peranan glutathione peroxidase sebagai pencegah
advertisement
1 PERANAN GLUTATHIONE PEROXIDASE SEBAGAI PENCEGAH TERJADINYA PREEKLAMPSIA dr. Tjokorda Gde Agung Suwardewa, SpOG (K) BAGIAN/SMF OBSTETRI DAN GINEKOLOGI FK UNUD/RSUP SANGLAH DENPASAR 2014 2 BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar belakang Preeklampsia merupakan suatu sindroma spesifik kehamilan berupa berkurangnya perfusi darah ke organ akibat vasospasme dan aktivitas endotel yang ditandai dengan adanya hipertensi disertai proteinuria akibat kehamilan setelah 20 minggu atau segera setelah persalinan.1Penyakit ini mengenai 5-10% ibu hamil dan merupakan tiga besar penyebab utama kematian ibu hamil di seluruh dunia, dua diantaranya meliputi perdarahan dan infeksi.2Preeklampsia juga sering menyebabkan terjadinya kelahiran prematur dan pertumbuhan janin terhambat sampai kematian janin.1,2 Berdasarkan data kematian ibu hamil oleh WHO, di negara berkembang terdapat 16% kematian ibu hamil disebabkan oleh Preeklampsia. Angka ini meningkat diatas angka kematian ibu hamil karena perdarahan 13%, aborsi 8%, dan sepsis 2 %.3. Di negara maju sekitar 0,4% sampai 2,8% seluruh kehamilan dengan komplikasi preeklampsia.3Di Indonesia angka kematian ibu hamil akibat preeklampsia berkisar 3-10% dari kehamilan, dan 30-40% sebagai penyebab kematian perinatal di indonesia.4Preeklampsia juga masih merupakan penyebab kematian nomor dua tertinggi (24%) setelah perdarahan dan infeksi.5 Di RSUP Sanglah Denpasar, penelitian Jaya dan Surya, selama tahun 2004 mendapatkan angka kejadian preeklampsia dan eklampsia sebesar 5,83 % dari seluruh persalinan, dimana preeklampsia ringan didapatkan sebesar 2,46 %, preeklampsia berat sebesar 2,57 %, dan eklampsia sebesar 0,61 % dimana angka 3 kematian maternal pada preeklampsia dan eklampsia sebesar0,68 %, sedangkan angka kematian perinatal pada preeklampsia dan eklampsia sebesar11,59 %.6 Penelitian lebih lanjut di RSUP Sanglah denpasar selama Januari 2009 sampai dengan Desember 2010 didapatkanangka hipertensi gestasional sebesar 1,82%, hipertensi kronik 0,19% preeklampsia ringan 1,36%, preeklampsia berat 4,70%, superimposed preeklampsia 0,43% dan eklampsia sebesar 0,82%.7 Sampai saat ini penyebab awal preeklampsia masih belum diketahui dengan jelas, sehingga preeklampsia masih dikenal sebagai the disease of theories.8Hipotesis mengenai penyebab preeklampsia yang telah diterima secara luas oleh para ahli mengenai munculnya sindroma klinis preeklampsia ini salah satunya adalah teori iskemik plasenta yang disebabkan oleh kegagalan invasi tropoblas ke dalam arteri spirales, sehingga menyebabkan suplai darah uteroplasentamenjadi terganggu.9 Penurunanperfusi uteroplasenta menyebabkan terjadinya kelainan iskemia-hipoksia padaplasentayang berakibat di produksinya radikal bebas berlebihan dalam sirkulasi maternal. Radikal bebas mempunyai efek toksik khusus yang akan merusak membran dan seluruh struktur sel pembuluh darah yang di kenal sebagai disfungsi endothel yang selanjutnya akan berdampak pada kerusakan target organ vital tubuh dan menimbulkan berbagi sindroma klinis dari preeklampsia pada tubuh ibu hamil serta mempengaruhi kondisi janin. 1,8,9. Bersamaan dengan terbentuknya radikal bebas/oksidant, dalam keadaan normalsistem pertahanan tubuh sebetulnya sudah mampu meredam radikal bebas atau oksidan yang timbul dengan cara memproduksi antioksidan dalam jumlah yang memadai. Tetapi apabila keseimbangan tersebut terganggu dimana oksidan 4 atau radikal bebas diproduksi meningkat dalam jumlah yang melebihi kemampuan tubuh dan produksi antioksidan menurun maka kemungkinan besar akan terjadi suatu kerusakan biologis sel yang dikenal sebagai keadaan stres oksidatif. Hal ini terjadi dalam tubuh akibat produksi Reactive oxygen species (ROS) yang berlebihan maupun akibat defisiensi antioksidan enzimatik dan non-ensimatik. ROS yang berlebihan akan merusak lipid seluler, protein maupun DNA dan menghambat fungsi normal sel.10 Antioksidan secara biologis mempunyai pengertian yang luas yaitu semua senyawa yang dapat meredam dampak negatif oksidan/radikal bebas, termasuk enzim dan protein pengikat logam.Salah satu antioksidan enzimatik yang penting di dalam tubuh dalam fungsinya sebagai pertahanan pertama terhadap radikal bebas adalah GPX1. GPX merupakan enzimatik antioksidan dan selono-enzim yang berperan penting dalam mengatasi stres oksidatif yang berperan dalam pathogenesis terjadinya preeklampsia.10 Beberapa penelitian yang telah dilakukan untuk mengetahui kadar aktivitasGPXpada ibu hamil dengan preeklampsia menunjukan hasil yang cenderung menurun.Penelitian oleh Mystri, 2008 melakukan pengukuran level aktivitas GPX sebagai salah satu pertanda stres oksidatif dimana darah diambil dari darah vena umbilicalis plasenta pada ibu hamil dengan preeklampsia, hasilnya didapatkan penurunan kadar dan aktivitas dari GPX yang cukup signifikan pada ibu hamil dengan preeklampsia di bandingkan dengan ibu hamil normal.11 5 Di RSUP Sanglah Denpasar, Wiradnyana dan Surya, 2007 melakukan penelitian dengan membandingkan perbedaan kadar GPXpada ibu hamil dengan preeklampsia dan ibu hamil normal, dimana hasilnya menunjukan kadarGPX pada ibu hamil dengan preeklampsia lebih rendah bermakna dibandingkan ibu hamil normal.12 Rendahnya kadar GPX inidapat dijadikan sebagai suatu marker (penanda) terjadinya stres oksidatif yang menyebabkan meningkatkan kejadian kasus preeklampsia pada ibu hamil. 6 BAB II KAJIAN PUSTAKA 2.1 Preeklampsia Preeklampsia merupakan suatu sindroma klinis penurunan perfusi darah ke organ akibat vasospasme dan disfungsi endotel yang ditandai dengan adanya hipertensi disertai proteinuria akibat kehamilan setelah 20 minggu atau segera setelah persalinan.Proteinuria adalah tanda penting dalam mendiagnosis suatu preeklampsia.1.2 Pada mulanyapreeklampsia terdiri dari trias yaitu: hipertensi, proteinuria dan edema.1.2 Hipertensi : tekanan darah sistolik/diastolik : >140/90 mmHg kenaikan sistolik > 30 mmHg dankenaikan diastolik 15 mmHg tidak dipakailagi sebagai kriteria preeklampsia.1.2 Proteinuria : terdapat protein dalam urin dengan kadar lebih besaratau samadengan 300 mg dalam 24 jam atau lebih besar atau sama dengan 1 gr/liter atau > 1 + dipstik.1.2 Edema : edema lokal tidak dimasukkan dalam kriteriapreeklampsia, kecuali edema generalisata(edema muka,lengan dan badan).1.2 Pada saat ini NHBPE (National High Blood Pressure Education Program) merekomendasikan untuk menghilangkan edema lokal sebagai kriteria diagnostik pada preeklampsia karena terlalu sering ditemukan pada kehamilan normal dimana hampir sepertiga wanita hamil timbul edema pada usia kehamilan 38 7 minggu dan tidak ditemukanhubungan yang bermakna antara edema dan hipertensi.1,2,4 2.1.1. Faktor risiko preeklampsia Meningkatnya insidens preeklampsia dapat disebabkan oleh beberapa faktor yang berhubungan dengan kehamilan, kondisi maternal ibu hamil maupun resiko paternitas dalam perkawinan.Faktor- faktor resiko yang menyebabkan meningkatnya insiden preeklampsia ini meliputi: 1,2,13. 