Chapter I

1
BAB I
PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang Penelitian
Endometriosis adalah salah satu penyakit ginekologis yang sering
terjadi pada wanita usia reproduksi, dimana terjadi implantasi jaringan
(sel-sel kelenjar dan stroma) abnormal yang serupa dengan endometrium
yang tumbuh pada sisi luar kavum uteri, dan paling sering terimplantasi
pada visera dan permukaan peritoneal didalam pelvis wanita. 1
Pada wanita asimptomatik prevalensi endometriosis berkisar antara
2-22% tergantung pada populasi yang diteliti. Pada wanita infertil
prevalensi yang dilaporkan adalah antara 20-50% dan pada wanita
dengan nyeri pelvik berkisar antara 40-50%.1
Patogenesis dari endometriosis hingga saat ini masih belum jelas,
namun hipotesis yang diyakini paling mendasari mekanisme terjadinya
endometriosis adalah menstruasi retrograd.
jaringan-jaringan
endometrial
mencapai
Menurut hipotesis ini
kavitas
peritoneal
dan
membentuk lesi-lesi endometriotik. Karena menstruasi retrograd terjadi
pada 76% hingga 90% wanita dengan paten duktus dan hanya 10%
hingga 15% pada wanita yang berkembang menjadi endometriosis maka
muncul sebuah pernyataan tersisa mengapa tidak semua wanita
berkembang menjadi endometriosis dan hal ini diyakini akibat dari
kemampuan jaringan endometrium yang mampu bertahan ditempattempat ektopik karena pengaruh respon sistem imun pasien. Konsensus
Universitas Sumatera utara
2
terbaru dikemukakan bahwa endometriosis merupakan suatu proses
inflamasi kronis pada pelvis yang disertai peningkatan fungsi sel
immunologi dalam cairan peritoneal yang tidak lazim, hal tersebut
berhubungan
erat
dengan
pertumbuhan
dan
perkembangan
endometriosis2
Dari berapa penelitian baru-baru ini dengan menggunakan metode
genetik, molekular, dan biokimia telah membantu untuk menjelaskan
dengan lebih baik mekanisme yang mungkin menyebabkan penyakit
tersebut, konsekuensi klinisnya, dan telah memberikan pendekatan baru
terhadap diagnosis dan pengobatan kelainan yang kompleks dan rumit
ini.3
Banyak faktor yang diduga memainkan peran dalam patogenesis
endometriosis
untuk
memungkinkan
dan
mempertahankan
keberlangsungan hidup dan proliferasi sel endometrium. Faktor- faktor
tersebut meliputi molekul-molekul bioaktif seperti hormon, growth factor,
sitokin, prostaglandin, sistem aktivasi dan apoptosis. Demikian juga
berbagai tipe sel yang terdapat pada lesi endometriosis seperti sel imun,
sel epitel endometrium, sel stroma dan sel endotel vaskular.4
Diantara berbagai faktor tersebut, sel imun tampaknya memiliki
peran penting dalam hal penerimaan dan penolakan sel-sel endometrium
yang mengalami refluks. Selain fungsi utama mereka, sel-sel imun juga
berkontribusi
terhadap
proses
perkembangan
penyakit
dengan
mensekresikan berbagai sitokin yang mengontrol proliferasi sel, inflamasi,
angiogenesis, dan sebagainya. Berbagai sel imun seperti limfosit T dan B,
Universitas Sumatera utara
3
sel Natural Killer, makrofag, dan sel mast telah terbukti didapati pada lesi
sel endometriosis, yang menunjukkan adanya potensi peranan sel ini
terhadap proses terjadinya penyakit.4
Sel natural killer atau sel NK adalah limfosit sitotoksik yang
merupakan komponen utama dari sistem imun, berdasarkan morfologi, sel
NK adalah sebuah populasi limfosit yang heterogen, yang disebut limfosit
granular besar (LGB), memiliki kemampuan untuk melisiskan sel target
tanpa membutuhkan adanya paparan dengan antigen sebelumnya,
berpartisipasi di sistem pertahanan imun host dalam melawan infeksi,
aktivitas anti tumor dan juga terlibat dalam melawan adanya graft. Sel NK
berasal dari sel punca hematopoetik yang pluripoten pada sumsum tulang.
