kadar kalsium pada preeklamsia
advertisement
KADAR KALSIUM PADA PREEKLAMSIA dr. Ketut Surya Negara, SpOG(K) BAGIAN/SMF OBSTETRI DAN GINEKOLOGI FK UNUD/RSUP SANGLAH DENPASAR 2013 1 ii DAFTAR ISI HALAMAN JUDUL................................................................................. i DAFTAR ISI ............................................................................................ ii DAFTAR SINGKATAN ......................................................................... iii DAFTAR GAMBAR ................................................................................ iv DAFTAR BAGAN .................................................................................. v DAFTAR TABEL .................................................................................... iv BAB I PENDAHULUAN ........................................................................ 1 BAB II TINJAUAN PUSTAKA .............................................................. 4 2.1 Preeklampsia ...................................................................................... 4 2.1.1 Definisi ......................................................................................... 4 2.1.2 Insidensi dan Prevalensi ............................................................... 4 2.1.3 Faktor Resiko ............................................................................... 5 2.1.4 Diagnosa ........................................................................................ 5 2.1.5 Etiopatogenesis.............................................................................. 6 2.1.5.1 Plasenta pada kehamilan normal dan preeklamsia ............ 6 2.1.5.2 Teori iskemia plasenta, radikal bebas, dan disfungsi endotel .............................................................................. 8 2.1.5.3 Endotel dan disfungsi endotel .......................................... 9 2.2 Kalsium ............................................................................................. 10 2.2.1 Metabolisme kalsium ....................................................................... 10 2.2.2 Metabolisme kalsium pada kehamilan ............................................ 12 2.3 Kalsium pada Preeklampsia ............................................................. 17 BAB III RINGKASAN ............................................................................ 26 DAFTAR PUSTAKA .............................................................................. 28 iii DAFTAR SINGKATAN 1,25(OH)2D3 : 1,25 dihydroxycholecalciferol, AngII, angiotensin II Ca2+ : calcium [Ca2+]I : intracellular free Ca2+ concentration Ca2+- : SupplCa2+ supplementation EC : endothelial cell ECM : extracellular matrix EGF : epidermal growth factor ET-1 : endothelin-1 HTN : hypertension HTN-Preg : HTN in pregnancy MMP : matrix metalloproteinase MAPK : mitogen-activated protein kinase MLC : myosin light chain NO : nitric oxide Norm-Preg : normal pregnant O2−• : superoxide PE : preeclampsia PGI2 : prostacyclin PHE : phenylephrine PDGF : platelet-derived growth factor PAF : platelet-activating factor PGF : placenta growth factor PKC : protein kinase C PMN : polymorphonuclear neutrophils PTH : parathyroid hormone iv RCCT : randomized controlled clinical trial ROS : reactive oxygen species TXA2 : thromboxane A2 VEGF : vascular endothelial growth factor VGCC : voltage-gated Ca2+ channel VSM : vascular smooth muscle v DAFTAR GAMBAR Gambar 1. Plasentasi pada kehamilan normal dan plasentasi abnormal pada preeklamsia................................................................................................. 7 Gambar 2. Regulasi dari Ca2+ plasma. ......................................................................... 15 Gambar 3. Regulasi Ca2+ dan Ca2+ tergantung respon seluler ............ 23 Gambar 4. Regulasi dari endothelial dan VSM selama kehamilan ........... 24 vi DAFTAR BAGAN Bagan 1. Bagan yang menunjukkan suplemen kalsium menurunkan tekanan darah ...................................................................... 19 vii DAFTAR TABEL Tabel 1 Tabel 2 Kadar Ca2+ plasma dan sel vaskuler pada wanita sehat, hamil normal, dan preeklamsia. .......................................... 21 Kadar Ca2+ sel plasma dan vaskuler pada tikus tidak hamil, hamil dan hipertensi dalam kehamilan ............................... 22 BAB I PENDAHULUAN Preeklampsia adalah suatu sindrom spesifik pada kehamilan dengan gejala klinis berupa penurunan perfusi organ akibat vasospasme dan aktivasi endotel1,2,3. Preeklamsia hingga saat ini masih merupakan komplikasi serius dalam kehamilan dan patofisiologinya masih belum diketahui dengan pasti2. Angka insiden preeklamsia di seluruh dunia berkisar antara 3% hingga 14% dari seluruh kehamilan dan di Amerika serikat insidennya sekitar 5-8%. Belum ada bukti yang menyatakan adanya perubahan terhadap jumlah tersebut setidaknya dalam sepuluh tahun terakhir1. Preeklampsia merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas maternal di daerah berkembang, serta menyebabkan peningkatan hingga 5 kali mortalitas perinatal1,3. Di dunia, 50.000 – 70.000 wanita meninggal tiap tahunnya akibat preeklampsia dan eklampsia4. Di Indonesia kelainan ini masih merupakan tiga besar penyumbang tertinggi angka kematian ibu bersalin setelah pendarahan dan infeksi, dengan angka kejadian bervariasi antara 2,1-8,5%. Di RSUP Sanglah Denpasar, dilaporkan angka kejadian preeklampsia sebesar 1,8% pada tahun 1997, sedangkan Oka dan Surya, 2002-2003, melaporkan kejadian preeklampsia yang lebih tinggi yaitu sebesar 5,83% dari 7.552 persalinan dengan 6 (26%) kematian maternal yang disebabkan oleh preeklampsia dan eklampsia dalam kurun waktu tersebut. Dari data tersebut dapat disimpulkan terjadi peningkatan angka kejadian preeklamsia pada 3-4 tahun tersebut5. Preeklamsia dinyatakan sebagai kelainan dengan beragam teori (disease of theory) yang merefleksikan ketidakpastian sebab dan patofisiologi preeklampsia. Ada beberapa teori yang dikemukakan namun belum ada yang secara pasti mengungkapkan patofisiologi preeklampsia4. Dari banyak teori yang telah dikemukakan, tidak ada satu pun teori yang dianggap mutlak benar. Teori-teori tersebut diantaranya adalah (1) teori iskemia plasenta, radikal bebas, dan disfungsi endotel, (2) teori intoleransi imunologik antara ibu dan janin, (3) teori kelainan 1 2 pada vaskularisasi plasenta, (4) teori adaptasi kardiovaskular, (5) teori defisiensi gizi, (6) teori inflamasi, dan (7) teori genetik5. Preeklamsia merupakankan komplikasi kurang lebih 9 persen dari kehamilan di seluruh dunia. Preeklamsia dan eklamsia merupakan kausa utama morbiditas dan mortalitas maternal dan perinatal. Setiap tahun hampir 40000 