1. Faktor yang berhubungan dengan kehamilan : a. Kelainan kromosom b. Hiperplasentosis seperti mola hidatidosa, kehamilan ganda, hidrops fetalis, dan Makrosomia/ bayi besar c. Primi paterniti d. Kelainan struktur kongenital 2. Faktor spesifik maternal a. Primigravida b. Wanita Nullipara dan Multipara c. Usia ibu yang ekstrim : usia <20 tahun dan diatas >35 tahun d. Riwayat preeklampsia/eklampsia pada kehamilan sebelumnya e. Riwayat keluarga pernah preeklampsia/eklampsia f. Faktor gizi buruk, pekerjaan dan tingkat sosial ekonomi rendah g. Kondisi medis yang berhubungan dengan kehamilan seperti : penyakit ginjal, Hipertensi kronis, Diabetes Melitus, Obesitas, Gangguan Faktor pembekuan darah. 8 3. Faktor spesifik paternal a. Primipaternitas b. Patner pria yang kemudian menikahi wanita yang pernah hamil dan mengalami preeklampsia Diagnosispreeklampsia terdiri dari preeklampsia ringan dan preeklampsia beratyang meliputi : 1,2. Preeklampsia ringan :dengan kriteria minimal meliputi :1,2. 1. Tekanan darah 140/90 mmHg setelah umur kehamilan 20 minggu 2. Proteinuria 300 mg/24 jam atau +1 dipstick Preeklampsia berat : bila ditemukan satu atau lebih gejala sebagai berikut : 1,2. 1. Tekanan darah sistolik lebih besar atau sama dengan 160 mmHg dan tekanandarah diastolik lebih besar atau sama dengan 110 mmHg 2. Proteinuria lebih besar atau sama dengan 5 gr/24 jam atau lebih besar atau sama dengan 4+ 3. Oliguriayaitu produksi urine kurang dari 500 ml per 24 jam yang disertai dengan kenaikan kadar kreatinin plasma 4. Gangguan visus dan serebral 5. Nyeri epigastrium atau nyeri kuadran kanan atas abdomen 6. Edema paru dan sianosis 7. Pertumbuhan janin terhambat 8. Adanya sindroma HELLP (Hemolysis, Elevated liver enzymes, Low platelet ) 9 Untuk mendiagnosis hipertensi dilakukan pemeriksaan klinis dalam keadaan istirahat selama lebih dari 5 menit dalam posisi duduk di ukur tekanan darah dengan hasil 140/90 mmHg atau lebih, dengan Korotkoff phase V digunakan untuk mengukur tekanan diastolik.1,2 2.1.2. Teori Penyebab terjadinya preeklampsia Penyebab preeklampsia hingga kini belum diketahui dengan jelas, banyak teori telah dikemukakan namun tidak satupun teori dianggap mutlak benar, sehingga preeklampsia disebut sebagai disease of theory(chesley 1978).1,2 Beberapa teori penyebab preeklampsia yang banyak dianut dan berkembang saat ini meliputi :teori kelainan vaskularisasi plasenta (invasi abnormal trofoblast) yang saling berhubungan dengan teori iskemia plasenta, radikal bebas dan disfungsi endotel. Juga beberapa teori lainnya meliputi teori intoleransi imunologik antara ibu dan janin, teori adaptasi kardiovaskuler / vaskulopati, teori inflamasi, teori defisiensi genetik, dan teori defisiensi gizi.1,2 Salah satu teori yang terus berkembang dan terus dilakukan penelitian sampai saat adalah teori mengenai kelainan vaskularisasi plasenta (invasi trofoblast) yang berhubungan dengan teori iskemia plasenta, radikal bebas dan disfungsi endotel sebagai penyebab timbulnya berbagai sindrom klinis pada preeklampsia.1,2Pada keadaan hamil normal, terjadi invasi trofoblas ke dalamlapisan otot arteri spiralis, yang menimbulkan degenerasi lapisan otot tersebut sehinggaterjadi dilatasi arteri spiralis. Invasi trofoblas juga memasuki jaringan sekitar arterispiralis, sehingga jaringan matriks menjadi lunak dan memudahkan lumen arterispiralis mengalami distensi dan dilatasi.Distensi dan 10 vasodilatasi lumen arteri spiralisini memberi dampak penurunan tekanan darah, penurunan resistensi vaskular, dan peningkatanaliran darah pada daerah utero plasenta.Akibatnya, aliran darah ke janin cukupbanyak dan perfusi jaringan juga meningkat, sehingga dapat menjamin pertumbuhanjanin dengan baik. Proses ini dinamakan "remodeling arteri spiralis”.1,2 Pada preeklampsia tidak terjadi invasi sel-sel trofoblas pada lapisan ototarteri spiralis dan jaringan matriks sekitarnya sehingga lapisan otot arteri spiralis menjadi tetapkaku dan keras sehingga lumen arteri spiralis tidak memungkinkan mengalami distensidan vasodilatasi.Akibatnya, arteri spiralis relatif mengalami vasokonstriksi, dan terjadikegagalan "remodeling arteri spiralis", sehingga aliran darah uteroplasenta menurun, danterjadilah hipoksia dan iskemia plasenta.1,2 Penurunan perfusi uteroplasenta akan menyebabkan hipoksia, iskemia, reperfusi dan insufisiensi plasenta, sehingga menghasilkan ROS seperti superoksida (O2), radikal hidroksil (-OH) dan hidrogen peroksida (H2O2) yang masuk ke sirkulasi maternal. Oksidan radikal hidroksil bisa merusak membran sel yang mengandung banyak asam lemak tak jenuh menjadi peroksida lemak/lipid peroksidase. Peningkatan lipid peroksidase akan merusak membran sel, nukleus, protein dan struktur sel endotel yang mengakibatkan terganggunya fungsi endotel, yang dikenal sebagai“disfungsi endotel”.1,2 Disfungsi endothel ini yang akan menyebabkan timbulnya rangsangan faktor koagulasi, gangguan metabolisme prostaglandine, agregasi sel-sel trombosit pada daerah endotel yang mengalami kerusakan, terjadinya perubahan khas pada 11 sel endotel kapiler glomelurus, meningkatkan permeabilitas kapiler, meningkatkan produksi bahan vasopresor endothelin yang menyebabkan vasokonstriksi pembuluh darahyang akan merusak target organ vital tubuh dan menimbulkan berbagai sindroma klinis dari preeklampsia pada tubuh ibu hamil serta mempengaruhi kondisi janin.1,2 Dari berbagai teori-teori yang dikemukakan oleh para ahli yang mempelajari tentang pathogenesis preeklampsia terdapat 2 tahapan proses penting yang berperan dalamterjadinya preeklampsia yaitu : Tahap I : Kelainan plasentasi Ini merupakan tahap awal proses terjadinya preeklampsia, dimana terjadi suatu disfungsi tropoblast plasenta.Plasentasi yang abnormal dalam preeklampsia menyebabkan terjadinya maladaptasi imun dan implantasi plasenta yang kurang sempurna, yang menyebabkan terjadinya kegagalan remodeling fisiologis dari pembuluh darahdesidua dan tidak sempurnanya perkembangan vaskularisasi plasenta.2,15,16 Plasentasi membutuhkan banyak faktorangiogenesis untuk menstabilkan suplai oksigendan nutrient pada fetus.Pada preeklampsia terjadi penurunan pada placental angiogenesis.2,15. Normalnya invasif sitotrofoblas melakukan ”down regulate” terhadap molekul adhesi yaitu Echaderin dan integrin a6b4 dan aVb6 yang menghambat invasi pada permukaan sel nya dan mengadopsi fenotip dari sel permukaan dari endotel sehingga melakukan ”up regulate” pada a1b1, aVb3 dan vaskuler endotelial cadherin yang meningkatkan invasi, proses ini dikenal sebagai pseudovaskulogenesis.2,15,16. 