bab 2 tinjauan pustaka

BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1
Anatomi dan Fisiologi Hati
Hati merupakan kelenjar terbesar dalam tubuh dengan berat 1500 gr atau
2-5% dari berat badan pada orang dewasa normal yang terletak pada kwadran
kanan atas rongga abdomen. Secara deskriptif hati dibagi menjadi dua lobus, yaitu
lobus kanan dan kiri yang tidak sama besar oleh ligamentum falciforme.13
Unit fungsional hati adalah lobulus hati. Lobulus hati mengelilingi sebuah
vena sentralis yang mengalir menuju vena hepatika kemudian menuju ke vena
cava. Lobulus hati terbentuk dari sel-sel hepar (hepatosit) yang tersusun secara
sentrifugal melingkari vena porta seperti jeruji roda. Diantara sel-sel hepatosit
terdapat kanalikuli yang mengalirkan empedu. Diantara lobulus-lobulus hepar
terdapat venul porta kecil yang menerima darah dari vena prota. Dari venul ini
darah mengalir menuju sinusoid hepar yang terletak diantara lempeng hepar.
Selain venul terdapat juga arteriol yang mengalirkan darah arteri untuk jaringan
septum dan beberapa bercabang menuju sinusoid hati. Sinusoid hati tersusun oleh
dua tipe sel yaitu sel endotel dan sel kupffer yang berperan sebagai makrofag
jaringan (sel retikuloendotelial) yang mampu memfagosit benda asing pada
darah.14
Secara garis besar, fungsi hati dapat digolongkan menjadi lima besar, yaitu
detoksifikasi, sekresi, penyimpanan cadangan makanan, hematologis, proteksi,
7
8
dan juga berperan dalam proses metabolisme biomolekul (karbohirat, lipid, asam
amino, hormon dan bilirubin). Fungsi hati lainnya adalah detoksifikasi toksin dan
radikal bebas, yaitu melalui reaksi konjugasi dengan beberapa senyawa yang
dihasilkan di dalam hati, seperti glutation, asam glukoronat, glisin, dan asetat.14
Metabolisme Bilirubin
Pembentukan bilirubin terbesar (80-85%) berasal
dari
degadrasi
hemoglobin dimulai dengan penghancuran eritrosit tua. Setelah dipecah bilirubin
disebut bilirubin 1 atau hemobilirubin/ bilirubin indirect/ unconjugated bilirubin.
Bilirubin indirect ini akan berada pada plasma dan terikat dengan albumin dan
sebagian kecil pada alfa 1-globulin. Kemudian sebagian besar bilirubin indirect
ini ditangkap oleh hepatosit. Di dalam hati akan terkonjugasi dengan asam
glukoronat dan dikatalisis oleh enzim uridin diphospate glucoronyl transferase,
serta dibentuk menjadi mono dan diglukoronide yang telah terkonjugasi. Bentuk
konjugasi ini larut dalam air dan disebut bilirubin direct/ cholebilirubin/
conjugated bilirubin yang kemudian disekresi ke dalam kanalikuli dan masuk ke
saluran empedu.15
Hiperbilirubinemia toksik
Hiberbilirubinemia dapat terjadi karena disfungsi hati yang ditimbulkan
oleh zat toksin seperti disfungsi akibat acetaminophen (parasetamol). Meskipun
didapatkan kerusakan parenkim hati yang menyebabkan gangguang proses
konjugasi, seringkali terdapat komponen obstruksi pada percabangan saluran
empedu di hati yang mengakibatkan adanya hiperbilirubinemia terkonjugasi.16
9
2.2
Metabolisme Parasetamol di Hati
Parasetamol atau acetaminophen merupakan kelompok obat para amino
fenol yang berfungsi sebagai analgetik dan antipiretik. Parasetamol cepat diserap
secara sempurna oleh saluran pencernaan dan tersebar ke seluruh cairan tubuh.
Dalam plasma 25% parasetamol terikat protein plasma.
