel tergantung. (Kubinyi, 1997a). Hal ini pun sesuai Data dengan tinjauan keberadaan gugus-gugus dengan variabel tergantung ditampilkan fungsional yang berkontribusi terhadap pada tabel 4. korelasi Sains dan Terapan Kimia, Vol.6, No. 2 (Juli 2012), 139-153 antara variabel bebas 147 Tabel 4. Korelasi antara aktivitas biologi dengan deskriptor hidofobik, elektronik, dan sterik Nilai korelasi terhadap log 1/IC50* 0,710** 0,259 -0,206 0,130 -0,079 0,182 -0,237 0,034 0,077 0,149 -0,344 -0,211 0,262 0,058 -0,120 0,179 ** 0,600 0,543* Deskriptor qN1 qC2 qC3 qC4 qC5 qY6 qC7 qX8 qC9 qC10 qC11 qO1 qO2 qO3 log P E Harary Randic * Ket: korelasi signifikan pada tingkat 0,05 korelasi signifikan pada tingkat 0,01 ** Dari Tabel 4 terlihat bahwa korelasi masih harus dilakukan untuk melihat terbesar antara aktivitas dengan muatan pengaruh antarvariabel tersebut karena bersih atom (yang ditandai dengan nilai ukuran korelasi saja tidak cukup untuk mendekati sebesar 1,000) 0,262. adalah Namun pada qO 2 menarik karena nilai berpengaruh terhadap aktivitas. tersebut masih terlampau kecil, maka kesimpulan variabel yang Pengkajian variabel berpengaruh lebih perubahan yang terjadi seandainya ada lanjut substitusi gugus pada posisi ini tidak menggunakan metode regresi multilinier terlalu korelasi untuk mendapatkan sebuah persamaan dengan linier besar. terbesar Adapun antara nilai aktivitas dilakukan dengan dengan melibatkan analisis seluruh deskriptor sterik adalah pada indeks deskriptor sebagai variabel bebas yang Randic sebesar 0,543. Nilai korelasi dikaitkan dengan akivitas (log 1/IC50) aktivitas dengan indeks Harary meskipun sebagai variabel tergantung. lebih besar tidak bisa digunakan sebagai Analisis persamaan QSAR awal acuan karena nilai dengan tanda dua Analisis regresi multilinier pada bintang hanya signifikan pada tingkat penelitian ini dilakukan dengan metode 0,01. backward. Analisis dilakukan dengan 18 pengaruh data fitting dengan menggunakan 18 terhadap nilai log 1/IC50 tidak cukup kuat deskriptor. Hasil yang diperoleh berupa karena ukuran korelasi yang tidak begitu sembilan besar. ditampilkan pada Tabel 5. Untuk variabel Namun lainnya, demikian, pengkajian model Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur … (Tahir, Fatimah, Armunanto) persamaan yang 148 Tabel 5. No. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Data parameter statistik pada 9 model persamaan linier Deskriptor log P, E, qN1, qC2, qC4, qC5, qY6, qC7, qX8, qC9, qC10, qC11, qO1, qO2, Harary, Randic log P, E, qN1, qC2, qC4, qC5, qY6, qC7, qX8, qC9, qC10, qO1, qO2, Harary, Randic log P, E, qN1, qC2, qC4, qC5, qY6, qC7, qX8, qC9, qO1, qO2, Harary, Randic log P, E, qN1, qC4, qC5, qY6, qC7, qX8, qC9, qO1, qO2, Harary, Randic E, qN1, qC4, qC5, qY6, qC7, qX8, qC9, qO1, qO2, Harary, Randic E, qN1, qC4, qC5, qC7, qX8, qC9, qO1, qO2, Harary, Randic E, qC4, qC5, qC7, qX8, qC9, qO1, qO2, Harary, Randic E, qC4, qC5, qC7, qX8, qC9, qO1, qO2, Harary E, qC4, qC5, qX8, qC9, qO1, qO2, Harary Tabel 6. r r 2 Fhit Ftab Fhit/Ftab SE 0,993 0,985 4,137 246,32 0,017 0,332 0,993 0,985 8,825 19,43 0,454 0,235 0,992 0,984 13,223 8,7133 1,518 