12 Pada preeklampsia tidak terjadi pseudovaskulogenesis dimana sel sitotrofoblas tidak dapat melakukan proses perubahan ini sehingga sel sitotrofoblas ini tidak dapat melakukan invasi secara sempurna, dan pada akhirnya invasi pada arteri spiralis ini hanya terbatas pada lapisan desidual saja sedangkan lapisan muskularis pada arteri spiralis tidak diinvasi oleh sel trofoblas, sehingga pembuluh darah arteri spiralis pada preeklampsia ini hanya 40% dibandingkan dengan kehamilan normal, akibatnya terjadi peningkatan resistensi vaskuler uteri sebelum gejala klinis muncul.15,16.Tahap ini juga dikenal sebagai tahap asimptomatik, ditandai dengan kelainan perkembangan plasenta selama trimester I yang akan menimbulkan insufisiensi plasenta dan pelepasan berbagai bahan plasenta ke sirkulasi matenal.2,15,16,17,18. Tahap II : Sindroma maternal Sindroma ini muncul sebagai akibat klinis dari suatu keadaan disfungsi endotel dalam vaskularisasi maternal yang menyebabkan gangguan pada target organ vital dalam tubuh penderita.2,17,19. Disfungsi endotel ini yang menyebabkan terjadinya ketidakseimbangan antara produksi vasokonstriktor tromboksan dan vasodilator prostasiklin yang berperan sebagai faktor penting dalam peningkatan vasokonstriksi plasenta pada preeklampsia. Pada wanita preeklampsia prostasiklin cenderung menurun dan sebaliknya tromboksan meningkat lebih banyak bila dibandingkan dengan wanita normal. Karena prostasiklin merupakan vasodilator dan tromboxane merupakan vasokonstriktor, kerusakan sel endotel menyebabkan peningkatan tromboksan dan 13 penurunan prostasiklin akan menyebabkanterjadinya vasospasme pembuluh darah dan peningkatan permeabilitas kapiler, yang menyebabkan peningkatan tekanan darah selama kehamilan.2,15,17,19,20. Akibat klinis dari suatu disfungsi endotel ini akan muncul pada usia kehamilan diatas 20 minggu berupa sindroma maternal yang ditandai dengan hipertensi, kerusakan ginjal, proteinuria, eklampsia, HELLP sindromdan kerusakan organ lain akibat berkurangnya perfusi vaskuler pada organ-organ utama yang merupakan dampak dari disfungsi vaskuler maternal secara keseluruhan.2,15,17,20. Gambar.2.1. Mekanisme Kegagalan Invasi Trophoblast Dan Plasentasi Pathologis 14 Pada Preeklampsia.20 2.2. Antioksidan Pada Preeklampsia 2.2.1. Antioksidan sebagai mekanisme pertahanan tubuh Tubuh secara fisiologis akan menghadapi dan mengontrol adanya prooksidan/radikal bebas dan antioksidan secara terus menerus dan berjalan secara alamiah. Keseimbangan kedua faktor ini di kenal dengan nama redoks potensial yang bersifat spesifik untuk tiap organ dan lokasi biologis pada tubuh manusia. Jika terjadi gangguan keseimbangan maka akan menimbulkan efek yang buruk untuk tubuh. Perubahan keseimbangan kearah peningkatan pro-oksidan dikenal sebagai stres oksidatif yang akan menyebabkan kerusakan oksidatif. Sedangkan peningkatankeseimbangan kearah peningkatan kekuatan reduksi antioksidan juga akan menimbulkan kerusakan yang disebut stres reduktif.10 Gambar. 2.2. Pengaruh Keseimbangan Oksidan Dan Reduktan.10 Sel-sel dalam tubuh yang terpapar stres oksidatif secara terus menerus, juga akan memiliki berbagai mekanisme pertahanan agar dapat bertahan. Bentuk 15 pertahanan yang dari tubuh berupa di produksinya antioksidan sebagai mekanisme pertahanan tubuh melawan stres oksidatif.1 2.2.2. Klasifikasi antioksidan Antioksidan secara biologis mempunyai pengertian yang luas yaitu semua senyawa yang dapat meredam dampak negatif oksidan/radikal bebas, termasuk enzim dan protein pengikat logam.32. Berdasarkan Cara kerja antioksidan dalam meredam efek negatif dari oksidan dan berdasarkan mekanisme proteksi endogen terhadap radikal bebas maka antioksidan dapat diklasifikan menjadi 2 kelompok yaitu:1,10,25,32. 1. Antioksidan Enzimatik atau antioksidan pencegah terbentuknya reaksi rantai oksidan, meliputi : GPX, Katalase, Cat, SOD,G6PD dan Xanthine oxidase1,10,25,32. 2. Antioksidan Non enzimatik atau antioksidan pemutus reaksi rantai oksidan digolongkan menjadi Low-Molecular-Weight Antioxidant (LMWA) yang disintesis sendiri oleh sel, misalnya histidine di-peptides, carnosine, serta gluthathione, dan indirect-acting LMWA yang didapatkan dari diet sehari hari misalnya tokoferol, karoten, dan asam askorbat.1,10,25,32. 2.2.3. Mekanisme kerja antioksidan 1. Mekanisme antioksidan enzimatik - GPX, bekerja mengoksidasi glutathione menjadi Glutathionedisulfide(GSSG)dan pada saat yang bersamaan karena adanya reaksi redoks, terjadi perubahan hidroperoksida menjadi H2O dan alkohol.25 16 2. Mekanisme antioksidan non enzimatik. Antioksidan nonenzimatik ada yang larut dalam lemak dan yang larut dalam air. Beta karoten dan vitamin E adalah antioksidan yang larut dalam lemak sedangkan asam askorbat, asam urat dan glutathione larut dalam air. Antioksidan nonenzimatik bekerja langsung berikatan dengan radikal bebas sehingga mengurangi reaktifitasnya.10,25 2.3. Glutathione Peroxidase (GPX) Pada Preeklampsia 2.3.1. Glutathione peroxidase GPX merupakan enzimatik antioksidan dan selono-enzim yang pertama kali ditemukan pada mamalia yang berfungsi sebagai pertahanan pertama terhadap adanya spesies oksigen reaktif (ROS).33Didalam tubuh manusia ditemukan kadarnya tinggi pada ginjal, liver, darah, berkadar sedang pada eritrosit dan berkadar rendah pada alveoli dan plasma darah.34Dalam aktivitasnya sebagai antioksidan enzimatik, GPXmemerlukan glutathione yang akan digunakan sebagai donor substrat untuk mengikat H2O2 maupun ROOH,sehingga dapat menghasilkan suatu GSSG, unsur air dan bentuk hidroksi dari bahan organik tersebut.5 Pada Penelitian lebih lanjut dewasa ini ditemukan suatu kandungan substrat baru lainnya seperti thioredoxin, glutaredoxin, dan protein lain yang juga dapat dipergunakan oleh GPX dalam aktivitasnya hidrogen peroksida.5,33,34 2.3.2. Jenis-jenis Glutathione peroxidase membentuk suatu ikatan 17 Pada manusia, saat ini telah di kenal 8 jenis GPX, mulai dari GPX-1 sampai GPX-8. Sebagian besar merupakan selono protein dimana hampir setiap kelompok ini membutuhkan selenium untuk melakukan katalisa GPX yangditandai dengan adanya ikatan selenosisteinyang kuat pada sisi aktifnya dan dapat mereduksi hidrogen peroksida organik seperti H2O2 ( meliputi GPX-1, GPX-2, GPX-3, GPX-4 dan GPX-6) dan kelompok kedua dari GPXadalah yang tidak tergantung pada selenium dan mungkin terutama terdiri dari Glutathiones– transferase (GST) (meliputi GPX-5, GPX-7, dan GPX-8) dimana tempat aktif residu selenocysteine diganti dengan cysteine.34,35,36,37. 