strategi dalam mengembangkan vaksin terhadap m. tuberculosis

STRATEGI DALAM MENGEMBANGKAN VAKSIN
TERHADAP M. TUBERCULOSIS
Abu Tholib Aman
Departemen Mikrobiologi Fakultas Kedokteran UGM
Abstract
Majority vaccines against infectious diseases were designed to prevent
diseases from occuring. Mycobacterium tuberculosis is one of the most
successful bacterial pathogen to infect and cause diases in human. It
infection does not necessarily cause the individuals to become copletely
immune to its infection. The vaccine against M. tuberculosis licenced
nawadays (BCG vaccine) is not able to prevent the diseseases from
occuring. Therefore, current strategies being adopted to developed vaccine
against M. tuberculosis icludes prophylaxtic vaccines to replace current
BCG vaccine, recombinant vaccines, booster vaccines for current BCG
vaccine, and theurapeutic vaccine. There are several types of vaccine
candidates now under development that could be very potentially usefull.
Variety of these vaccine strategies are discussed with their current stage.
Keywords: M. tuberculosis, BCG, booster vaccine, recombinant
vaccine, theurapeutic vaccine.
Abstrak
Sebagain besar vaksin yang telah beredar dikembangkan untuk
mencegah terjadinya penyakit. Mycobacterium tuberculosis merupakan
salah satu bakteri pathogen yang sangat berhasil menginfeksi dan
menyebabkan penyakit pada manusia. Infeksi oleh bakteri ini tidak
menyebabkan penderita menjadi imun terhadap infeksi. Vaksin yang
telah dikembanagkan selama ini belum ada yang mampu mencegah
timbulnya pentyakit akibat kuman ini. Dengan demikian, strategi
44
yamg dipakai untuk mengembangkan vaksin terhadap M. tuberculosis
mencakup pengembangan vaksin untuk pencegahan untuk menggati
vaksin BCG yang sekerang beredar, vaksin recombinant untuk
meningkatkan efek vaksin BCG, vaksin booster untuk meningkatkan
efek vaksin BCG vaccine, dan vaksin theurapeutic. Ada sejumlah
vaksin yang dewasa ini sedang dikembangkan, dan sebagian
menjanjikan danberpotensi akan sangat bermanfaat. Berbagai strategi
pengembangan vaksin ini didiskusikan dalam makalah ini.
Kata kunci: M. tuberculosis, BCG, booster vaccine, recombinant
vaccine, theurapeutic vaccine.
Pendahuluan.
Infeksi yang disebabkan oleh bakteri Mycobacterium tuberculosis
masih merupakan masalah kesehatan utama dunia, dan merupakan
salah satu penyebab utama kesakitan dan kematian yang tertinggi di
dunia. Dewasa ini diperkirakan lebih dari 2 milyar penduduk dunia
terinfeksi M tuberculosis, dan dari jumlah tersebat antara 5-10% nya
akan menderita sakit1. Di antara penyakit-penyakit infeksi, infeksi M.
tuberculosis menempati peringkat ke dua sebagai penyebab kematian.
Pada tahun 2013, World Health Organization (WHO) memperkirakan,
di seluruh dunia ada sekitar 9 juta penderita tuberkulosis (TB) baru,
dengan angka kematian mencapai 1.5 orang. Dari kasus baru yang
berjumlah sekitar 9 juta pertahun tersebut, lebih dari setengahnya atau
sekitar 56% berasal dari Asia Tenggara dan Pasifik Barat. Kemudian,
sekitar 25% berasal dari Afrika, akan tetapi perlu mendapat perhatian
bahwa angka kematian per jumlah penduduk tertinggi terjadi di
Afrika1.
Tingkat kesakitan dan kematian akibat infeksi M. tuberculosis
dewasa ini dianggap terlalu tinggi, karena sebenarnya bisa lebih
dikontrol dan dikendalikan, meskipun tanpa adanya vaksin yang efektif
sekalipun sebenarnya angka kesakitan dan kematian bisa ditekan dan
45
jauh lebih rendah apabila beberapa tindakan kesehatan berikut ini
diterapkan. Di antara hal yang bisa menekan angka kesakitan dan
kematian akibat infeksi M. tuberculosis antara lain adalah perbaikan
layanan kesehatan. Dengan perbaikan pelayanan kesehatan, diagnosis
dapat dilakukan lebih cepat dan akurat, dengan demikian pengobatan
atau penanganan penderita TB pada umunnya menjadi lebih baik.
Tentu saja, dengan pengobatan yang terjangkau oleh masyarakat.
Dewasa ini, penderita TB bisa diobati dengan obat lini pertama dengan
tingkat kesembuhan mencapai di atas 90%1,2. Dengan demikian,
dengan penanganan penderita yang adekuat, sumber penularan TB
dapat ditekan secara signifikan, yang pada gilirannya akan mencegah
penularan TB lebih lanjut.
Salah satu target WHO Millennium Development goals (MDGs)
adalah mengurangi tingkat insidensi TB pada tahun 2015 menjadi
setengah insidensi pada tahun 1990 dan menurunkan tingkat insidensi
global menjadi kurang dari 1 per satu juta penduduk pada tahun 20503,4.