0,199 0,990 0,981 15,818 5,8933 2,684 0,188 0,989 0,978 18,956 4,68 4,050 0,179 0,986 0,973 19,484 4,03 4,835 0,184 0,984 0,969 21,625 3,64 5,941 0,182 0,977 0,970 0,955 0,942 18,844 18,125 3,39 3,23 5,559 5,611 0,204 0,220 Data PRESSinternal dan PRESSeksternal * No Deskriptor log P, E, qN1, qC2, qC4, qC5, qY6, qC7, qX8, qC9, qO1, 3 qO2, Harary, Randic log P, E, qN1, qC4, qC5, qY6, qC7, qX8, qC9, qO1, qO2, 4 Harary, Randic E, qN1, qC4, qC5, qY6, qC7, qX8, qC9, qO1, qO2, Harary, 5 Randic 6 E, qN1, qC4, qC5, qC7, qX8, qC9, qO1, qO2, Harary, Randic 7 E, qC4, qC5, qC7, qX8, qC9, qO1, qO2, Harary, Randic 8 E, qC4, qC5, qC7, qX8, qC9, qO1, qO2, Harary 9 E, qC4, qC5, qX8, qC9, qO1, qO2, Harary * Catatan : Model 1 dan 2 sudah dieliminir PRESSint PRESSekst 2.016 11.141 1.372 6.434 1.138 4.532 1.246 1.220 1.192 1.050 3.516 3.878 2.636 1.285 Model yang terpilih berdasarkan nilai-nilai akhir r, F, dan SE adalah model 3, 4, 5, 6, 7, 8, senyawa. dan 9 yang kemudian dianalisis dengan pertimbangan bahwa semakin banyak regresi mulitlinear menggunakan data uji data akan memberikan hasil yang lebih dengan representatif. melibatkan harga PRESS (predicted residual sums of squares). Hasil yang diperoleh ditunjukkan pada Tabel 6. Hal harga dilakukan 24 dengan dengan total data terbaik terpilih, yaitu persamaan 9 diujikan dengan 24 seri senyawa analog kuinolon. Analisis MLR PRESS eksternal sama-sama terkecil, dilakukan dengan metode enter dengan yaitu deskriptor Model internal ini total dan model 9. PRESS melibatkan Perumusan persamaan QSAR Persamaan Model terbaik yaitu model persamaan dengan dengan 9 melibatkan variabel berpengaruh pada deskriptor-deskriptor E, qC4, qC5, qX8, persamaan terpilih. Data 24 seri senyawa qC9, analog qO1, qO2, dan indeks Harary. Selanjutnya deskriptor terpilih tersebut kuinolon dengan variabel berpengaruh dapat dilihat pada Tabel 7. digunakan untuk merumuskan persamaan Sains dan Terapan Kimia, Vol.6, No. 2 (Juli 2012), 139-153 149 Tabel 7. Data perhitungan deskriptor hidrofobik, sterik, dan elektronik 24 senyawa analog kuinolon dengan parameter variabel berpengaruh No senyawa Analisis memberikan log 1/IC50 (pred) PRESS 1 0,40 0,32 0,0058 2 -0,38 -0,75 0,1374 3 -0,61 -0,62 0,0000 4 -0,71 -0,65 0,0030 5 -1,06 -1,12 0,0046 6 -1,18 -1,36 0,0374 7 -1,31 -1,28 0,0005 8 -1,31 -1,10 0,0425 9 -1,33 -1,53 0,0449 10 -1,35 -1,38 0,0010 11 -1,35 -1,54 0,0385 12 -1,42 -1,97 0,3095 13 -1,60 -1,52 0,0047 14 -1,61 -1,78 0,0309 15 -1,67 -1,91 0,0585 16 -1,67 -1,66 0,0000 17 -1,68 -1,70 0,0005 18 -1,73 -1,92 0,0394 19 -1,87 -1,73 0,0166 20 -1,90 -1,74 0,0248 21 -1,89 -1,77 0,0141 22 -2,07 -1,72 0,1194 23 -2,20 -1,92 0,0757 24 -2,30 -2,31 0,0000 MLR menggunakan log 1/IC50 (eksp) terhadap deskriptor hasil yang total data 5,586. Grafik korelasi antara aktivitas (log berpengaruh 1/IC50) prediksi dan eksperimen yang cukup ditunjukkan baik pada Gambar 2 juga dengan nilai koefisien korelasi yang cukup mempelihatkan slope yang mendekati 1. tinggi, yaitu 0,942. Hasil ini juga didukung Ini oleh nilai-nilai SE yang kecil, yaitu 0,254 dihasilkan mampu memberikan tingkat serta nilai rasio Fhit/Ftab yang