1. Glutathione peroxidase 1. Awalnya dikenal sebagai enzim eritrosit yang secara spesifik mereduksi H2O2 oleh glutathione, saat ini diketahui bahwa enzim ini dapat mereduksi berbagai macam ROOH termasuk hidroperoksida lipid. Namun sebelum bereaksi dengan GPX-1, hidroperoksida lipid harus terlarut terlebih dahulu dengan cara bereaksi dengan phospholipase A2.34,35,36,37 2. Glutathione peroxidase 2. Dikenal sebagai GPX gastrointestinal, diekspresikan pada seluruh saluran pencernaan, termasuk epitel squamous esophagus, juga terdeteksi dihati, tapi tidak ditemukan di jantung dan ginjal. Ekspresinya tinggi pada dasar kripta usus kecil dan kolon dimana terdapat proliferasi stem sel, semakin ke permukaan villi kosentrasinya semakin menurun. Perbedaan konsentrasi ini diperkirakan untuk mengatur apoptosis fisiologis yang dipicu H2O2. 34,35,36,37 3. Glutathione peroxidase 3. 18 Merupakan enzim ekstraseluler yang terutama disintesis oleh tubulus proximal ginjal. Enzim ini dapat ditemukan pada cairan ekstraseluler, seperti plasma darah, cairan bola mata, lumen koloid tiroid, maupun cairan amnion. Dalam bentuk transkripsi juga terdeteksi pada saluran tuba falopii. GPX-3 juga mampu mereduksi Phosphatidylcholine hydroperoxida(PC-OOH) dengan kecepatan konstan, namun dua kali lebih lambat daripada kemampuan GPX-4. Sebagai substrat donor, GPX-3 juga bekerja menggunakan glutathione, namun dengan kecepatan yang rendah dalam mereduksi hidroperoxidase.34,35,36,37 4. Glutathione peroxidase 4. Merupakan satu-satunya enzim antioksidan yang secara langsung mereduksi fosfolipid hidroperoksida diantara membran dan lipoprotein. Jika GPX1,2,3 berupa homotetramer, GPX-4 ini berupa monomer, sehingga mempermudah reaksi dengan lipid. GPX4 dapat ditemukan pada sitosol nukleus, dan mitokondria.34,35,36,37 5. Glutathione peroxidase 5. Dikenal dengan nama epididimal secretory glutathione peroxidase , yang ditemukan pada jaringan epididimis. Fungsinya untuk melindungi ensim dari kerusakan oksidatif pada membran lipid sperma.34,35,36,37 6. Glutathione peroxidase 6,7,8. Fungsi dari GPX-6, GPX-7, GPX-8 sampai saat ini belum diketahui. Ekspresi GPX-6 atau yang dikenal dengan olfactoryglutathione peroxidase dapat ditemukan pada epitel olfaktorius dewasa dan jaringan embrio. Sedangkan GPX-7 dan GPX-8 belum jelas dan hanya pada bebarapa jaringan tubuh tertentu.34,35,36,37 19 GPX 1 GPX 2 GPX 3 GPX 4 GPX 5 GPX 6 GPX 7 GPX 8 Gambar 2.3. Struktur Molekul Kristal GPX.38 2.3.3. Peranan Glutathione peroxidase sebagai pencegah terjadinya preeklampsia Stres oksidatif yang merupakan penyebab terjadinya preeklampsia merupakan konsekuensi dari peningkatan ROS dan penurunan mekanisme pertahanan antioksidan dimana salah satunya penurunan kadar aktivitas GPX. Pertahanan pertama terhadap adanya radikal bebas dan reaktifspesies oksigen (ROS) dilakukan oleh GPXsebagai antioksidan enzimatik dengan cara mereduksi hidroperoksida organik (ROOH) atau hidrogen peroksida(H2O2) menjadi H2O dan Glutathione disulfida(GSSG) melalui proses oksidasi glutathione.21 Dalam mereduksi hydrogen peroksidase atau peroksida yang lain, glutathione peroksida menggunakan elektron yang didapat dari oksidasi glutathione kedalam bentuk disulfidanya.10 Pada awal prosesplasentasi, dengan adanya GPX, glutathione tereduksi bereaksi dengan H2O2, atau ROOH, membentuk GSSG dan H2O yang bekerja melawan radikal bebas dengan 20 mereduksi pembentukan hidrogen peroksida dan lipid peroksida serta peroksinitrit sehingga membantu proses plasentasi berjalan dengan baik dan terhindar dari keadaan stres oksidafif pada plasenta yang berperan penting menimbulkan gangguan fungsi dan kerusakan struktur endotel pembuluh darah yang menyebabkan terjadinya preeklampsia. 10 Gambar.2.4. Pathogenesis Peranan Antioksidan Pada Stres Oksidatif Penyebab Preeklampsia.3 Pada awal kehamilan, dimulai dengan pembentukan sistem vaskular uteroplasentayang dimulai dari invasi desidua maternal oleh extravillous cytotrophoblast yang terdiri dari 2 proses berkesinambungan yang mempengaruhi keberhasilan suatu kehamilan. Proses awal dimana extravillous cytotrophoblast menutupi dinding luar kapiler tropoblast dan arteri spiralis cabang intraendometrium, sehingga membentuk pelindung pada pembuluh darah tersebut.3 Sumbatan ini berfungsi sebagai filter yang memperbolehkan plasma untuk 21 berdifusi ke arah IVS. Proses invasi ini terjadi pada usia kehamilan sekitar minggu ke 5 hingga 8. Aliran ini ditambah dengan sekresi kelenjar uteri yang dilepaskan ke dalamIVSakan berkesinambungan hingga sekitar usia kehamilan 10 minggu 39,42 . Pada minggu ke 8 hingga ke 12, sumbatan ini akan terlepas perlahan-lahan. Kemudian terjadi proses invasi tropoblast yang kedua terhadap arteri spiralis intramiometrial (pada minggu ke 13 hingga 18) 3,39.42 Terputusnya aliran darah yang terus menerus dalam IVS yang terjadi pada usia kehamilan 8-12 minggu akan menghasilkan peningkatan tekanan oksigen dan keadaan stres oksidatif yang bersifat sementara. Jika tidak terjadi mekanisme pertahanan antioksidan yang tepat serta didukung oleh keadaan stres kimiawi maka akan menimbulkan degenerasi trophoblas yang menyebabkan maladaptasi invasi trophoblast yang selanjutnya menyebabkan gangguan sirkulasi plasenta menjadi berkurang selanjutnya menimbulkan stres oksidatif plasenta kronis yang pada akhirnya menyebabkan disfungsi endotel pada sirkulasi sitemik maternal.3,21,40.Karena itu keadaan stres kimia akibat gangguan metabolik, kelainan sistemik medis, serta faktor lingkungan dari luar juga mempengaruhi timbulnya keadaan stres oksidatif pada plasenta, begitu juga faktor antioksidan baik dari nutrisi eksogen maupun langsung dari genetik turut berpengaruh terhadap timbulnya stres oksidatif pada plasenta. Rendahnya respon antioksidan seperti GPX pada stimulus antioksidan dapat menyebabkan stres oksidatif sehingga terjadi degenerasi trophoblast dan kemungkinan terjadi kegagalan invasi trofoblast dan rendahnya remodeling arteri spiralis.Sebaliknya tingginya respon antioksidan GPX sebagai mekanisme pertahan tubuh akan mencegah terjadinya 22 suatu kerusakan sel dan jaringan yang di timbulkan