wanita terutama di negara berkembang meninggal oleh karena preeklamsia atau eklamsia. Preeklamsia atau eklamsia merupakan kausa utama kedua terjadinya kematian maternal di Pakistan. kekurangan asupan kalsium didapatkan pada sebagian besar kasus studi yang berhubungan dengan hipertensi dalam kehamilan. Hipotesis yang menyatakan kalsium merupakan faktor predisposisi pertama kali disebutkan pada tahun 1980. Pada suku Indian maya di amerika selatan yang mendapatkan asupan kalsium tinggi dari jeruk nipis, memiliki insidensi preeklamsia yang rendah. Wanita dengan asupan kalsium yang rendah memiliki peningkatan rata-rata tekanan darah, yang menjadi predisposisi terjadinya preeklamsia6. Faktor Mineral dan gizi memainkan peran sebagai salah satu etiologi preeklamsia7. Beberapa studi melakukan penelitian asupan kalsium pada kehamilan normal dan kehamilan dengan komplikasi. Korelasi antara asupan kalsium, kadar plasma kalsium, dan insidensi dari preeklamsia telah diteliti. Manfaat potensial yang didapat pada suplemen kalsium selama kehamilan yang menurunkan preeklamsia, telah banyak digali. Perubahan fungsi vaskuler memainkan peran penting dalam kontrol resistensi vaskuler dan tekanan darah8. Menurut epidemiologik dan studi klinik menunjukkan adanya hubungan yang ―berkebalikan‖ antara asupan kalsium dengan perkembangan preeklamsia dan eklamsia. Banyak penelitian menghubungkan efek protektif dari pemberian kalsium pada wanita hamil. Terdapat data-data substansial suplemen kalsium selama kehamilan berhubungan dengan penurunan penyakit hipertensi dalam kehamilan. Walaupun menunjukkan pengaruh yang berbeda-beda dari nilai dasar asupan kalsium pada populasi dan faktor resiko yang sebelumnya ada. Penelitian sebelumnya oleh Hofmyer dan kawan-kawan, suplemen kalsium selama kehamilan memiliki efek yang signifikan untuk menurunkan resiko preeklamsia. 3 Efek yang menonjol ditunjukkan pada beberapa studi dimana partisipan yang mendapatkan asupan kalsium rendah dibandingkan dengan yang mendapatkan asupan kalsium yang adekuat9. Suplemen kalsium memainkan peranan yang penting dalam pencegahan hipertensi dalam kehamilan dengan menjaga kadar ion kalsium dalam rentang (range) fisiologis. Pada beberapa studi menunjukkan bahwa menjaga rentang ini adalah sangat penting dalam sintesis substansi vasoaktif seperti prostasiklindan nitric oxide pada endotel dalam mempertahankan fungsi endotel normal dan menurunkan tekanan darah. Efek penurunan tekanan darah oleh suplemen kalsium nampak secara jelas oleh beberapa studi pada populasi dengan pada hipertensi ringan sampai sedang. Repke dan villar mengamati 65% penurunan serum hormon paratiroid. Penurunan serum hormon paratiroid oleh asupan suplemen kalsium menghasilkan penurunan ion kalsium intraseluler menyebabkan relasasi myocite tingkat arteriolar dan mengakibatkan penurunan tekanan darah10. Peningkatan kalsium intraseluler menyebabkan vasokontriksi, dan peningkatan peripheral resisten, akhirnya terjadi peningkatan tekanan darah11. Hipotesis menyatakan asupan kalsium yang rendah menyebabkan peningkatan tekanan darah tinggi dengan merangsang pelepasan hormone paratiroid dan atau renin yang mengarah terjadinya peningkatan konsentrasi kalsium intra seluler dalam vaskuler sel otot polos dan mengakibatkan vasokonstriksi. Peranan suplemen kalsium dalam menurunkan gangguan preeklamsia dan eklamsia adalah dengan menurunkan pelepasan kalsium paratiroid dan konsentrasi kalsium intraseluler, akhirnya terjadi penurunan kontraksi otot polos dan peningkatan vasodilatasi 9. 4 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 PREEKLAMSIA 2.1.1 Definisi Preeklamsia merupakan suatu kelainan multisistem spesifik pada kehamilan yang mempengaruhi baik ibu (melalui disfungsi pembuluh darah) maupun janin (melalui hambatan pada pertumbuhan janin). Kelainan ini ditandai dengan adanya vasospasme dan peningkatan resistensi pembuluh darah perifer yang menyebabkan terjadinya penurunan perfusi organ1,2,3. Preeklampsia adalah suatu sindrom spesifik pada kehamilan dengan gejala klinis berupa penurunan perfusi organ akibat vasospasme dan aktivasi endotel1,2,3. Preeklamsia hingga saat ini masih merupakan komplikasi serius dalam kehamilan dan patofisiologinya masih belum diketahui dengan pasti2. Kelainan yang bersifat progresif cepat ini ditandai dengan peningkatan tekanan darah, edema ekstrimitas bawah dan timbulnya protein dalam urin. Preeklamsia memberikan dampak bagi kesehatan baik ibu maupun janin yang dikandungnya. Bagi janin, preeklamsia menyebabkan terjadinya hambatan pertumbuhan. Bagi ibu, komplikasi preeklamsia meliputi kegagalan ginjal, HELLP syndorme (haemolysis, elevated liver enzymes, and thrombocytopenia), kejang dan stroke atau bahkan kematian1,3. 2.1.2 Insidensi dan prevalensi Preeklampsia merupakan salah satu komplikasi medis yang paling sering dalam kehamilan, dan mengenai sekitar 5 - 15% dari seluruh kehamilan. Diseluruh dunia dilaporkan adanya 50.000 sampai 70.000 kematian tiap tahunnya akibat preeklampsia. Kelainan ini merupakan penyebab dari sekitar 16% kematian ibu di negara maju. Di Amerika Serikat dilaporkan angka kejadian preeklampsia sekitar 5% hingga 8% dari seluruh kehamilan4. Angka kejadian preeklampsia di Indonesia bervariasi antara 2,1-8,5%. Di RSUP Sanglah Denpasar, Ardhana, 1997, melaporkan angka kejadian preeklampsia sebesar 1,8%, sedangkan Oka dan Surya, 2002-2003, melaporkan 4 5 kejadian preeklampsia sebesar 5,83% dari 7.552 persalinan dalam kurun waktu tersebut. Dengan demikian, dari data tersebut dapat disimpulkan terdapat kecenderungan peningkatan angka kejadian preeklampsia5. 2.1.3 Faktor risiko Terdapat banyak faktor risiko untuk terjadinya preeklampsia, yang dapat dikelompokkan dalam faktor risiko sebagai berikut2,4,12 : Primigravida, primipaternitas Hiperplasentosis, seperti mola hidatidosa, kehamilan multipel, diabetes mellitus, hidrops fetalis, bayi besar Umur kurang dari 20 tahun atau lebih dari 35 tahun Riwayat keluarga pernah preeklampsia/eklampsia Penyakit ginjal dan hipertensi yang sudah ada sebelum kehamilan Obesitas Gambaran klinik preeklamsia bervariasi luas dan sangat individual. Sulit untuk menentukan gejala mana yang muncul lebih dahulu. Tetapi secara teoritis biasanya didahului oleh edema, hipertensi kemudian proteinuria 12. 