Diperkirakan, untuk setiap penderita TB akan menularkan pada 10
sampai 15 orang, dan diperkirakan juga bahwa kemajuan diagnostik
dan terapi tidak akan mampu untuk menurunkan tingkat insidensi
TB seperti yang ditargetkan untuk trahun 20505. Dengan demikian,
pengembangan vaksin merupakan suatu kebutuhan yang sangat vital,
karena peran vaksin yang pada penyakit infeksi sangat besar dalam
mencegah atau mengandalikan penyakit. Utamanya, vaksin dapat
mencegah terjadinya infeksi, menghambat perkembangan lebih lanjut
untuk menjadi manifes pada kasus-kasus yang sudah terinfeksi dan
harapannya dapat mencegah terjadinya reaktifasi pada penderita TB
laten.
Sejak ditemukannya penyebab TB sampai sekarang, hampir
seabad, hanya ada satu vaksin yang dipakai di seluruh dunia yaitu:
vaksin Bacille Calmette-Guérin (BCG). Vaksin ini pertama kali
dipakai untuk vaksinasi pada tahun 1921, dipakai sebagai vaksin
46
dengan pemberian secara oral. Sayangnya, sampai sekarang vaksin
tersebut merupakan vaksin satu-satunya yang mendapatkan lisensi.
Vaksin BCG ini dibuat bukan dari bakteri M. tuberculoais, akan tetapi
dari Mycobacterium bovis 6 . Tentu saja sebagai satu-satunya vaksin
yang mendapatkan lisensi sejak hampir seabad lalu, maka vaksin ini
telah diproduksi selama jangka waktu yang cukup lama dan telah di
distribusikan ke seluruh dunia. Dengan demikian, tidak bisa dihindari
bahwa variasi secara genetik maupun variasi antigenik determinan
telah muncul. Pada gilirannya, bisa terjadi variasi dalam hal efficacy
maupun keamanan dari vaksin tersebut 7.
Diperkirakan, sampai sekarang vaksin BCG telah dipakai utuk
vaksinaasi lebih dari 4 milyar penduduk, dan sekitar 120 juta populasi
dunia menerima vasinasi BCG tiap tahunnya8. Tentu manfaat dari
vaksin ini, terutama pada anak-anak sangat besar. Studi meta-analisis
menemukan bahwa vaksin BCG ini terbukti mampu mencegah
terjadinya TB meningitis dan TB milier paru pada anak-anak9,10.
Meskipun demikian, pada studi uji klinik (randomized clinical trials)
ditemukan kemampuan vaksin ini memproteksi atau mencegah TB
paru bervariasi antara 0% sampai dengan 80%10,11. Data ini sangat
penting untuk diperhatikan mengingat TB paru merupakan penyakit
TB yang paling dominan pada penderita TB remaja maupun dewasa,
sementara sumber penularan utama TB adalah penderita TB remaja
dan dewasa. Dengan demikian jelas bahwa vaksin BCG perannya
sangat terbatas dalam hal pencegahan penularan TB. Ada beberpa
faktor yang diduga kuat ikut andil dalam mempegaruhi efikasi vaksin
BCG. Faktor –faktor tersebut antara lain: karena adanya variasi dalam
hal strain BCG, hal ini karena vaksin ini telah di produksi selama
bertahun-tahun; perbedaan faktor genetik inang, yang tentu saja
sangat bervariasi; variasi dalam hal tingkat status gizi inang, yang akan
sangat mempengaruhi respon sistem imun inang yang bersangkutan;
adanya variasi dalam hal virulensi M. tuberculosis yang menginfeksi
47
inang; pengaruh mycobacteria dari lingkungan dan lain-lain12 . Dengan
sejumlah alasan di atas, maka sangat penting untuk dikembangkan
vaksin terhadap M. tuberculosis yang mempunya tingkat efektifitas
yang jauh lebih tinggi dari vaksin yang ada sekarang, dan tentu saja
juga aman dari kemungkinan menyebabkan infeksi M. tuberculosis.
Tujuan pengembangan vaksin terhadap M. tuberculosis.
Untuk meningkatkan pemberantasan penyakit TB, diperlukan
vaksinasi masal dengan menggunakan vaksin yang mempunyai efikasi
yang tinggi. Salah satu tujuan akhir dari pengembangan vaksin TB
adalah agar M. tuberculosis tidak lagi menjadi ancaman kesehatan
masyarakat. Tujuan ini selaras dengan target global pembrantasan TB
yang targetkan oleh WHO, yaitu menurunkan insidensi TB menjadi
dibawah 1 kasus perjuta penduduk1.