oleh unsur radikal bebas seperti hidrogen peroksida, lipid peroksida serta peroksinitrit sebagai penyebab stres oksidatif yang berperan besar dalam menimbulkan sindroma klinis preeklampsia.Dengan demikian GPX berperan penting untuk menjaga plasentasi yang normal dan mencegah terjadinya suatu keadaan stres oksidatif sehinggaberkelanjutan pada suatu kehamilan yang normal dan mencegah timbulnya berbagai sindroma klinis dari preeklamsia 3,10,21,40. Beberapa penelitian yang telah dilakukan untuk mengetahui kadar GPXpada ibu hamil dengan preeklampsia menunjukan kadar GPX cenderung menurun. Maarten dkk. 2001, menghitung perbedaan kadar GPXpada wanita hamil normal, wanita hamil dengan preeklampsia, dan pada wanita hamil dengan HELLP sindrom, dimana didapatkan kadar GPXpada wanita hamil dengan preeklampsia lebih rendah daripada wanita hamil normal, dan kadar GPXpada HELLP sindrom lebih rendah daripada wanita hamil dengan preeklampsia.3Orhan dkk. 2003, menghitung dan membandingkan kadar GPXpada wanita hamil normal dengan wanita hamil dengan preeklampsia, dimana hasilnya didapatkan kadar GPX 2 kali lebihrendah pada wanita hamil dengan preeklampsia dibandingkan dengan wanita hamil normal.41 Penelitian yang di lakukan Mystri. 2008, dilakukan pengukuran level aktivitas GPX sebagai salah satu pertanda stres oksidatif dari darah ibu dan vena umbilicalis plasenta pada ibu hamil dengan preeklampsia, hasilnya didapatkan penurunan kadar dan aktivitas dari GPX yang cukup signifikan pada ibu hamil dengan preeklampsia di bandingkan dengan ibu hamil normal.11 23 Di RSUP Sanglah Denpasar, Wiradnyana dan Surya, 2007 melakukan penelitian dengan membandingkan perbedaan kadar GPXpada ibu hamil dengan preeklampsia dan ibu hamil normal, dimana hasilnya menunjukan penurunan kadar GPX yang bermakna pada ibu hamil dengan preeklampsia dibandingkan ibu hamil normal.12 Dari berbagi hasil penelitian diatas yang menunjukan adanya penurunan kadar aktivitas GPX pada pasien preeklampsia, maka pemeriksaan kadar GPX dapat digunakan sebagaiindikator dan marker(penanda) yang dapat memprediksi terjadinya stres oksidatif yang merupakanpenyebabpreeklampsia. Selanjutnya dengan diketahui kadar GPX secara dini pada ibu hamil, maka memungkinkan kita untuk dapat melakukan pencegahan terjadinya stres oksidatif penyebab preeklampsia. Sebagai mempertimbangkan salah satu upaya untuk pencegahannya dengan pemberian konsumsi suplemenGPX sebagai terapi pencegahan pasien ibu hamil dengan preeklampsia, sehingga diharapkan dapat berguna untuk mencegah terjadinya ketidak seimbangan status oksidan dan antioksidan, dan terhindar dari stres oksidatif serta disfungsi endothel sebagai penyebab terjadinya preeklampsia. 2.4. Radikal Bebas Dan Stres Oksidatif Pada Preeklampsia Efek berbahaya dari radikal bebas yang menyebabkan kerusakan biologis di kenal dengan nama stres oksidatif. Hal ini terjadi dalam tubuh akibat produksi ROS yang berlebihan maupun akibat defisiensi antioksidan enzimatik dan nonensimatik. Stres oksidatif terjadi akibat reaksi metabolik yang menggunakan 24 oksigen dan menunjukan gangguan keseimbangan status reaksi oksidan dan antioksidan pada tubuh manusia. ROS yang berlebihan akan merusak lipid seluler, protein maupun DNA dan menghambat fungsi normal sel.10 2.4.1. Radikal bebas dan ROS Radikal bebas adalah setiap unsur yang mempunyai satu atau lebih elektron yang tidak berpasangan di orbit paling luar.Radikal bebas ini dapat bermuatan positif, negatif atau netral.21,22 Radikal bebas mempunyai dua sifat penting: 1. Sangat reaktif dan cenderung bereaksi dengan molekul lain untuk mencari pasanganelektronnya sehingga bentuknya lebih stabil. 2. Dapat mengubah molekul menjadi radikal.21,22 Efek kerja dari radikal bebas sangat efektif pada protein, asam lemak tak jenuh dan lipoprotein, serta unsur DNA sehingga mampu menyebabkan kerusakan seluler.Selain itu radikal bebas juga menginisiasi reaksi autokatalitik yang semakin memperbanyak rantai kerusakan pada sel dan jaringan.21,22 Terdapat 2 radikal bebas yang utama, yaitu ROS (Reactive Oxygen Species) dan RNS (Reactive Nitrogen Species).22 Radikal bebas yang paling penting di dalam tubuh adalah radikal yang berasal dari oksigen yang disebut ROS.ROS adalahsenyawa pengoksidasi turunan oksigen yang bersifat sangat reaktif yang diklasifikasikan menjadi dua kelompok yang meliputi kelompok radikal dan kelompok nonradikal. 10,23 25 Kelompok radikal oksigen :Oksigen(Bi-radikal)(O2..), IonSuperoksida(O2.),Hidroksil(OH.), Peroksil(ROO.), Alkoksil(RO.), Nitritoksida (NO.) Sedangkankelompok Non-radikal oksigen : Hidrogen Peroksida(H2O2), Peroksida Organik(ROOH), Asam Hipoklorit(HOCL), Ozon(O3), Aldehid(HCOR), Singlet oxygen(1O2), Peroksinitrit(ONOOH).10,23 Molekul oksigen reaktif termasuk radikal bebas, pada keadaan normal dibentuk secara berkesinambungan sebagai hasil sampingan proses metabolisme selular yang akan berperan penting dalam proses timbulnya suatu keadaan stres oksidatif di dalam tubuh manusia yang nantinya akan dapat menyebabkan berbagai gangguan fungsi sel dan organ tubuh manusia.24,25. Unsur radikal bebas penting yang dihasilkan adalah anion superoksida (O2) dan radikal hidroksil (OH-) yang mempunyai efek toksik khusus pada membran sel endothel pembuluh darah. Juga unsur radikal bebas seperti H2O2 dapat menyebabkan kerusakan sel pada konsentrasi yang rendah karena mudah larut dalam air dan mudah melakukan penetrasi ke dalam membran biologis. Efek langsung H2O2 seperti pada degradasi protein Haem, pelepasan besi, inaktivasi enzim, oksidasi DNA, lipid, dan degradasi asam keto.10 Unsur-unsur radikal bebas ini akan merusak membran sel yang banyak mengandung asam lemak tidak jenuh dan merubahnya menjadi peroksida lemak/lipid peroxidase, juga merusak nucleus dan memodifikasi DNA serta merusak protein sel. Radikal bebasmenghasilkan produk primer reaktif lipid peroksidase, dan lipid hidroperoksidase dengan cara menyerang polyunsaturated 26 fatty acids atau kolesterol dalam membran atau lipoprotein serta melalui proses siklooksigenase atau lipoksigenase.25Lipid peroksidase yang tidak terkontrol dapat mengakibatkan disfungsi sel dan kerusakan sel yang selanjutnya memiliki peranan besar menyebabkan disfungsi endotel yang menimbulkan sindroma preeklampsia.24,25. Radikal bebas juga di hasilkan selama proses fisiologis normal, namun pelepasannya meningkat pada keadaan iskemia, keadaan reperfusi dan saat terjadi reaksi imun.Radikal bebas oksigen atau Reaktif Oksigen Spesies (ROS) merupakan produk normal dari metabolisme seluler. ROS memiliki efek menguntungkan dan efek merugikan. 