Disumsum tulang, sel prekursor NK mengalami diferensiasi dan maturasi
akibat stimulasi sitokin dan faktor-faktor pertumbuhan, terutama interleukin
(IL-2, IL-15, IL-18, IL-23).5
Salah satu hipotesis dari Sampson yakni gangguan aktivitas sel
natural killer (NK) pada wanita dengan endometriosis merupakan faktor
pencetus
implantasi
dan
pertumbuhan
berlebihan
dari
jaringan
endometrium ektopik. Namun begitu, mekanisme yang bertanggung jawab
penuh atas penurunan aktivitas dari sel NK dan antigen-antigen yang
dikenali oleh sel-sel NK pada kelompok wanita dengan endometriosis ini
masih belum diketahui penyebabnya.6
Cairan peritoneum merupakan lingkungan yang dinamis secara
imunologis
yang
menghubungkan
sistem
imun
dan
reproduksi.
Kandungan utamanya adalah sel mononuklear, terutama makrofag,
Universitas Sumatera utara
4
limfosit dan sel NK. Pada wanita yang sehat, sisa menstruasi dan sel
endometrium di kavum peritoneum dibersihkan oleh makrofag, sel NK dan
proses apoptosis. Umum diketahui bahwa mekanisme oleh cairan
peritoneum tersebut merupakan lini pertama pertahanan terhadap
implantasi sel endometrium dilokasi ektopik,
terutama
di kavum
peritoneum. Pada wanita dengan endometriosis diduga terjadi gangguan
imunitas seluler yaitu pada makrofag, aktivitas sitotoksik sel NK, limfosit,
dan serta proses apoptosis, mekanisme terjadinya gangguan itu sendiri
masih belum jelas. Tampaknya penurunan sitotoksisitas NK tersebut
disebabkan oleh defek fungsional, bukan diakibatkan oleh defek
kuantitatif. Maka, defek sel NK pada endometriosis adalah primer, bukan
merupakan
akibat
sekunder
inflamasi
yang
dicetuskan
oleh
endometriosis.5
Secara umum, sel NK bertanggung jawab untuk menolak sel-sel
tumor
ataupun
sel-sel
yang
terinfeksi
oleh
mikroba.
Sel
NK
menghancurkan sel target dengan melepaskan granul-granul sitoplasmik
protein yang menginduksi apoptosis. Keterkaitan yang mungkin didapati
antara sel NK dan endometriosis berawal
dari sebuah studi yang
menunjukkan bahwa sel NK di darah perifer memiliki kemampuan untuk
menghancurkan sel endometrium. Temuan ini menggambarkan sebuah
hipotesis bahwa sel NK dapat menjaga kavum peritoneum tetap bersih
dari sel endometrium yang mengalami regurgitasi, sehingga berkurangnya
aktivitas sitotoksik sel NK dapat menyebabkan terjadinya endometriosis. 4
Universitas Sumatera utara
5
Beberapa peneliti menemukan berkurangnya kemampuan/ aktivitas
sitotoksik sel NK terhadap endometrium di darah perifer wanita dengan
endometriosis, berkurangnya aktivitas tersebut memiliki korelasi dengan
tingkat keparahan penyakit. Berkurangnya aktivitas tersebut terutama
terjadi pada fase folekular, dimana sel-sel endometrium retrogad
seharusnya dihancurkan oleh sel-sel NK.4
Beberapa penelitian menunjukkan terdapatnya faktor-faktor yang
menghambat kerja sel NK pada serum pasien dengan endometriosis.
Oosterlynck et al. mendapat temuan bahwa cairan peritoneum yang
diambil dari pasien dengan endometriosis memiliki efek supresif yang
lebih besar terhadap sitotoksisitas sel NK jika dibandingkan dengan
wanita normal, mengesankan adanya substansi yang menekan kinerja sel
NK sehingga terjadi penurunan baik dalam jumlah ataupun
aktivitas
sitotoksisnya.3 Sehingga pertanyaannya adalah sumber dari faktor-faktor
supresif tersebut. Sehubungan dengan hal tersebut, supernatan dari
jaringan endometriosis yang dikultur memiliki efek supresif atau efek
inhibisi yang lebih besar pada terhadap sitotoksisitas sel NK dibandingkan
dengan endometrium normal.