2.1.4 Diagnosis Hipertensi dalam kehamilan dalam adalah : preeklamsia, eklamsia, gestational hipertensi, superimposed preeklamsia4. Preeklamsia muncul pada umur kehamilan setelah 20 minggu disertai hipertensi dan proteinuria. Hipertensi dalam kehamilan didefinisikan dengan tekanan sistolik ≥ 140 atau tekanan diastolic ≥ 90 mmhg, pada wanita tanpa tekanan darah normal sebelum kehamilan. Proteinuria adalah ekskresi protein urin ≥ 300 mg/24 jam4 Kriteria penegakkan diagnosis dan klasifikasi preeklamsia yang digunakan saat ini adalah menurut National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy (2000)12,13, yaitu : Preeklampsia : Kriteria minimal - Tekanan darah 140/90 mm Hg setelah umur kehamilan 20 minggu 6 - Proteinuri 300 mg/24 jam atau +1 dipstick Preeklampsia berat - Tekanan darah 160/110 mm Hg - Proteinuri 2,0 gram/24 jam atau + 2 dipstick - Kreatinin serum 1,2 mg/dl, kecuali sebelumnya diketahui telah terjadi peningkatan - Trombosit 100.000 / mm3 - Hemolisis mikroangiopati (LDH meningkat) - Peningkatan SGOT atau SGPT - Nyeri kepala yang menetap atau gangguan penglihatan - Nyeri epigastrium yang menetap 2.1.5 Etiopatogenesis Pelbagai penelitian pada preeklampsia telah dilakukan untuk mencari faktor risiko, etiologi, maupun intervensi yang terbaik untuk preeklampsia, tetapi konsensus yang telah ada untuk preeklampsia masih kurang. Sejumlah teori mengenai mekanisme etiopatofisiologi preeklamsia telah banyak didiskusikan, tetapi teori-teori etiologi dan patogenesis tersebut masih belum dapat dibuktikan secara pasti1. Karena itulah preeklamsia masih digambarkan sebagai sebuah ―disease of theories”. Dari banyak teori yang telah dikemukakan, tidak ada satu pun teori tersebut yang dianggap mutlak benar. Teori-teori tersebut diantaranya adalah (1) teori iskemia plasenta, radikal bebas, dan disfungsi endotel, (2) teori intoleransi imunologik antara ibu dan janin, (3) teori kelainan pada vaskularisasi plasenta, (4) teori adaptasi kardiovaskular, (5) teori defisiensi gizi, (6) teori inflamasi, dan (7) teori genetik4. 2.1.5.1 Plasenta pada kehamilan normal dan preeklamsia Pada kehamilan normal terjadi invasi trofoblas ke dalam lapisan otot arteri spiralis, yang menimbulkan degenerasi lapisan otot tersebut. Degenerasi lapisan otot menyebabkan lapisan menjadi lunak, sehingga lumen arteri spiralis dengan mudah mengalami distensi dan vasodilatasi, yang akan memberi dampak 7 penurunan tekanan darah, penurunan resistensi, dan peningkatan aliran darah pada daerah uteroplasenta. Akibatnya aliran darah ke janin cukup banyak dan perfusi jaringan meningkat, sehingga dapat menjamin pertumbuhan janin dengan baik. Proses ini dikenal dengan istilah remodeling arteri spiralis5. Pada preeklampsia tidak terjadi invasi sel – sel trofoblas pada lapisan otot arteri spiralis. Lapisan otot menjadi kaku dan keras, sehingga lumen arteri spiralis tidak mungkin menjadi distensi dan vasodilatasi. Akibatnya arteri spiralis relatif mengalami vasokonstriksi, sehingga aliran darah uteroplasenta menurun dan terjadilah hipoksia dan iskemia plasenta yang tentunya akan berpengaruh juga terhadap keadaan janin intra uterin5. Normal Preeklamsia Gambar 2.1 Plasentasi pada kehamilan normal dan plasentasi abnormal pada preeklamsia2 8 2.1.5.2. Teori iskemia plasenta, radikal bebas, dan disfungsi endotel Salah satu teori etiologi preeklampsia yang saat ini cukup banyak dianut adalah yaitu teori iskemia plasenta, radikal bebas, dan disfungsi endotel. Teori ini mengatakan adanya ketidakseimbangan antara produksi radikal bebas dan sistem pertahanan antioksidan akibat iskemia plasenta, sehingga terjadi stres oksidatif. Peningkatan peroksidasi lemak dianggap memiliki peranan penting didalamnya1. Idealnya selama kehamilan normal, peningkatan produksi radikal bebas keseimbangannya selalu dijaga melalui produksi antioksidan yang cukup, namun pada preeklamsia terjadi peningkatan produksi radikal bebas berlebihan dan penurunan kadar antioksidan sehingga menyebabkan suatu keadaan stres oksidatif. Preeklamsia sering disebut sebagai penyakit dengan dua tahapan. Tahap pertama adalah kegagalan parsial invasi trofoblas dan remodeling arteri spiralis dengan akibat restriksi aliran vaskular dan kurangnya pasokan aliran darah pada plasenta yang menyebabkan terjadinya hipoksia. Sebagai hasil akhir timbulah lesi iskemik yang terinduksi oleh adanya stres oksidatif. Tahap kedua adalah sindroma maternal, yang ditandai dengan respon inflamasi sistemik yang berlebihan, melibatkan leukosit, disfungsi endotel, trombosis, dan aktivasi sistem reninangiotensi-aldosteron. Rangsangan yang mengakibatkan timbulnya manifestasi klinis diyakini akibat stres pada plasenta14. Berkurangnya invasi trofoblas kedalam uterus dan arteri spiralis yang merupakan karakteristik dari preeklamsia menyebabkan suplai darah ke plasenta menjadi sangat berkurang. Gangguan plasentasi ini menyebabkan terjadinya hipoksia plasenta dan dapat menyebabkan cedera iskemi reperfusi pada plasenta. Dengan adanya iskemia plasenta ini, kemudian dihasilkan lebih banyak radikal bebas. Jika radikal bebas yang dihasilkan melebihi kapasitas antioksidan atau keadaan dimana jumlah antioksidan menurun, maka timbulah suatu keadaan stres oksidatif. Pada keadaan ini, terdapat radikal bebas yang berlebihan, terutama spesies oksigen reaktif, yang selanjutnya akan bereaksi dengan asam lemak tak jenuh (PUFA; Poly Unsaturated Fatty Acid) pada membran sel dan lipoprotein pada plasma yang kemudian membentuk peroksida lemak, yang dikenal dengan 9 proses peroksidasi lemak1,14. Peroksida lemak ini merupakan komponen yang sangat reaktif sehingga dapat menyebabkan kerusakan pada membran sel endotel, bahkan juga dapat merusak komponen sel lainnya. Kerusakan atau gangguan pada struktur endotel karena produk peroksidasi lemak ini berperan penting menyebabkan gangguan fungsi endotel1,15 2.1.5.3. Endotel dan disfungsi endotel Endotel merupakan organ terluas dalam tubuh manusia, yang terdapat sepanjang dinding sebelah dalam pembuluh darah. Endotel ini berperan penting untuk mengontrol aliran darah dan tahanan perifer, melalui mediator-mediator kimiawi yang dihasilkan sebagai akibat rangsangan neuronal, kemikal, dan fisikal, yaitu; NO, PGI2 dan EDHF, yang kesemuanya bersifat vasodilator. Selain itu endotel juga berperan dalam proses trombosis dan hemostasis. Dengan demikian peranan endotel bukan saja sebagai barier mekanik antara plasma intravaskuler dengan cairan ekstravaskuler, tetapi mempunyai fungsi yang kompleks mengontrol diameter pembuluh darah, aliran darah, serta mekanisme pembekuan darah. Karena perannya itulah sel endotel harus mampu merespon situasi stres oksidatif yang buruk, atau situasi patologis yang buruk seperti iskemia dan hipoksia5. Disfungsi endotel yang terjadi pada preeklampsia dimulai dengan terpaparnya membran sel endotel oleh mediator-mediator yang terlepas akibat iskemia dan hipoksia plasenta, diantaranya produk peroksidasi lemak, sehingga mengakibatkan kerusakan pada membran sel tersebut. Terganggunya membran sel tadi dapat menganggu fungsi endotel, bahkan mengakibatkan rusaknya seluruh struktur sel endotel. Akibat