24,25 Efek menguntungkan ROS terjadi pada konsentrasi rendah hingga sedang, merupakan proses fisiologis dalam respon seluler terhadap bahan bahan yang merugikan, seperti dalam pertahanan diri terhadap infeksi, dalam sejumlah fungsi sistem sinyal seluler dan induksi respon mitogenik sedangkan efek merugikan ROS terjadi pada konsentrasi tinggi yang menyebabkan gangguan reaksi metabolik yang menggunakan oksigen yang akan merusak lipid seluler, protein maupun DNA dan menghambat fungsi normal sel dan menunjukkan gangguan keseimbangan status reaksi oksidan dan antioksidan pada tubuh yang dikenal dengan keadaan stres oksidatif.26 2.4.2. Stres oksidatif Stres oksidatif merupakan suatu keadaan kerusakan biologis tubuh yang disebabkan oleh radikal bebas.3Stres oksidatif muncul bila pembentukan radikal bebas (yaitu bahan reaktif dengan satu atau lebih elektron tidak berpasangan) melebihi kapasitas pertahanan antioksidan, sehingga terjadi ketidakseimbangan 27 status reaksi oksidan dan antioksidan, dimana terjadi produksi oksidan ROS yang berlebihan dan defisiensi antioksidan enzimatik dan antioksidan non-enzimatik.3 Defisiensi antioksidan dapat disebabkan oleh tiga mekanisme utama.3 : 1. Malnutrisi yang menyebabkan intake yang tidak adekuat pada nutrien antioksidan yang esensial. 2. Beberapa obat yang dikonjugasi dengan glutathione pada waktu pembuatannyadengan tujuan ekskresi dari tubuh dapat menyebabkan penurunan kadar glutathione dalam tubuh. 3. Mutasi gen dapat menyebabkan efekburuk pada sistem antioksidan dan menyebabkan penurunan aktivitas antioksidan tersebut. Meningkatnya oksidan dan senyawa oksigen reaktif yang sering menyebabkan stres oksidatif dalam tubuh, meliputi 3 : 1. Meningkatnya konsentrasi O2 dapat menyebabkan peningkatan pembentukan senyawa oksigen reaktif seperti H2O2 dan OH. 2. Meningkatnya enzim sitokrom p450 mempunyai peran penting dalam detoksifikasi toksin di dalam tubuh, dimana produk sampingan enzim sitokrom p450 adalah radikal bebas yang mana bisa menimbulkan kerusakan melebihi toksin aslinya dan menyebabkan stres oksidatif. 3. Aktivitas fagositosis sel merupakan penyebab penting terjadinya stres oksidatif. Aktivitas fagositosis menghasilkan banyak senyawa reaktif yang berbeda yang memperberat stres oksidatif dalam jaringan. Proses ini terjadi pada berbagai penyakit kronis seperti arthritis rheumatik. 28 4. Paparan secara langsung toksin dari lingkungan sekitar kita juga berperan dalam terjadinya stres oksidatif. Sebagai contoh merokok dalam paparan paru - paru terhadap radikal bebas. Secara normal tubuh mempunyai kemampuan untuk menjaga kadar ROS oleh karena adanya keseimbangan antara produksi ROS dan aktivitas antioksidan. Apabila produksi ROS ini melebihi kemampuan tubuh untuk melakukan kompensasi antioksidan maka terjadilah stres oksidatif yang selanjutnya menyebabkan kerusakan sel. Apabila terdapat keadaan tertentu seperti penyakit kronik, kebiasaan hidup yang kurang baik (merokok, alkoholik), infeksi, paparan lingkungan (panas, polusi, radiasi), serta penyakit autoimmun juga dapat menyebabkan peningkatan ROS yang apabila tidak terkompensasi oleh mekanismeantioksidan sebagai pertahanan tubuhmaka akan menyebabkan terjadinyastres okidatif.27 2.4.3. Perananstres oksidatif pada plasenta preeklampsia Keadaan stres oksidatif bukan hanya penyerta preeklampsia, tapi juga berkontribusi sebagai etiologi dari gejala-gejala maternal. Bukti-bukti yang mendukung di antaranya laporan bahwa pada darah maternal dan plasenta terjadi cedera oksidatif pada lemak, protein, dan DNA, penurunan kapasitas antioksidan total, serta depresi antioksidan.3Kehamilan normal merupakan keadaan stres oksidatif ringan. Terlepas dari adanya sistem antioksidan seperti GPX, SOD dan CAT, serta kofaktor glutathione dan sistein yang muncul sejak awal kehamilan yang berperanmemodifikasi oksidatif pada kadar rendah yang terjadi di jaringan plasenta pada kehamilan tanpa komplikasi. Beberapa faktor-faktor maternal juga 29 menimbulkan peningkatan pembentukROS selama kehamilan dimana kehamilan fisiologis dicirikan dengan peningkatan produksi ROS sementara yang sebagiannya dinetralkan oleh induksi mekanisme pertahanan antioksidan.3,21,22. Pembentukan radikal bebas meningkat pada awal suatu kehamilan, dimana mitokondria plasenta merupakan sumber utama produksi ROS, tetapi pada preeklampsia terjadi peningkatan produksi ROS yangberlebihan.Proses plasentasi yang abnormal akan berdampak pada timbulnya iskemia plasentayang menyebabkanIschemia reperfusion injury pada plasenta selanjutnya berdampak pada pembentukan stres oksidatif di plasenta. Stres oksidatif pada plasentaberperan dalam pathogenesis terjadinya preeklampsia, dan komplikasinya pada bayi berupaintrauterine growth restriction(IUGR)..3,21,22. 30 Gambar.2.5. Kegagalan Plasentasi Dan Stres Oksidatif Penyebab Preeklampsia.3. Mekanisme perkembangan plasentasi pathologis pada awal kehamilan dengan preeklampsiadimulai dengan terjadi suatu proses invasi trofoblas superficial dan kegagalan remodeling arteri spiralis pada placental bed kehamilan, yang menyebabkan plasentasi inadekuat sehingga menyebabkan terjadinya penurunan oksigenasi plasenta dan menurunnya aliran darah dalam IVS yang menimbulkan keadaan hipoksikplasenta. 3,20. Hal ini terjadi pada awal kehamilan 8-12 minggu,dimana sirkulasi aliran darah maternal plasenta yang menurun menghasilkan peningkatan lokal dari level oksigen unit fetal plasenta dan menyebabkan timbulnya keadaaan stres oksidatif akut pada unit fetal plasentadiikuti oleh kegagalan invasi trofoblas dan penurunan aliran darah IVS yang jika berlangsung dalam waktu yang panjang akan menyebabkan suatu keadaanhipoksia berulang atau gangguan reoksigenasi plasenta yang mengakibatkanstres oksidatif pada plasentadan desidua yang kronis, dimana keadaan ini akan menyebabkan terjadinya disfungsi endotel dan menimbulkan sindroma klinis preeklampsia.3,20, 21,28 Penelitian terhadap hubungan antara iskemia plasenta dan aktivasi endotel maternal masih terus berlanjut, namun telah jelas bahwa keadaan stres oksidatif, baik di plasenta dan sirkulasi sistemik ibu, merupakan komponen penting dari pathogenesis preeklampsia.Kemampuan ibu untuk memberikan respon adekuat terhadap pelepasan molekul pro-oksidan menjadi kunci yang penting. Hal ini didukung oleh meningkatnya risiko preeklampsia pada wanita yang sebelumnya 31 telah memiliki penyakit yang berhubungan dengan stres oksidatif, seperti obesitas, hipertensi kronis, diabetes, dimana persediaan antioksidan mungkin tidak