Parasetamol di
metabolisme oleh enzim mikrosom pada hati. Sebagian besar dari parasetamol
(40-67%) dikonjugasikan dengan asam glukoronat dan sebagian kecil (20-40%)
dengan sulfonat. Hasil konjugasi ini menghasilkan senyawa yang larut air dan
tidak toksik karena dapat di ekskresi melalui urin. 17
2.3
Kerusakan Hati Akibat Overdosis Parasetamol
Pada keadaan overdosis, maka parasetamol akan dimetabolisme oleh
enzim mikrosom hati Cytocrhome P450 dan menghasilkan metabolit elektrofil
Nasetil-p-benzoikuinonimina (NAPQI) yang bersifat hepatotoksik.18 NAPQI ini
akan bereaksi dengan molekul penyusun membran sel seperti fosfolipid dan
protein yang bergugus –SH. Mekanisme detoksifikasi awal dilakukan oleh
glutation tereduksi (GSH) sehingga membentuk senyawa yang bisa diekskresi
oleh ginjal. Produksi NAPQI yang berlebihan dapat mengakibatkan ketidak
seimbangan antara GSH dan NAPQI. Jumlah metabolit NAPQI semakin banyak
dan akan berikatan
dengan makromolekul vital sel hati
membran sel) dan menyebabkan nekrosis sentrolobuler. 19
(Lipid dan Protein
10
Parasetamol juga menginduksi terbentuknya radikal oksigen (superoxide),
peroksinitrit20, dan nitric oxide (NO).21 Peroksinitrit sendiri dapat terbentuk
melalui reaksi antara superoxide dan nitric oxide.22 Superoxide
memicu
terjadinya Mitochondrial Permeabiliti Transition yang mengawali terbentuknya
peroksinitrit dan tyrosine nitration dan mengakibatkan kerusakan jaringan hati.24
Radikal oksigen sisa metabolit dari parasetamol juga menginduksi terbentuknya
Hidrogen peroksida yang akan menimbulkan oksidatif stress sehingga terjadi
peningkatan enzim-enzim hati.23 Oksidatif stress bersamaan dengan terbentuknya
lipid peroksida juga menyebabkan kerusakan jaringan hati.24
Gambar 1 . MPT in Paracetamol hepatotoxicity
Sumber : aspetjournal.org 24
Adanya kerusakan sel-sel parenkim hati atau permeabialitas membran
akan menyebabkan enzim di hati seperti Alanin Aminotransfease (ALT), Aspartat
aminotransferase (AST), alkalin fosfat (ALP), laktat dehidrogenase (LDH) keluar
sel sehingga enzim yang masuk ke pembuluh darah meningkat dalam 24 jam
setelah pemberian parasetamol.6,23
11
Gambar 2. Metabolisme Parasetamol
Sumber : aspetjournal.org 24
2.4
Vitamin E sebagai Antioksidan
Vitamin E
adalah salah satu fitonutrien terdiriatas α-tocopherol, β-
tocopherol, γ-tocopherol, dan δ-tocopherol25 berupa cairan seperti minyak,
berwarna kuning pucat sampai kuning, tidak larut dalam air, tetapi larut dalam
minyak nabati, aseton, etil alkohol, dietileter, dan kloroform.26
12
Gambar 3. Struktur Kimia Vitamin E
Sumber : annualreviews.org26
Vitamin E ikut berperan dalam beberapa sistem reaksi pada tubuh, dan
merupakan antioksidan yang mampu mempertahankan integritas membran.
Vitamin E bekerja sebagai scavenger radikal bebas oksigen dan peroksi lipid
banyak terdapat pada minyak nabati.26 Vitamin E dapat mencegah kerusakan sel
akibat radikal bebas dengan menetralkan radikal bebas sebelum terbentuk lipid
peroxide. Dengan demikian dapat meminimalisir reaksi peroksidasi lipid berantai.
α-tocopherol (α-TOH) mampu menetralisir radikal peroksil (ROO•), yang
merupakan hasil dari reaksi peroksidasi lipid, dengan memberikan atom
hidrogennya sehingga membentuk hidroperoksid (ROOH).27 Sedangkan metabolit
radikal tokoperoksil (α-TO•) akan berikatan dengan radikal peroksil lain untuk
membentuk produk inaktif atau akan bereaksi dengan
vitamin C untuk
membentuk tokoferol kembali.27 Radikal tokoperoksil yang berikatan dengan
radikal peroksil lain akan mengalami konjugasi dengan asam glukoronat dan
diekskresikan ke dalam getah empedu. 27
13
Vitamin E bekerja saling menguatkan dengan selenium dalam pertahanan
melawan peroksida lipid.10 Selenium sendiri merupakan komponen integral dalam
glutation peroksidase dimana glutation peroksidase dapat membentuk pertahanan
tergadap peroksida lipid. Selenium juga mempertahankan fungsi pankreas yang
diperlukan untuk pencernaan dan penyerapan lipid termasuk vitamin E.27
Tabel 2. Species Oksigen Reaktif dan Antioksidannya
1
O2
Species Reaktif
Antioksidan
Oksigen singlet1
Vitamin
A,
Beta
Karoten, Vitamin E
O2-
Superoksida
Seperoksida dismutase,
Vitamin E
ROO•
Radikal bebas peroksil
Vitamin E, Vitamin C
OH•
Radikal bebas hidroksil
Vitamin E, Vitamin C
RO•
Radikal bebas alkoksil
Vitamin E, Vitamin C
H2O2
Hidrogen peroksida
Katalase,
peroksidase
Glutation