cukup besar, prediksi yang cukup baik. berarti bahwa persamaan yang Dari perhitungan didapatkan persamaan HKSA yang dituliskan pada persamaan berikut. log 1 / IC 50 83,287 0,522.E - 225,7.qC 4 7,963.qC 5 4,285.qX 8 32,329.qC 9 - 956.q1 172007.q 2 5. n = 24; r = 0,942; r2 = 0,887; SE = 0,254; Fhit/Ftab = 5,586 Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur … (Tahir, Fatimah, Armunanto) 150 Gambar 2. Grafik korelasi antara aktivitas (log 1/IC50) prediksi dan eksperimen pada 24 seri senyawa analog kuinolon. Garis lurus merujuk pada kondisi korelasi jika Aktivitas prediksi = Aktivitas eksperimen. Tinjauan struktur-aktivitas energi HOMO-LUMO yang besar memiliki antitoksoplasma stabilitas yang yang tinggi. Semakin stabil Dari persamaan HKSA dapat dilihat bahwa deskriptor terhadap yang aktivitas berpengaruh antitoksoplasma senyawa obat, maka akan semakin baik aktivitas obat tersebut, karena reaktivitasnya rendah. kuinolon adalah selisih energi HOMO- Gugus-gugus karbonil dan karboksilat LUMO (E), muatan bersih atom-atom diketahui berpengaruh dalam hal fiksasi qC4, qC5, qX8, qC9, qO1, qO2, dan indeks dan substituen pada R5 berperan sebagai Harary. aktivitas antibakteri. Dalam penelitian ini, Selisih energi HOMO-LUMO penting muatan atom qC4 yang merupakan atom stabilitas karbonil serta muatan atom qO1 dan qO2 berhubungan yang merupakan atom O pada gugus- langsung dengan potensial ionisasi dan gugus karbonil diketahui telah terlibat sifat dalam dalam persamaan HKSA terpilih. Dengan elektrofil, demikian perubahan muatan bersih atom- sedangkan energi LUMO berhubungan atom tersebut akan berpengaruh terhadap langsung dengan afinitas elektron dan aktivitas antitoksoplasma senyawa analog sifat kuinolon. dalam molekul. penentuan Energi HOMO kerentanan penyerangan indeks molekul terhadap kerentanan molekul dalam penyerangan terhadap nukleofil (Katritzky Selain itu muatan atom yang terlibat et al., 1996). Molekul dengan selisih lainnya adalah qX8, dengan X adalah Sains dan Terapan Kimia, Vol.6, No. 2 (Juli 2012), 139-153 151 atom karbon atau nitrogen. Perubahan KESIMPULAN muatan bersih atom qX8 dipengaruhi oleh Secara adanya substituen yang bersifat penarik hubungan maupun yang aktivitas antitoksoplasma 24 senyawa terikat pada atom tersebut. Keberadaan analog kuinolon dengan struktur kimia gugus-gugus senyawa tersebut. Hal ini telah dibuktikan penyumbang elektron penarik elektron akan mengakibatkan muatan bersih atom qX 8 dengan menjadi lebih elektropositif, sedangkan berdasarkan adanya multilinear gugus-gugus elektron akan bersih atom penyumbang mengakibatkan qX8 menggunakan kuat analisis QSAR pendekatan dengan antara regresi menggunakan lebih hidrofobik (log P), sterik (indeks Harary menjadi yang cukup satu deskriptor-deskriptor teoritik meliputi efek dan atom yang terdapat muatan elektronegatif. Muatan kuantitatif indeks Randic), dan elektronik berpengaruh (muatan bersih atom dan selisih energi lainnya yaitu muatan atom pada posisi 9. HOMO-LUMO). Persamaan QSAR yang Pada posisi ini, muatan bersih atom diperoleh karbon terutama dipengaruhi oleh dua digunaan untuk membantu memprediksi atom