adekuat didalam tubuh sehingga tidak mampu melawan radikal bebas.28 Selain sumber endogen yang meliputi beberapa penyakit metabolik yang menyerang sistemik tubuh manusia, radikal bebas juga berasal sumber eksogen yang meliputi radiasi ionisasi, sinar ultraviolet, merokok, serta polusi udara yang dapat mempengaruhi keseimbangan antioksidan didalam tubuh manusia dan selanjutnya dapat menimbulkan suatu stres oksidatif yang berakibat pada kerusakan sel dan organ tubuh.24 Gambar 2.6.PerananStres Oksidatif Pada Preeklampsia.28 Proses untuk mendeteksi mekanisme stres oksidatif pada preeklampsia terus dilakukan oleh para peneliti. Preeklampsia juga dihubungkan dengan lesi pathologis yang nyata dari arteriol desidua yang dikenal dengan aterosis akut, 32 yang secara nyata menyerupai lesi arterosklerosis arteri koronaria, yang keduanya menunjukan nekrosis fibrinoid dinding pembuluh darah, kerusakan endotel, agregasi platelet, dan akumulasi makrofag yang mengandung lemak. Morfologi pembuluh darah ini tampak serupa dengan proses arterogenik pada arteri karotis, dimana low-density lipoprotein (LDL) mengalami peroksidasi lipid.22 Kadar lipid peroksida yang terbentuk saat asam lemak tidak jenuh bereaksi dengan radikal bebas pada kehamilan normal akan meningkat dibandingkan pada keadaan tidak hamil. Ini menunjukkan pada keadaan kehamilan normal terjadi keadaan stres oksidatif ringan.Namun pada preeklampsia terjadi kenaikan kadar lipid peroksida yang lebih tinggi yang berperan penting pada timbulnya sindroma preeklampsia itu sendiri.22 Keadaan stres oksidatif dan peningkatan kadar lipid peroksidase berperan sebagai stimulator enzim siklooksigenase yang menyebabkan ketidakseimbangan peningkatan tromboksan sebagai vasokonstriktor kuat dan penurunan prostasiklin sebagai vasodilator kuat sehingga menimbulkan hipertensi pada maternal dan vasokontriksi uteroplasenta yang menyebabkan terjadinya penurunan perfusi plasenta dan penurunan aliran darah utero plasentayang dapat menyebabkan pertumbuhan janin terhambat(PJT).Lipid peroksidase juga berperan dalam peningkatan permeabilitas sel endotel terhadap protein pada sirkulasi sistemik yang menimbulkan edema dan peningkatan permeabilitas sel endotel pada glomerulus yang menyebabkan terjadinya proteinuria.22 Selain itu stres oksidatif yang menghasilkan lipid peroksida juga menyebabkanpeningkatkan sintesis tromboksan yang merangsang agregasi 33 platelet dan perlekatan platelet pada sel endotel dan berperan dalam pembentukan trombin serta penurunan kadar antitrombin III yang memicu pembentukan trombus. Lipid peroksidase juga berperan mengaktifasi leukosit jangka panjang dan membentuk O2- serta hidrogen peroksida, yang kemudian diikuti timbulnya reaksi inflamasi akut berupa peningkatan TNFα, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, dan fibronektin dan reseptor autoantibodi angiotensin II tipe 1 sertaTX yang berperan dalam proses terjadinya disfungsiendotel yang selanjutnya menyebabkan timbulnya sindroma klinis pada preeklampsia.29,30,31 34 BAB III RINGKASAN Pada preeklampsia terjadi penurunan perfusi uteroplasenta yangmenyebabkan suatu iskemia-hipoksiaplasenta yang akan mengakibatkan terjadinya stres oksidatif yang selanjutnya menghasilkan ROSyangakan ditransfer ke sirkulasi maternal. ROSakan menyebabkan terjadinya disfungsi endoteldan pada akhirnya mengakibatkankerusakan fungsi organ vital tubuh danselanjutnyamenimbulkan sindromaklinis preeklampsia. Pada keadaan stres oksidatif terjadi ketidakseimbangan status reaksi oksidan dan antioksidan, dimana terjadi produksi ROS yang berlebihan dan defisiensi antioksidan enzimatik dan antioksidan non-enzimatik. Salah satu antioksidan enzimatik yang berperan penting pada mekanisme pertahanan tubuh melawan radikal bebas dalam mencegah terjadinya suatu keadaan stres oksidatif dan mencegah preeklampsia adalah GPX, dimana kadarnya turun pada keadaan stres oksidatif tersebut. Secara alamiah tubuh memiliki mekanisme pertahanan untuk meredam radikal bebas dan mencegah stres oksidatif dengan meningkatkan aktivitas status antioksidan enzimatik GPX, tetapi hal ini diduga tetap tidak mampu secara efektif melawan proses radikal bebas yang jumlahnya lebih banyak, akibatnya kadar GPX terus menurundalam tubuh. Penurunan kadar GPX ini berperan menyebabkanterjadinya stres oksidatifyang mengakibatkan kerusakan pembuluh darah atau disfungsi endotel yang selanjutnya akan menimbulkan gejala klinis dari sindroma preeklampsia. 35 Oleh karena itu dapat disimpulkan GPX berperan sangat penting dalam mencegah terjadinya stres oksidatif yang menyebabkan disfungsi endotel pembuluh darah dan menimbulkan sindroma klinis preeklampsia.Karena peranan GPX yang penting sebagai pencegahan stres oksidatif yang selanjutnya dapat mencegah terjadinya preeklampsia, maka perlu pemerikasan kadar GPX pada ibu hamil yang selanjutnya dapat digunakan sebagaiindikator dan marker (penanda) untuk memprediksi terjadinya stres oksidatif penyebab preeklampsia. Dengan diketahui suatu kadar GPX pada ibu hamil maka kadar GPX tersebut dapat dipakai sebagai dasar acuan kita untuk melakukan suatu upaya pencegahannya stres oksidatif penyebab preeklampsia melalui pertimbanganpemberian konsumsi suplemen GPX sebagai terapi pencegahan pasien ibu hamil dengan preeklampsia, sehingga diharapkan dapat berguna untuk mencegah terjadinya ketidak seimbangan status oksidan dan antioksidan, dan terhindar dari stres oksidatif yang berakibat terjadinya disfungsi endothel sebagai penyebab terjadinya preeklampsia. Untuk itu diharapkan perlu dilakukan suatu penelitian lebih lanjut mengenai manfaat dan efek samping pemberian suplemen GPX pada ibu hamil denganpreeklampsia, juga kelanjutan penelitian mengenai hubungan spesifik penurunan kadar GPX dengan meningkatnya resiko terjadi preeklampsia, sehingga kita bisa dapat secara dini melakukan upaya pencegahan preeklampsia. 36 DAFTAR PUSTAKA 1. Angsar,M.D. Mose, J.C. Hipertensi dalam kehamilan. Dalam Ilmu Kebidanan. Edisi.4. Jakarta:Bina Pustaka Sarwono Prawirohardjo. 2010; 530-56. 2. Cunningham, F. Leveno, J. K. Bloom, S.L. Hauth, J.C. Rouse, J.D. Spong,Y.C. Pregnancy Hypertension in : Williams Obstetrics. 23rd. Ed. New York : McGraw Hill. 2010 ;.706-747 3. Raijmakers, M.T.M, Oxidative Stres and Detoxification in reproduction withEmphasis on Glutathione and Preeclampsia, University of Nijmegen, Netherland. 2003. (I) I ; 17-31 4. Roeshadi, R.H. Hipertensi dalam kehamilan dalam Ilmu Kedokteran Fetomaternal edisi perdana, Surabaya. 2004 ; . 494. 5. Depkes RI. 2001. Survei Kesehatan Rumah Tangga. 