Temuan-temuan tersebut memberikan
kesan bahwa substansi yang berasal dari endometrium ektopik pada
wanita dengan endometriosis memiliki potensi besar untuk mensupresi
penarikan sel NK (jumlah) ke cairan peritoneal dan aktivitas sitotoksisitas
sel NK (kualitas) atau salah satu dari keadaan tersebut, namun substansi
tersebut masih belum dapat diidentifikasi.4
Universitas Sumatera utara
6
Acien et al. menemukan bahwa untuk menyembuhkan kasus
endometriosis stadium sedang sampai berat, dengan cara meningkatkan
aktivitas sitotoksisitas makrofag dan sel NK melalui imunomodulator
seperti Interferon atau IL-2 yang kemungkinan akan bermanfaat, oleh
karena IL-2 mampu memicu aktifasi sel NK oleh sel T, mengaktifasi
pertumbuhan dan penyebaran limfosit T serta menyebabkan sitolisisnya
sel ektopik sehingga secara in vitro memperbaiki defek imunologis akibat
endometriosis. Kesimpulan dari penelitian ini disimpulkan bahwa secara
kuantitas sel NK tidak terjadi penurunan, namun tidak teraktivasi sehingga
terjadi penurunan fungsi sitotoksisitasnya 7
Berdasarkan penelitian sebelumnya yang dilakukan oleh Darya HR,
ditemukan
terjadinya
penurunan
IL-2
pada
pasien
endometriosis
dibandingkan dengan pasien non endometriosis. Penurunan kadar IL-2
diduga mempengaruhi penurunan jumlah sel NK (defek kuantitatif) yang
berada pada cairan peritoneum.8
Berdasarkan hal-hal tersebut diatas maka peneliti tertarik untuk
melakukan penelitian mengenai perbedaan ekspresi imunohistokimia sel
Natural Killer
pada
endometrium ektopik
penderita
endometriosis
dibandingkan dengan endometrium normal. Untuk menilai ekspresi sel NK
secara Imunohistokimia digunakan CD56 antibody, yaitu membran
glikoprotein yang memiliki beberapa isoform yang dihasilkan dari
pembelahan alternatif dari gen tunggal yang terletak pada kromosom 11.
Molekul ini identik dengan 140kDa isoform dari neural cell adhesion
molecule (NCAM).9
Universitas Sumatera utara
7
1.2. Rumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang yang telah disebutkan diatas maka
rumusan masalah dalam penelitian ini adalah untuk mengetahui
perbedaan ekspresi imunohistokimia sel natural killer pada endometrium
ektopik penderita endometriosis dibandingkan endometrium normal.
1.3. Hipotesa Penelitian
Hipotesa pada penelitian ini adalah : H0 : “Tidak terdapat perbedaan
ekspresi imunohistokimia sel natural killer pada endometrium ektopik
penderita endometriosis dibandingkan endometrium normal”, dan Ha
:
“Terdapat perbedaan ekspresi imunohistokimia sel natural killer pada
endometrium ektopik penderita endometriosis dibandingkan endometrium
normal”.
1.4. Tujuan Penelitian
1.4.1.Tujuan Umum
Untuk mengetahui perbedaan ekspresi imunohistokimia sel natural
killer pada endometrium ektopik penderita endometriosis dibandingkan
endometrium normal.
1.4.2.Tujuan Khusus
1. Untuk mengetahui distribusi frekuensi karakteristik sampel
penelitian berdasarkan usia dan paritas.
2. Untuk
mengetahui
distribusi
frekuensi
sampel
penelitian
berdasarkan stadium endometriosis.
Universitas Sumatera utara
8
3. Untuk mengetahui hubungan ekspresi sel Natural Killer (CD 56)
berdasarkan skor Allred dengan kejadian endometriosis.
4. Untuk mengetahui perbedaan rerata ekspresi sel Natural Killer
(CD 56) berdasarkan total skor Allred antara endometriosis dan
non endometriosis.
1.5. Manfaat Penelitian
Menambah pengetahuan mengenai keterlibatan reaksi inflamasi
dalam patofisiologi endometriosis khususnya sel Natural Killer pada
jaringan endometrium ektopik penderita endometriosis. Melalui hasil
penelitian ini diharapkan dapat diperoleh pengetahuan yang lebih
mendalam mengenai peranan sel Natural Killer dalam patogenesis
endometriosis sehingga dapat dikembangkan strategi alternatif terapi
endometriosis di masa yang akan datang. Hasil penelitian ini juga
diharapkan
dapat
menjadi
acuan
untuk
penelitian
biomolekuler
selanjutnya.
Universitas Sumatera utara