terjadinya kerusakan sel endotel, maka fungsi endotel sebagai barier mekanik hilang sehingga terjadi kebocoran endotel yang menyebabkan terjadinya ekstravasasi cairan intra ke ekstravaskuler, disamping itu fungsi endotel untuk memproduksi PGI2 dan NO juga menurun, sehingga terjadi vasokonstriksi dan peningkatan tekanan darah. Selain hal tersebut kerusakan endotel juga akan mengakibatkan banyak gangguan lain, diantaranya (1) penurunan produksi prostasiklin, (2) agregasi trombosit pada daerah endotel yang 10 rusak yang juga akan menghasilkan tromboksan A2, (3) perubahan khas pada kapilar glomerulus berupa glomerular endotheliosis, (4) peningkatan permeabilitas kapiler, (5) peningkatan faktor koagulasi. Keseluruhan dari gangguan disfungsi endotel ini secara bersama-sama dianggap bertanggung jawab menyebabkan timbulnya gejala klinis preeklampsia1,5. Teori iskemia plasenta, radikal bebas, dan disfungsi endotel diatas telah didukung oleh banyak peneliti yang menganggap preeklamsia sebagai salah satu penyakit dengan ketidak seimbangan antioksidan / oksidan. Bukti-bukti telah bertambah terus selama lebih dari 20 tahun terakhir. Banyak peneliti yang menemukan bahwa preeklampsia merupakan keadaan dengan disfungsi endotel menyeluruh, termasuk perubahan respon vaskular yang kehilangan resistensinya terhadap agen-agen vasokonstriktor seperti norepinephrine dan angiotensin II, berkurangnya produksi prostasiklin endothelial, dan peningkatan produksi fibronektin selular. Semua gambaran preeklamsia diatas dimiliki juga oleh sejumlah kelainan medis (atherosclerosis, diabetes, sepsis, dan cedera iskemikreperfusi) yang bersama-sama diperkirakan penyebab utamanya adalah adanya stres oksidatif1,16. 2.2 KALSIUM 2.2.1 Metabolisme kalsium Kalsium memegang peranan penting dalam berbagai proses fungsi fisiologis didalam tubuh yaitu proses pembekuan darah , bersama dengan natrium dan kalium mempertahankan potensial membran, tranduksi sinyal antara reseptor hormon, Eksitabilitas neuromuskuler, integritas membran sel, reaksi-reaksi enzymatik, proses neurotranmisi, membentuk struktur tulang dan sebagai cadangan kalsium tubuh.17 Kadar kalsium dalam plasma ditentukan oleh absorbsi kalsium pada saluran cerna, resorbsi kalsium pada tulang dan pengeluaran kalsium melalui tinja, urin, dan keringat. Pengaturan keseimbangan kalsium dipengaruhi oleh hormon paratiroid, kalsitonin dan vitamin D18. 11 Untuk mempertahankan kadar kalsium plasma dalam kadar yang tetap diperlukan interaksi beberapa proses yaitu:17,18 1. Absorbsi Asupan kalsium yang berasal dari makanan akan diabsorbsi sebagian besar pada bagian proximal usus halus. Apabila dalam makanan mengandung 1000 mg kalsium (sesuai dengan kebutuhan sehari) 300 mg akan diabsorsbsi oleh saluran cerna dan 700 mg sisanya tidak diabsorsi yang selanjutnya akan diekskresi melalui feses. Absorbsi akan meningkat pada masa pertumbuhan, ibu hamil dan menyusui. Absorsbsi pada saluran cerna dipengaruhi oleh metabolisme aktif vitamin D (1,25 D2 ) dan hormon paratiroid. Sediaan obat yang mengandung besi dan kalsium dalam obat multivitamin juga menghambat absorbsi besi. Suatu cara ,tepat efektif dan tidak mahal untuk menghindari gangguan absorbsi besi adalah memisahkan ke dua sediaan tersebut. 2. Ekskresi Kalsium melalui urin rata-rata 100-400 mg/hari, kalsium yang difiltrasi glomerulus sebagian besar diabsorbsi kembali pada bagian proximal tubulus renalis loop henle dan sedikit pada bagian distal tubulus renalis. 3. Keseimbangan pembentukan dan resorsbsi tulang 4. Regulasi hormonal A. Hormon paratiroid Hormon paratiroid berfungsi untuk mempertahankan kadar kalsium dalam cairan ekstraseluler dengan mekanisme umpan balik. B. Vitamin D Bentuk aktif vitamin D yang disebut dengan 1,25 dihidroxykolecalsiferol (1,25-(OH)2 D3 secara langsung mempengaruhi absorbsi kalsium di usus bersama dengan hormon paratiroid bekerja secara sinergis meningkatkan resorbsi kalsium dari tulang. C. Kalsitonin Kalsitonin merupakan hormon polipeptida yang mempunyai sifat yang berlawanan dengan hormon paratiroid, yaitu menyebabkan efek hipokalsemia. Sekresi kalsitonin berbanding lurus dengan kadar kalsium 12 plasma secara langsung dapat meningkatkan kadar kalsitonin. Kalsium didalam plasma terdapat dalam 3 bentuk yaitu kalsium yang terionisasi (50%), kalsium yang terikat protein (40%) dan kalsium yang berikatan dengan ion organik atau komplek (10%)18. Kalsium yang terionisasi (Ca2+) merupakan bentuk aktif. Kalsium terikat protein (albumin) merupakan sumber penting untuk penyediaan Ca2+ siap pakai. Sehingga kadar albumin dalam plasma mempengaruhi kadar kalsium total dalam plasma. Setiap penurunan 1 mg/dL albumin akan mengakibatkan penurunan kalsium total sebesar 0,8 mg/dL. Kalsium yang diperlukan untuk proses biologis adalah kalsium dalam bentuk ion bebas17,18. Nilai normal kadar kalsium adalah sebagai berikut: kalsium total 8,9-109 mg/dL (2,2-2,5 mmol/L), kalsium yang terikat protein 4,1-4,7 mg/dL (1,0.-1,2 mmol/L); kalsium yang terionisasi 4,1-4,7 mg/dL (1,0-1,2 mmol/L) ; kalsium kompleks 0,7-0,8 mg/dL (0,18-1,2 mmol/L). Nilai untuk kalsium total dibawah 8,9 mg/dL (2,2 mmol/L) menunjukkan hipokalsemia dan nilai diatas 10,1 mg/dL (2,5 mmol/L) menunjukkan hiperkalsemia17 2.2.2 Metabolisme kalsium dalam kehamilan Dalam masa kehamilan terjadai peningkatan kebutuhan kalsium. Janin memerlukan 300 mg kalsium perhari pada akhir kehamilan. Hormon paratiroid berperan meningkatkan absorbsi kalsium di usus untuk memenuhi kebutuhan tersebut. Pada saat kehamilan kadar kalsium dalam serum akan menurun namun kadar kalsium yang terionisasi tidak berubah.4 Perkembangan janin membutuhkan keseimbangan kalsium ibu, selama kehamilan khususnya pada akhir kehamilan. Kurang lebih 200 mg/hari kalsium tersimpan dalam tulang janin pada trimester 3 dengan jumlah keseluruhan mencapai ± 30 gram. Dengan demikian dibutuhkan penyesuaian metabolisme ibu selama kehamilan untuk mengadakan kompensasi terhadap kebutuhan kalsium janin.19,20 Selama kehamilan kadar kalsium total dalam serum turun akibat dari kadar albumin yang turun selama kehamilan akan tetapi kadar kalsium yang terionisasi 13 tidak mengalami perubahan rerata kadar kalsium total darah pada wanita. Hasil akan menurun sesuai dengan bertambahnya umur kehamilan yaitu: trimesrter I: 9,6±0,26 mg/dL, trimester II: 9,12 ± 0,28mg/dL, dan pada trimester III: 8,92±0,32 mg/dL20,21. Ekskresi kalsium dalam urin pada akhir usia kehamilan meningkatkan 2 kali lipat dibandingkan tidak hamil. Hiperkalsiuria dalam kehamilan disebabkan oleh karena meningkatnya absorbsi kalsium oleh saluran pencernaan dan peningkatan laju filtrasi glomerulus. Dalam keadaan hamil secara fisiologis terjadi penurunan