2001 Jakarta: Departement KesehatanRI. 6. Jaya, O.A. Surya, I. G.P. Profil Penderita Peeklampsia dan Eklampsia di RSUP Sanglah Denpasar Periode Januari 2002 – Desember 2003. Program Pendidikan Dokter Spesialis I Lab / SMF Obstetri Dan Ginekologi FK UNUD / RSUP Denpasar. 2004 7. Sutopo H, Surya I.G.P. Characteristics of Patients with Hypertension in Pregnancy at Sanglah Hospital. Majalah Obstetri dan Ginekologi Indonesia, 2011 ; 35-3: 97-9 37 8. Biri, A. Kuvutcu, M. Bozkurt, N. Devrim, E. Nurlu, N. Durak, I. Investigation Of Free Radical Scavenging Enzym Activities and lipid Peroxidation in Human Placental Tissue with miscarriege. In Journal of the Society for Gynecologic Investigation. 2006; 13: 384-388 9. Kharb,S.Total Free Radical Trapping Antioxidant Potential in Preeclampsia. International Journal of Obstetrics and Gynecology. 2000 ; no. 69 : 23 – 26. 10. Kohen, R.Nyska, A. Oxidation of Biological System: Oxidative Stres Phenomen, Antioxidants, Redox Reactions, and Methods for Their Quantification.Toxicology Pathology. 2002 ; 30(6):620-650 11. Mistry, D.H. Wilson,V. Ramsay, M.M. Symonds, E.M . Pipkin, B.F. Reduced Selenium Concentrations and Glutathione Peroxidase Activity in Preeclamptic. in : Hypertension. 2008 ; 52 : 881-888 12. Wiradnyana, P.G.A. A. Surya, I.G.P. Perbedaan kadar glutathione peroxidase (GPX) antara ibu hamil dengan preeklampsia dan ibu hamil normal. Fakultas Kedokteran Universitas Udayana RSUP Sanglah Denpasar. 2007;(IV) : 28-32 13. Wagner, K.L. Diagnosis and Management of Preeclampsia. In : American Academy of Family Physicians. 2004 ; 70 : 2317-2324. 14. Mabie, W.C, Sibai, B.M. Hypertensive states of pregnancy. In : Current obstetric&gynecologic : diagnosis&treatment. 9thed. New York : The Mc Graw-Hill Companies. 2003; 338-353. 15. Redman, C.W., and Sargent, I..L. Circulating Microparticles in Normal Pregnancy and Pre-Eclampsia. Plasenta. 2008. ; 29, p 73-77. 38 16. Sing, H. J. Pre-Eclampsia : Is It All in The Plasenta. In. Malaysian Journal of Medical Sciences.2006. Vol 16. No. 1: 7-15 17. Hladunewich, M. Karumanchi, S.A. Lafayette, R. Pathophysiology of the clinical manifestations of preeclampsia. Clin J Am Soc Nephrol2007 ;2: 543549. 18. Sharma, S. Norris, W. Kalkunte, S.Beyond the threshold: an etiological bridge between hupoxia and immunity in preeclampsia. J. Reprod. Immunol 2010 ;1914: 1-5. 19. Coskun, A. Ozdemir, O.To Evaluate the Role of Lipid Profile in the Etiopathogenesis of Mild and Severe Preeclampsia. Perinatal Journal. 2008 ; Vol 16. 20. Serrano, C.N. Imunologic and Genetic of Preeclampsi In : Clinical & Developmental Immunology.2006 ; 13(2–4): 197–201 21. Burton, G.J. dan Jauniaux, E.Oxidative Stres. Best Practice & Research Clinical and Gynaecolog. 2011; 25: 287-299 22. Gupta, S. Agarwal, A. Sharma.K.R. The Role of Placental Oxidative Stresand Lipid Peroxidation in Preeclampsia. In : Obstetrical and Gynecological Survey.2005 ; (34) : 1-10 23. Slavic, M. Appiah, I. Nikolic-Kokic, Jones D.R. Spasic, M.B. Milovanovic, S. Blagojevic, D. The Anti-oxidative Defence System in The Isolated rat Uterus during SpontaneousRhytmic Activity. Acta Physiologica Hungarica, 2006 ; 93 (4).pp. 335-339 39 24. Young, I.S. Woodside, J.V. Antioxidants in health and disease. In : J Clin Pathol. 2001. vol 54 : 176-186. 25. Wibowo. Peran radikal bebas dan antioksidan pada sejumlah penyakit. Bagian Farmakologi dan terapeutik FK UI, Jakarta. 2001 26. Valko, M. Rhodes, C.J. Moncol, J. Izakovic, M., and Mazur, M. Free Radicals, Metals and Antioxidant in Oxidative Stres- Induced Cancer, Chem. Biol. Interact. 2006 ; 160: 1-40 27. Chen J dkk. Serum Antioxidant Vitamins and Blood Pressure in The United States Population Hypertension American Heart Assciation. vol.2. 2002; 40 :810 – 816. 28. Morgan, L. Chappel, S. Searching for genetic clues to the causes of preeclampsia in Clinical Science. Departement of Clinical Chemystry, Institue of Genetic, University of Nottingham, Nottingham NG72UH. UK. 2006 ; 110 : 443-458 29. Gilbert, J.S. Ryan, M. Babbette, B. Sedeek, M. Murphy, S. Granger, J.P. Pathophysiology of hypertension during preeclampsia :linkingplacental ischemia with endothelial dysfunction. J Physiol2008 ;294 : 541-550. 30. Gupta,S. Agarwal, Sikka, S. The role of free radicals and antioxidants in reproduction.in : Current Opinion in Obstetrics and Gynecology. 2006 ; 18:325–332 31. Toppo, S. Flohe, L. Ursini, F. Vanin, S. Mariorino, M. Catalytic Mechanism and spesificities of Glutathione Peroxidase in : Varian of A Basic scheme. Biochimica et Biophysica Acta. 2009 ; 1790 : 1555-1568 40 32. Ruder, E.H. Hartman, T.J. Blumberg, J. Goldman, M.B. Oxidative Stres and Antioxidant:Exposure and Impact on Female Fertility.Hum Repro Update. 2008 ; 14(4):345-357. 33. Sibai, B.M. Diagnosis, Prevention,and Management of Eclampsia. In American Journal of Obstetri and Gynecologic. 2005 ; 105:405-410 34. Camelli, E. Baumgatner, A. Anderson, D. Antioxidant and the commet assay. Mutation research. 2009 ; 681: 51-67 35. Flohe, R.B. Kipp, A. Glutathione Peroxidase in Different Stage of Carcinogenesis. Biochimica et Biophysuca Acta.2009;1790 : 1555-1568. 36. Ozkaya, O. Zesik, M. Kaya, H. Serum Malondialdehyde, Erytrocyte Glutathione Peroxidase and Erytrocyte Superoxide Dismutase Level in Women with Early Spontaneous Abortion Accompanied by Vaginal Bleeding. Med si Monit, 2008 ; 14(1):CR 47-51 37. Pappas, A.C. Zoidis, E. Surai, P.F. Zervas, G. Selenoproteins and Maternal Nutrion. Comparaive Biochemistry and Physiology Part B. 2008 ; 151 : 361-372 38. Cristal structure of Human Gluthathione Peroxidase. Downloaded .fromhttp://www.thesgc.org/search/site/Glutathione peroxidase 39. Merviel, P., Lourdel, E., Cabry, R., Boulard, V., Brzakowski, M., Demailly, P., Brasseur, F., Copin, H., Devaux, A. Physiology of Human Embryonic Implantation : Clinical Incidences. Folia Histochemica Et Cytobiologica, 2009 ;47:S25-S34. 41 40. Pridjian, G. Puschett, J.B. Preeclampsia, part 1: clinical and pathophysiologic considerations.In:Obstetrical and gynecological survey. 2002 Vol 57 : 598-618. 41. Shelby, A.M.M. Mansour, A.M. Evaluation of Oxidative Stres and Antioxidant Status inDiabetic and HypertensiveWomen during Laborin : Oxidative Medicine and Cellular Longevity.Department of Obstetrics and Gynecology, College of Medicine, King Saud University.2012 ; 6:1-6 42. Jauniaux, E., Poston, L., Burton, G.J. Placental-Related Diseases of Pregnancy : Involvement of Oxidative Stres and Implications in Human Evolution. Hum Reprod Update, 2006. 12(6):747-55.