yang terikat di posisi 1 dan 8. nilai aktivitas analog baru dari senyawa Perubahan muatan bersih atom posisi 9 kuinolon sebelum kemudian dipilih untuk yang dipengaruhi oleh atom posisi 1 disintesis. selanjutnya adalah karena adanya substituen yang terikat pada posisi tersebut. Dengan mengetahui deskriptor yang berpengaruh 1/IC50), prediksi terhadap terhadap maka akan aktivitas senyawa aktivitas dapat (log dilakukan antitoksoplasma kuinolon dengan mempertimbangkan deskriptor-deskriptor yang berpengaruh tersebut. Pola serupa ini juga diterapkan oleh Llorente et al. (1996), Khan et al. (1999) dan Peterson (2001) untuk analisis QSAR senyawa kuinolon dengan menggunakan deskriptor berbeda dari yang digunakan pada penelitian ini. Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur … (Tahir, Fatimah, Armunanto) akan dapat 152 DAFTAR PUSTAKA Anquetin, G., Greiner, J., Mahmoudi, N., Santillana-Hayat, M., Gozalbes, R., Farhati, K., Derouin, F., Aubry, A., Cambau, E., & Vierling, P., 2006, Design, synthesis and activity against Toxoplasma gondii, Plasmodium spp., and Mycobacterium tuberculosis of new 6fluoroquinolones, Europ. J. Med. Chem., 41, 12, 1478-1493 Anquetin, G., Rouquayrol, M., Mahmoudi, N., Santillana-Hayat, M., Gozalbes, R., Greiner, J., Farhati, K., Derouin, F., Guedj, R., & Vierling, P., 2004, Synthesis of new fluoroquinolones and evaluation of their in vitro activity on Toxoplasma gondii and Plasmodium spp, Bioorg. & Med. Chem. Lett., 14, 11, 2773-2776 Beazley, D.M., & Egerman, R.S., 1998, Toxoplasmosis Original, Seminars in Perinatology, 22, 4, 332-338 de Aquino, T.M., Liesen, A.P., da Silva, R.E.A., Lima, V.T., Carvalho, C.S., de Faria, A.R., de Araújo, J.M., de Lima, J.G., Alves, A.J., de Melo, E.J.T., & Góes, A.J.S., 2008, Synthesis, anti-Toxoplasma gondii and antimicrobial activities of benzaldehyde 4-phenyl-3thiosemicarbazones and 2[(phenylmethylene)hydrazono]-4-oxo-3phenyl-5-thiazolidineacetic acids, Bioorg. & Med. Chem., 16, 1, 446-456 Fichera, M.E., & Roos, D.S. 1997, A plastid organelle as a drug target in apicomplexan parasites, Nature, 390, 407409. Gerard, J.T., Berdell, R.F., & Christine, C., 2002, Microbiology an introduction media update, 7th Ed., Benjamin Cummings, San Fransisco. Gozalbez, R., Brun-Pascaud, M., GarciaDomenech, R., Galvez, J., Girard, P., Doucet, J., & Derouin, F., 2000, Antitoxoplasma activities of 24 quinolones and fluoroquinolones in vitro: prediction of activity by molecular topology and virtual computational techniques, J. Antimicrob. Agents. Chemother., 10, 44, 2771-2776. Gupta, A.K., Sabarwal, N., Agrawal, Y.P., Prachand, S., & Jain, S., 2010, Insights through AM1 calculations into the structural requirement of 3,4,6-substituted2-quinolone analogs towards FMS kinase inhibitory activity, Europ. J. Med. Chem.45, 8, 3472-3479 Hadanu R., Matsjeh, S., Jumina, Mustofa, Sholikhah E.N., Wijayanti M.A. & Tahir, I., 2007, Quantitative structure-activity relationship analysis (QSAR) of antimalarial 1,10-phenantrolines derivatives compounds, Indo. J. Chem., 7, 1, 72-77 Katritzky, A.R., Karelson, M., & Lobanov, V.S., 1996, Quantum-Chemical Descriptors