kadar kalsium total dalam serum, walaupun demikian kadar kalsium yang terionisasi tidak mengalami perubahan, guna memenuhi kebutuhan kalsium selama kehamilan maka tubuh memgadakan penyesuaian dengan meningkatkan absorbsi kalsium di usus. Peningkatan absorbsi kalsium sebabkan oleh karena terjadi peningkatan 1,25 dihidroxi vitamin D(1,25 D3) sampai 2 kali lipat dibandingkan wanita tidak hamil dengan meningkatnya (1,25 D3) menyebabkan absorsbsi kalsium oleh usus meningkat sampai 0,8-1,5 gr perhari19. The Food and Nutrition Board of the National Academy of Science merekomendasikan asupan Ca2+ adalah 1300 mg/hari untuk remaja 9 sampai dengan 18 tahun dan 1000 mg/ hari untuk dewasa yang berumur 19-51 tahun22. Makanan yang direkomendasikan mengandung kalsium adalah produk susu rendah lemak (susu, keju, yogurt) dan sayuran hijau seperti (brokoli, bayam). Suplemen kalsium tersedia dalam bentuk tablet hisap, atau bentuk tablet minum. Kira-kira perempuan umur 14-18 tahun setiap hari mendapatkan asupan kalsium adekuat sebesar 58.1% oleh ras kaukasian 48.2% oleh ras hispanik dan 44,9% oleh ras afrikan-amerika 23 . Regimen kalsium setiap hari yang disepakati secara bersama-sama adalah dimulai pada usia remaja muda. Status nutrisi dan asupan kalsium sangat penting selama kehamilan yang akan berefek pada kelahiran dan kondisi post partum pada ibu dan bayi. Tubuh ibu hamil mampu menyediakan 50 sampai dengan 300 mg perhari Ca2+ untuk perkembangan tulang fetus. Perbedaan total asupan kalsium pada wanita hamil antara ras kaukasian (1556 mg/ hari) dan ras afrika-amerika adalah 1421 mg/hari24. Suplemen kalsium pada kehamilan mempengaruhi sistem kontrol kardiovaskular menghasilkan penurunan tekanan 14 darah pada bayi. Secara kontras pada beberapa studi ditemukan asupan suplemen kalsium sebanyak 2 gram setiap hari tidak berpengaruh menurunkan insiden atau beratnya hipertensi dalam kehamilan6. Vitamin D (cholecalciferol) faktor utama dalam absorbsi kalsium dan metabolismenya. Cholecalsiferol dibentuk oleh kulit selama terpapar oleh sinar matahari (radiasi ultraviolet), dan juga diabsorsi dari makanan. Absorbsi cholecalsiferol dirubah didalam hati menjadi 25(OH) cholecalsiferol atau 25(OH)D, dan kemudian di hidroksilasi oleh 1α –hydoxilase dalam ginjal menjadi 1,25 dihydroxycholecalciferol atau 1,25(OH)2D3, bentuk paling aktif dari group vitamin D. 1,25(OH)2D3 dilepaskan dalam aliran darah dan didistribusikan ke target organ 1,25 (OH)2D3 dipicu oleh respon genomik melakukan difusi dalam sitoplasma dan terikat kuat pada reseptor vitamin D, yang memicu transkripsi dan translation melipuiti bermacam-macam protein formasi tulang.25 1,25 (OH)2D3 juga meliputi respon nongenomik meningkatkan Ca2+ intraselluler. Memicu transport Ca 2+ dari intestinum dan tubulus renal. Konsentrasi yang kecil akan memicu kalsifikasi tulang, konsentrasi yang menambah resorpsi tulang. Reseptor Vitamin D juga terdapat pada plasenta. Kadar 1,25 (OH)2D3 meningkat selama kehamilan melalui peningkatan aktifitas 1α hydoxylase dan produksi plasenta26. Penelitian dengan hubungan yang berkebalikan antara asupan vitamin D dan tekanan darah sistolik. Dalam satu studi meliputi 148 wanita, wanita yang menerima 1200 mg Ca sehari tunggal atau plus 800 IU vitamin D. Dibandingkan dengan dengan Ca tunggal. Vitamin D dengan Ca menghasilkan peningkatan dalam serum sebesar 72% 25(OH)D, 17% menurun dalam serum PTH, 9,3% menurunkan tekanan sistolik.permintaan vitamin D meningkat selama kehamilan, dan hubungan antara kekurangan vitamin D dan peningkatan tekanan darah, berhubungan dengan hipertensi dalam kehamilan perlu percobaan yang lebih teliti lagi. Beberapa studi menunjukkan bahwa sirkulasi kadar 1,25-(OH)2D3 pada maternal dan tali pusat rendah pada PE dibandingkan normotensi 8. 15 Gambar 2.2 Regulasi dari Ca2+ plasma8. Vitamin D (cholecalciferol) dibentuk oleh kulit sebagai hasil dari radiasi sinar ultraviolet.dan diabsorbsi dari usus, kemudian di hidroksilasi menjadi 25(OH)D dihati. Dibawah pengaruh paratiroid hormon, 25(OH)D lebih lanjut dihidroksilasi pada ginjal menjadi 1,25(OH)2D3 bentuk paling aktif dari vitamin D. PTH menstimulasi 1,25(OH)2D3. 1,25(OH)2D3 menstimulasi transport Ca2+ dari intestinal, reabsorsi dalam renal tubulus dan dilepaskan dari tulang. Kalsitonin menghambat mobilisasi Ca2+ dari tulang8. Konsentrasi dari cairan Ca2+ ekstaseluler meningkat pada kontrol dan dijaga pada kadar serum normal pada kisaran 2.2-2.6 mmol/L. 40% pada albumin, 10% pada komplek dengan sitrat dan sisanya adalah ion Ca2+ fraksi yang paling penting. 3 faktor utama yang mempengaruhi kadar serum Ca2+ adalah 1,25(OH)2D3 (vitamin D3), paratiroid hormon (PTH) dan kalsitonin. PTH meningkatkan kadar serum Ca2+ dengan memicu resorpsi tulang, transport intestinal, reabsorsi tubular renal. PTH juga menstimulasi formasi 1,25(OH)2D3, yang mana menurunkan stimulasi transport Ca2+ dari intestinal dan tubulus renalis dan pada kuantitas yang besar menambah resorbsi tulang. Kalsitonin, hormon peptida, yang disekresi dari sel parafolikular pada glandula tiroid, 16 memelihara dari penurunan kadar Ca2+ terutama dengan menghambat osteoklas dan menekan mobilisasi Ca2+ dari tulang 8. Selama kehamilan Ca2+ ditransfer ke fetus melalui plasenta. Syarat Ca2+ tinggi selama kehamilan membutuhkan adaptasi fisiologis dari mekanisme homeostatik termasuk absorbsi, ekskresi urin, dan menyerahkan Ca2+ tulang maternal. Mekanisme ini sebagian dipengaruhi oleh estrogen plasenta, progesterone dan HCG. Absorsbi Ca2+ oleh intestinal muncul selama minggu pertama kehamilan dan maksimal pada trimester terakhir. Sebaliknya, ekskresi Ca2+ melalui urin menurun selama kehamilan. Biochemical penanda pembentuk tulang (osteocalcin serum dan alkali fosfate tulang) dan degradasi tulang (Ntelopeptida tipe kolagen 1) meningkat selama kehamilan. Absorbsi Ca2+ berhubungan dengan serum 1,25(OH)2D3 dan PTH. Kadar Plasma 1,25(OH)2D3 meningkat pada awal kehamilan melalui peningkatan aktifitas 1α-hydrroxylase, tetap tinggi sampai dengan kelahiran, dan menjadi normal selama laktasi. Kadar estrogen, prolaktin dan laktogen plasenta, yang terlibat dalam absorsi Ca2+, meningkat bersamaan8,27. Selama kehamilan normal, peningkatan kadar 1,25(OH)2D3, absorbsi Ca2+ intestinal menjadi hiperkalsemia, yang menyebabkan kadar PTH turun. Sebagai respon dari hiperkalsemia, kalsitonin disekresikan dan menekan reabsorsi Ca2+ di tubulus renalis menjadi hiperkalsiuria. Kalsitonin juga memiliki meniadakan efek resorpsi 1,25(OH)2D3 dari tulang dan akhirnya melindungi tulang maternal. Beberapa studi, Ca2+ dalam urin pada kehamilan berhubungan dengan peningkatan serum PTH. Kadar PTH rendah pada awal kehamilan.rendah pada pertengahan kehamilan. Tetapi meningkat pada akhir kehamilan28. Penelitian lain menunjukkan selama kehamilan kadar PTH tidak berbeda dari kadar kontrol yang tidak hamil. Pada 2 tikus yang hamil, kadar PTH lebih tinggi,daripada tikus tidak hamil. Hasil berlawanan ditunjukkan bahwa kadar PTH dan Ca2+ lebih rendah pada tikus dengan kehamilan normal dibandingkan tikus tidak hamil 28. Beberapa studi menunjukkan kadar rendah 1,25(OH)2D3 dan PTH dalam hipertensi kehamilan. Dan menganggap perubahan regulasi hormon Ca2+, serta memberikan kontribusi terhadap perkembangan preeklamsia and simptom dari 17 hipokalsiuria. Studi yang menganggap pada preeklamsia, kadar 1,25(OH)2D3 yang rendah meyebabkan absorsi Ca2+ dari intestinal dan serum ion Ca2+. Ion Ca2+ yang rendah menyebabkan peningkatan kadar Ca2+yang menstimulasi kehilangan Ca2+ dari tulang dan reabsorbsi Ca2+ dari ginjal yang memicu hipokalsiuria. Karenanya Ca2+ dalam urin merupakan marker dari preeklamsia. Hipokalsiuria mungkin mekanisme kompensasi untuk meningkatkan resistensi total vaskular dan penurunan aliran darah dalam preeklamsia 29. 2.3 Kalsium Pada Preeklamsia Penelitian Hofmyer dan kawan-kawan, suplemen kalsium selama kehamilan memiliki efek yang signifikan untuk menurunkan resiko preeklamsia. Efek yang menonjol ditunjukkan pada beberapa studi dimana partisipan yang mendapatkan asupan kalsium rendah dibandingkan dengan yang mendapatkan asupan kalsium yang adekuat 8. Regulasi kalsium intraseluler memainkan peran kunci dalam hipertensi. Hipertensi diperkirakan merupakan 5% dari komplikasi seluriuh kehamilan dan 11% terjadi pada usia kehamilan awal. Wanita hamil yang berkembang menjadi preeklamsia berat memiliki intake kalsium yang rendah dibandingkan dengan wanita tensi normal6,8. Menariknya dari 12 data klinikal trial, termasuk beberapa penelitian, dengan kesimpulan bahwa suplemen Ca2+ dapat menurunkan resiko dalam hipertensi dalam kehamilan sebesar 50%. Kematian maternal dan kesakitan yang serius juga menurun30. Studi eksperimental menunjukkan efek menguntungkan dari asupan Ca2+ selama kehamilan. Selama kehamilan kekurangan asupan Ca akan mengakibatkan penurunan kadar Ca2+ plasma dan penurunan aliran darah uteri, kenaikan tekanan darah dan peningkatan protein urin: semua symptom tersebut ada pada PE. Intake Ca2+ pada kehamilan normal tikus berhubungan dengan peningkatan efek tekanan dari Ang II. Juga, pada kehamilan normal dan tidak hamil tikus, pada diet tinggi Ca 2+ berhubungan dengan reduksi tekanan darah dan melemahkan/menipiskan reaktivitas vascular smooth muscle in vitro. Pada tingkat seluler, mekanisme melemahkan kelihatannya meliputi endothelial 18 sel-tergantung NO— alur guanylate cyclase. Level terendah dari maternal total kalsium berhubungan dengan peningkatan permintaan fetal kalsium dan berhubungan dengan peningkatan maternal oestiogen yang menghalangi resorbsi. Sebagai mekanime kompensatori produksi produksi parathormon meningkatkan intestinal absorbsi tetapi di waktu yang bersamaan meningkatkan intraseluler ion Ca2+ bebas yang menyebabkan vasokontriksi dan peningkatan tekanan darah. Suplemen kalsium menurunkan keadaan hiperparatiroid yang pada akhirnya menurunkan kalsium intraseluler dan tekanan darah6. Pada kehamilan aterm, fetus mengambil hampir 30 gram kalsium dari kalsium ibu, yang diambil dari tulang ibu, apabila asupan kalsium ibu rendah. Sebagai tambahan wanita yang mengkomsumsi kalsium yang tinggi sewaktu kehamilan memiliki kadar kalsium yang lebih tinggi didalam ASI dan bayi yang dilahirkan pada ibu dengan konsumsi kalsium yang tinggi mempunyai mineralisasi tulang yang lebih baik dan tekanan darah yang lebih rendah pada kehidupan nantinya6. ↑Dietary ca ↓ ↓ PTH, ↓Vit D, ↓Aldosterone ↓ Digoxin like substances, Other factors Na/Ca exchange Ca/Mg Atpase Na+ Efflux of Ca++ Reduced Intracellular [Ca i] Ca ++ Smooth Muscle Relaxation Reduced Uterine Activity Reduced Blood Pressure Gambar 2.3 Gambar yang menunjukkan suplemen kalsium menurunkan tekanan darah 6 19 Asupan kalsium yang rendah penyebab tekanan darah tinggi yang dipicu oleh pelepasan hormon paratiroid atau renin yang menyebabkan peningkatan kalsium intraseluler pada vascular smooth muscle dan memicu vasokontriksi. Aksi dari suplemen kalsium menurunkan pelepasan paratiroid dan intraseluler kalsium dan menyebabkan penurunan kontraktilitas smooth muscle. Dengan mekanisme yang sama suplemen kalsium juga menurunkan kontraksi smooth muscle uterus dan mencegah kelahiran preterm serta persalinan30. Beberapa studi menunjukkan kadar plasma Ca2+ menurun sedikit pada kehamilan normal dan menurun tajam pada preeklamsia31. Walaupun pada satu studi serum Ca2+ menurun dan fraksi renal eksresi Ca2+ meningkat selama kehamilan normal dibandingkan kontrol yang tidak hamil. Pada preeklamsia, serum Ca 2+ tidak berbeda dibandingkan kelompok kehamilan normal, tetapi Fraksi renal ekskresi Ca2+ rendah. PTH nampak rendah selama kehamilan normal dibandingkan setelah kelahiran tapi tidak menyimpang (berbeda) dengan dari kelompok tidak hamil pada preeklamsia, PTH tidak menyimpang/berbeda di bandingkan dibandingkan kehamilan normal. Juga, kalsitonin memiliki kadar yang sama pada umur kehamilan trimester ketiga pada kedua group.Termasuk keduanya kehamilan normal dan preeklamsia menyertai dianggap berubah dalam metabolism Ca2+. PTH dan kalsitonin tidak banyak berubah dari kadar nonpregnant, dan meningkat dan menurun dalam ekskresi renal Ca2+ pada kehamilan normal dan preeklamsia. Studi lain menyebutkan tidak ada perbedaan pada kalsitonin pada umur kehamilan trimester ketiga pada preeklamsia dan kehamilan normal8,10. 20 Tabel 2.1 Kadar Ca2+ Plasma dan sel vaskuler pada wanita sehat, hamil normal, dan preeklamsia8. Studi eksperimental menunjukkan total plasma Ca2+ pada tikus dengan kehamilan yang normal dibandingkan tidak hamil. Pada konsentrasi ion Ca2+ plasma total lebih rendah pada kehamilan dengan hipertensi dibandingkan hamil normal pada tikus32. 21 Tabel 2.2 Kadar Ca2+ sel plasma dan vaskular pada tikus tidak hamil, hamil dan hipertensi dalam kehamilan32. Ion Ca2+intra seluler adalah regulator utama fungsi sel vaskuler. Homeostasis Ca2+ diregulasi oleh mobilisasi Ca2+ dan mekanisme ektrusi Ca2+. Mekanisme mobilisasi Ca2+ termasuk melepaskannya dari intraseluler, dan influx Ca2+ dari ruangan ektraseluler melalui ―pintu voltage‖, pintu ligand dan tempat chanel Ca2+. Ekses Ca2+ diambil oleh Ca-ATPase pada membran intraseluler, atau keluar melalui plasma lemmal Ca-ATPase dan Na+ /Ca2+ . Regulasi Ca2+ agak berbeda dalam adaptasi sel vaskuler untuk fungsi sel spesifik32. 