in QSAR/QSPR Studies, J. Am. Chem. Soc. 96, 3, 1027 -1044. Khan, A.A., Araujo., F.G. Brighty., K.E. Gootz., T.D. & Remington, J.S., 1999, Anti-Toxoplasma gondii activities and structure-activity relationship of novel fluoroquinolone related to trovafloxacin, J. Antimicrob. Agents. Chemoter., 43, 17831787. Khan, A.A., Slifer., T. Araujo., F.G. & Remington, J.S., 1996, Trovafloxacin is active againts Toxoplasma gondii, J. Antimicrob. Agents. Chemoter., 40, 18551859. Kubinyi, H., 1997a, QSAR and 3D QSAR in drug design Part 1: methodology, Drug Discovery Today, 2, 11, 457-467. Kubinyi, H., 1997b, QSAR and 3D QSAR in drug design Part 2: applications and problems, Drug Discovery Today, 2, 12, 538-546 Liesen, A.P., de Aquino, T.M., Carvalho, C.S., Lima, V.T., de Araújo, J.M., de Lima, J.G., de Faria, A.R., de Melo, E.T., Alves, A.J., Alves, E.W., Alves, A.Q., & Góes, A.J.S., 2010, Synthesis and evaluation of anti-Toxoplasma gondii and antimicrobial activities of thiosemicarbazides, 4thiazolidinones and 1,3,4-thiadiazoles, Europ. J. Med. Chem., 45, 9, 3685-3691 Llorente, B., Leclerc, F., & Cedergren, R., 1996, Using SAR and QSAR analysis to model the activity and structure of the quinolone—DNA complex, Bioorg. & Med. Chem., 4, 1, 61-71 Peterson, L.R., 2001, Quinolone molecular structure-activity relationships: Sains dan Terapan Kimia, Vol.6, No. 2 (Juli 2012), 139-153 153 what we have learned about improving antimicrobial activity, Clinical Infectious Diseases, 33, (Suppl 3), S180–6 Rosowsky, A., Chen, H., Fu, H., & Queener, S.F., 2003, Synthesis of new 2,4-diaminopyrido[2,3-d]pyrimidine and 2,4-diaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine inhibitors of pneumocystis carinii, toxoplasma gondii, and mycobacterium avium dihydrofolate reductase, Bioorg. & Med. Chem., 11, 1, 59-67 Rosso, V.S., Szajnman, S.H., Malayil, L., Galizzi, M., Moreno, S.N.J., Docampo, R., & Rodriguez, J.B., 2011, Synthesis and biological evaluation of new 2alkylaminoethyl-1,1-bisphosphonic acids against Trypanosoma cruzi and Toxoplasma gondii targeting farnesyl diphosphate synthase, Bioorg. & Med. Chem., 19, 7, 2211-2217 Soldati, D., 1999, The apicoplast as a potential therapeutic target in toxoplasma and other apicomplexan parasites, Parasitol, Today, 15, 5-7. Srivastava, A.K., Pathak, V.K., Srivastava, A., & Pandey, A., 2010, Molecular modeling of 8-methoxy quinolone analogues by using quantitative structure activity relationship, J. Saudi Chem. Soc., 14, 2, 217-222 Szajnman, S.H., Garcı´a, G.E., Li, Z.H., Jiang, C., Galizzi, M., Bontempi, E.J., Ferella, M., Moreno, S.N.J., Docampo, R., & Rodriguez, J.B., 2008, Synthesis and biological evaluation of 2-alkylaminoethyl1,1-bisphosphonic acids against Trypanosoma cruzi and Toxoplasma gondii targeting farnesyl diphosphate synthase, Bioorg. & Med. Chem., 16, 6, 3283-3290 Tahir, I., Mudasir, Yulistia, I., & Mustofa, 2005, Hubungan kuantitatif struktur dan aktivitas senyawa turunan vinkadifformina sebagai senyawa antiplasmodial strain sensitif khlorokuin, Indo. J. Chem., 5 (3), 255-260 Analisis Hubungan Kuantitatif Struktur … (Tahir, Fatimah, Armunanto)