22 Gambar 2.4. Regulasi Ca2+ dan Ca2+ tergantung respon seluler8. Selama aktivasi sel, Ca2+ dilepaskan dari cadangan intraseluler melalui channel IP3-sensitif Ca2+ dan ryanodine-sensitif Ca2+- menginduksi mekanisme pelepasan Ca2+. Ca2+ masuk kedalam sel melalui gerbang voltage, gerbang-ligand, cadangan operasional dan chanel non-spesifik. Peningkatan Ca2+ memicu respon spesifik pada sel darah merah, platelet, sel imun, sel endothelial, dan vascular smooth muscle sel. Ketika sel distimulus untuk berpindah, Ca2+ kembali ke level normal melalui pompa Ca2+-ATPase dan perubahan Na/Ca . juga pompa Na/K dan perubahan Na/H memberikan potensial efek pada membran dan PH intraseluler serta merubah respon Ca2+8. 23 Gambar 2.5. Regulasi dari endothelial dan VSM selama kehamilan33. Kehamilan normal berhubungan dengan peningkatan ekspresi dan aktivasi 2+ tergantung NOS dan COX, memicu peningkatan NO dan PGI2. NO dan PGI2 berperan pada VSMNO dan PGI2 berperan pada VSM menyebabkan Ca peningkatan cGMP dan cAMP, yang mengaktivasi Ca2+-dan VSM mekanisme relaksasi, meningkatnya EDHF selama kehamilan menyebabkan hiperpolarisasi dan menghambat Ca2+ masuk melalui gerbang voltage chanel. Pada preeklamsia, penurunan bioavailability menyebabkan peningkatan ROS menyebabkan berkurangnya relaksasi VSM. Juga melepaskan faktor bioaktif seperti sitokin dari plasenta dan sumber lainnya yang menyebabkan peningkatan pelepasan faktor kontraksi pada endothelium seperti ET-1 dan TXA2 dan Ang II yang memicu vasokontriksi, meningkatnya resisten vaskuler dan tekanan darah33. [Ca2+] bebas intraseluler tergantung masuknya Ca2+ melewati chanel membran, pompa Ca2+ dan melepaskan Ca2+ penyimpanan ekstra seluler. Ca2+ masuk melalui kation chanel meliputi: agonis atau reseptor aktif kation chanel 24 meliputi phospholipase C, tetapi ke hilir pembawa pesan kedua tidak jelas. 2. Amiloride–Chanel sensitif dapat meregulasi kation fluks melewati barier darah . 3. Redok nonselektif chanel kation yang diaktifasi oleh stres okisdatif. Dan dapat ditembus Na+, K+ dan juga Ca2+ 4. nukleotida siklik gerbang chanel. Non-selektif chanel kation adalah mekanosensitif dan meningkatkan Ca2+ bebas intraseluler dalam respon meningkatkan tekanan atau meningkatkan aliran. Kekuatan K+ dan Cl− mekanikal juga berefek pada chanel penyebab perubahan pada membran potensial dan voltage gate-Ca chanel. Penyimpanan atau kapasitasi masuknya Ca 2+ 2+ dikontrol oleh tingkatan pengisian dari cadangan intraseluler Ca dan merupakan alur utama untuk masuknya Ca2+ selama stimulasi agonis. Chanel ini lebih selektif untuk Ca2+ dan beberapa mengikuti chanel transient reseptor potensial yang memberi kode TRPCs. Dua hal penyebab kenaikan Ca2+ agonist selektif chanel yang diaktivasi oleh ATP dan bradykinin. Ca2+ juga menyebabkan masuk ECs melalui mode ―reverse‖ pertukaran Na + / Ca 2+ yang mereduksi gradient Na mengizinkan lebih banyak Ca2+ bebas intraseluler masuk dan meningkat33. Perubahan fungsi vaskuler memainkan peran penting dalam kontrol resistensi vaskuler dan tekanan darah. Sedikit sekali diketahui tentang mekanisme kontraksi vaskuler, relaksasi, dan remodeling selama kehamilan dan PE. Konsentrasi intraseluler Ca bebas [Ca2+ ] memainkan peran utama dalam regulasi fungsi sel, termasuk sel darah dan vaskuler. Peningkatan Ca2+ dalam endothelial sel memicu produksi substansi vasokonstriktor seperti ET-1, TXA2,dan Ang II. Kontraksi Vaskuler smooth muscle dipicu oleh peningkatan Ca2+ Ion Ca 2+ 6 . bebas intraseluler adalah determinan utama sifat vaskuler. Masuknya Ca2+ ke dan dari sitosol VSM diregulasi dari pelepasan Ca 2+ dari cadangan intraseluler, Ca2+ masuk dari tempat ekstraseluler melalui mekanisme ekstruksi Ca2+. Pada kondisi istirahat, membukanya chanel K dengan ijin keluarnya K+ dari sel dengan hyperpolarisasi. Membrane sel VSM dan menutup VGCCs. Pompa NA/K-ATPase juga membuat hiperpolarisasi membran dan kedepannya counter regulasi VGCCs. Selama aktivasi VSM, peningkatan [Ca2+] diinisiasi oleh ip3 merangsang pelepasan Ca2+ dan ryanodine merangsang 25 mekanisme pelepasan Ca2+. Vasokontriktor juga menstimulasi Ca masuk melalui gerbang ligand dan VGCSs. Faktor relaksing dilepaskan dari aksi ECs di VSM dan menghambat phospolipase C34 . Banyak studi menyarankan suplemen kalsium berkisar antara range 3752000 mg, memberikan manfaat selama kehamilan. Kekurangan kalsium dapat meningkatkan resiko preeklamsia terutama diantara para wanita muda. Suplemen kalsium dapat menurunkan insidensi preeklamsia. Walaupun, efek yang menguntungkan dari suplemen kalsium kelihatannya bergantung pada umur ibu dan status sosial ekonominya, terutama lokasi geograpis dimana intake kalsium rendah35. Randomized controlled clinical trails menunjukkan suplemen kalsium berhubungan dengan penurunan resiko dan preeklamsia dan menyarankan suplemen kalsium pada populasi dengan asupan kalsium rendah adalah aman, efektif, dan tidak mahal untuk menurunkan reiko preeklamsia. Suplemen kalsium menurunkan resiko preeklamsia dan kelahiran preterm terutama pada wanita nulipara. Randomized controlled clinical trails yang dilakukan World Health Organization mendapatkan hasil suplemen kalsium pada wanita hamil dengan intake rendah kalsium tidak mencegah preeklamsia, namun menurunkan preeklamsia berat, kesakitan ibu dan kematian bayi10. Walaupun pada beberapa penelitian hasilnya menunjukkan peran kalsium tidak menurunkan secara statistik bermakna kelahiran preterm. Namun pada peneltian kumar di india menunjukkan efek yang signifikan dalam menurunkan resiko kelahiran preterm36 . 26 BAB III RINGKASAN Preeklampsia adalah suatu sindrom spesifik pada kehamilan dengan gejala klinis berupa penurunan perfusi organ akibat vasospasme dan aktivasi endotel. Preeklamsia hingga saat ini masih merupakan komplikasi serius dalam kehamilan dan patofisiologinya masih belum diketahui dengan pasti. Angka insiden preeklamsia di seluruh dunia berkisar antara 3% hingga 14% dari seluruh kehamilan dan di Amerika serikat insidennya sekitar 5-8%. Belum ada bukti yang menyatakan adanya perubahan terhadap jumlah tersebut setidaknya dalam sepuluh tahun terakhir. Preeklamsia merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas maternal di daerah berkembang, serta menyebabkan peningkatan hingga 5 kali mortalitas perinatal. Di dunia, 50.000 – 70.000 wanita meninggal tiap tahunnya akibat preeklamsia dan eklamsia. Faktor Mineral dan gizi memainkan peran sebagai salah satu etiologi preeklamsia. Beberapa studi melakukan penelitian intake kalsium pada kehamilan normal dan kehamilan dengan komplikasi. Korelasi antara asupan kalsium, kadar plasma kalsium, dan insidensi dari preeklamsia telah diteliti. Suplemen kalsium selama kehamilan memiliki efek yang signifikan untuk menurunkan resiko preeklamsia. Efek yang menonjol ditunjukkan pada beberapa studi dimana partisipan yang mendapatkan asupan kalsium rendah dibandingkan dengan yang mendapatkan asupan kalsium yang adekuat. Asupan kalsium yang rendah menyebabkan peningkatan tekanan darah dengan merangsang pelepasan hormon paratiroid dan/atau renin yang mengarah terjadinya peningkatan konsentrasi kalsium intra seluler dalam vaskuler sel otot polos dan mengakibatkan vasokonstriksi. Peranan suplemen kalsium dalam menurunkan gangguan hipertensi dalam kehamilan adalah dengan menurunkan pelepasan kalsium paratiroid dan konsentrasi kalsium intraseluler, akhirnya terjadi penurunan kontraksi otot polos dan peningkatan vasodilatasi . 26 27 Akhirnya pada para pembuat kebijaksanaan dan pengelola program pada negara berkembang diharapkan dapat merekomendasikan suplemen kalsium pada semua wanita hamil pada negara berkembang tersebut . 28 DAFTAR PUSTAKA 1. Hubel CA. Oxidative stress in the pathogenesis of preeclampsia. P.S.E.B.M, 1999: 222: 222-235. 2. Finger I, Jastrow N, Irion O. Preeclampsia: A danger growing in disguise. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 2008; 40: 1979– 1983 3. Staff AC, Ranheim T, Khoury J, Henriksen T. Increased contents of phospholipids, cholesterol, and lipid peroxides in decidua basalis in women with preeclampsia. Am J Obstet Gynecol, 1999: 90 (3):587-592 4. Cunningham FG, Gant NF, Leveno KJ, Gilstrap LC, Hauth JH, Wenstrom KD. Hipertensive disorders in pregnancy. Williams obstetrics, 21st edition. McGraw-Hill, New York, 2001:567-618. 5. Jaya Kusuma AAN. Manajemen risiko pada preeklamsia. Pendidikan kedokteran berkelanjutan obstetri dan ginekologi FK Unud / RSUP Sanglah Denpasar. 2004: 49-66 6. Rakhsanda A, Fauzia P, Syeda R, Saima S. Serum calcium level and pregnancy induced hypertensi. Dow Medical Sciences & College, 2012:18: 63-65 7. Idogun ES, Imarengiaye CO, Momoh SM. Extracellular calcium and magnesium in preeclampsia and eclampsia. Africian journey of reproductive health, 2007:11(2):223-29 8. Zuzana A, Sifa O, Razif A. Vascular and cellular calcium in normal and hypertensive pregnancy. Curr Clin Pharmacol, 2009: 1: 23-28 9. Aamer I, Afshar J, Zulfikar A. Role of calcium supplementation during pregnancy in reducing risk of developing gestational hypertensive disorder: a metaanlysis of studies from developing countries. BMC Public Health, 2011; 11 (Suppl 3):18-22 10. Villar J, Abdel A, Meriadi M, Mathai M, Ali MM. World health organization randomized trial of calcium supplementation among low calcium intake pregnant women. AmJ Obstet Gynecol, 2006: 194:639-49 11. Indumati V, Kodilmadwathm.V, shelaa m.K. The role of serum electrolytes in pregnancy induced hypertension. Journal of Clinical and Diagnostic Research, 2011: Vol-5(1):66-69 28 29 12. Angsar, M.D. Kuliah Dasar Hipertensi dalam Kehamilan, edisi kedua, Lab / UPF Obstetri Dan Ginekologi, Fakultas Kedokteran UNAIR / RSUD Dr. Soetomo Surabaya. 2003. 13. Kashinakunti SV, Sunitha H, Gurupadappa K, Shankarprasad DS, Suryaprakash G, Ingin JB. Lipid Peroxidation and Antioxidant Status in Preeclampsia. Al Ame en J Med Sci, 2010: 3(1):38-41 14. Roberts JM, Hubel CA. The Two Stage Model of Preeclampsia: Variations on the Theme. Placenta 30, Supplement A, Trophoblast Research, 2009: 23: S32–S37 15. Eberhardt MK. Mechanisms of lipid peroxidation-induced pathogenesis. Reactive oxygen metabolites chemistry and medical consequences. CRC press LLC, 2001: 174-179. 16. Chelbi ST, Vaiman D. Genetic and epigenetic factors contribute to the onset of preeclampsia. Molecular and Cellular Endocrinology, 2008: 282: 120–129. 17. Agus P, John MF, Metabolisme kalsium. Buku ajar ilmu penyakit ; jilid III edisi V; Balai penerbit FKUI 2009: 378: 2385-401 18. Bambang S, Struktur dan metabolisme tulang. Buku ajar ilmu penyakit ; jilid III edisi V; Balai penerbit FKUI 2009:322:2074-77 19. Hojo M, August P. Calcium metabolism in preeklamsia: Supplementation may help. http//www. Medscape. com. 2012 20. Christhoper S.K. Calcium metabolism during pregnancy and lactation. Faculty of medicine-endokrinologi. University of Newfoundland, 2012: Chapter 3 21. Power ML, Heaney RP, Kalkwarf HJ. The role of calcium in health and disease. Am J Obstet Gynecol, 1999:181:1500-9 22. Bronner, Hawkins AS, Holt ML, et al. Models for nutrion education to increase consumption of calcium and dairy products among african American, 2004:136(4):1103-6 23. Storey M, Forshee RA, Anderson PA. Association of adequate intake of calcium with diet, beverage, consumption and demographic characteristic any children and adolescent. J Am Coll nutr, 2004:18-37 24. Harville EW, Schrasum M, Valtmorse M, Chatala K. Calcium intake during pregnancy among white and african-american pregnant women in the united state. A mJ Coll, 2004:23(1):43-50 30 25. Fischer, Ludder D, Cordts T, Frederick M. Metabolism of vitamin D3 in the placental tissue of normo and preeclampsia complicated pregnancies and premature. Obstet Gynecol, 2007:34(2):80-4 26. Perez-lopez FR. Vitamin D the secosteroid hormone and human reproduction. Gynecol endokrin, 2007:23(1):13-24 27. Zapata V, Woodhouse LR, Donangelo AM. Calcium hemostasis during pregnancy and lactation in Brazilian women with low calcium intake: a longitudinal study. AmJ Clin Nutr, 2004:180(2):417-22 28. Gonen E, Sahin L, AtesY. Effect of pregnancy and lactation on bone mineral density and their relation to serum calcium, phosphorus, calcitonin and parathyroid hormone levels in rats. J Endocrinol Invest, 2005:28(4):322-6 29. Szmidth-adjide, David S, Venditelli, Janky F. Calcium and preeclamsia:a case control study. Euro J Obstet Gynecol Repro, 2006:126(2):193-8 30. Hofmeyr Y, Dully L, Ataalah A. Dietary calcium supplementation for prevention of pre-eclampsia and related problem: a systemic review and commentary. BJOG, 2007:114 (8):933-43 31. Sukonppong, Phopong. Serum calcium and serum magnesium in normal and preeclampsia pregnancy. Arch. Gynecol Obst, 2005:214(1):12-16 32. Ebose EJ, Campel PI, Okurodudu. Electrolytes and Ph changes in preeclamptic rats. Clin chim acta, 2007:384(1-2):135-40 33. Nillus B, Drogmans G. Ion channels and their functional role in vascular endothelium. Physiol Rev, 2001:81(4):1415-59 34. Wimalasundera R, Thom SA, Regar L, Hughes AD. Effects on vasoaktive agents on intraceluler calcium and force in myometrial and subcutaneous resisten arteries isolated from preeclamptic, pregnant and non-pregnant. AmJ Obstet and Gynecol, 2005:192(2): 625-32 35. Thomas M, Weisman SM. Calcium supplementation during pregnancy and lactation; effects on mother. Am J Obstet Gynecol, 2006: 194(4): 937-45 36. Kumar A, Devi SG, BatraS, Singh C, Shukla DK. Calcium supplementation for the prevention of preeclamsia. Int J Gynecol Obstet, 2009:104(1):32-36