M. tuberculosis merupakan salah satu bakteri yang kemampuan
luar biasa dengan kemamuannya menginfeksi ratusan juta orang dan
menyebabkan kematian jutaan kematian tiap tahun. Disisi lain, vaksin
telah terbukti perannya dalam mencegah dan mengatasi penyakit
seperti polio dan cacar, vaksin dapat mencegah sepenuhnya terjadinya
infeksi dan tentu saja mencegah penyakit. Akan tetapi, terhadap infeksi
M. tuberculosis, vaksin yang mampu mencegah terjadinya infeksi belum
berhasil dikembangkan. Untuk itu, dewasa ini ada beberapa strategi
yang ditempuh oleh berbagai grup peneliti untuk mengembangkan
vaksin terhadap M. tuberculosis, yang diharapkan bisa mempunyai
effektifitas yang tinggi dalam mencegah dan mengatasi infeksi TB.
Strategi untuk mengembangkan vaksin terhadap M. tuberculosis.
Tidak bisa di sangkal bahwa vaksin BCG telah terbukti mempunyai
peran yang besar dalam mengendalikan TB. Menyadari bahwa vaksin
BCG telah terbukti mempunyai peranan dalam mengontrol infeksi M.
tubercuosis, seperti memproteksi anak-anak terhadap kemungkinan
terjadi TB paru milier, sejumlah vaksin dikembangkan dengan
48
memanfaatkan vaksin BCG. Vaksin terhadap M. tuberculosis yang
sekarang ini sedang dikembangkan dapat dikelompokkan ke dalam 3
kelompok:
A. Vaccine BCG Recombinan.
B. Vaccine Booster.
C. Vaksin baru untuk menggantikan vaksin BCG.
A. Vaccine BCG Recombinan.
Salah satu strategi untuk mengembangkan vaksin terhadap TB
adalah dengan membuat protein rekombinan dengan memanfaatkan
vaksin BCG, dan membuat vaksin BCG tersebut menjadi lebih
immunogenik. Salah satu kandidat vaksin ya ng sedang dikembangkan
dengan memakai strategi ini adalah vaksin VPM1002. Vaksin ini
merupakan vaksin rekombinan BCG (rBCG), yang memproduksi
molekul lysin yang berasal dari bakteri Listeria, akan tetapi dengan
bagian tertentu, subunit C urease di buat tidak aktif13. Tujuan dari
pembuatan recombinan ini adalah untuk menghasilkan antigen
dari M. tuberculosis dan bisa lepas dari fagosom menuju sitoplasma.
Dengan memproduksi antigen tersebut, diharapakan akan memicu
respon dari sel T yang lebih kuat dan lebih luas. Penelitian awal dengan
menggunakan percobaan binatang menunjukkan bahwa vaksin
rekombinan ini mampu memicu respon sistem imun yang lebih kuat14.
Grup peneliti lain sedang mengembangkan vaksin anti M.
tuberculosis dengan membuat recombinan BCG yang dinamai
rBCG30. Vaksin ini dirancang untuk memproduksi secara berlebihan
secreted antigen Ag85b. Pada uji klinik double-blind phase 1, vaksin
rBCG30 ini mampu memicu proliferasi sel T CD4 dan sel T CD8
spesifik terhadap Ag85b secara signifikan dan secara khusus, vaksin ini
mampu sel T yang mampu menghampat pertumbuhan M. tuberculosis
intra sel15. Vaksin ini masih dalam taraf penelitian lebih lanjut.
B. Booster vaccine.
49
Booster diberikan pada individu yang telah mendapatkan vaksinasi
sebelumnya, dengan tujuan untuk meningkatkan respon imun
terhadap vaksin yang bersangkutan, dalam hal ini untuk meningkatkan
proteksi terhadap infeksi M. tuberculosis. Untuk mengembangkan
vaksin booster, ada beberapa hal yang perlu dipertimbangkan,
antara lain: pemilihan antigen yang akan di gunakan dan pemilihan
wahana atau media yang paling tepat untuk antigen tersebut. Pada
umumnya, vaksin booster untuk TB dapat diberikan pada usia dini,
atau segera setelah pemberian vaksin BCG, atau bahkan dapat juga
diberikan ketika sudah remaja atau menjelang dewasa, ketika kadar
antibodi terhadap M. tuberculosis (hasil dari vaksinasi dengan BCG)
sudah mulai menurun. Dewasa ini, paling tidak ada dua strategi yang
dipakai untuk mengembangkan vaksin booster. Pertama, setelah
memilih antigen yang paling cocok sebagai booster, kemudian, agar
antigen yang ada dalam vaksin booster punya efek maksimal, yakni,
mampu secara maksimal menstimulir sistem imun, maka diperlukan
ajuvan yang paling sesuai. Strategi kedua adalah dengan menggunakan
virus sebagai vektor. Virus vektor dipilih mengingat virus merupakan
agen infeksi intrasel, sama dengan M. tuberculosis. Infeksi virus akan
menginduksi sistem imun untuk memproduksi antibodi humoral
maupun seluler. M. tuberculosis juga mampu untuk tumbuh di
dalam sel, dan antibodi selular mempunyai peranan penting dalam
membersihkan kuman dari dalam tubuh penderita.
Kandidat vaksin yang dikembangkan dengan tujuan sebagai
vaksin booster sedang dikembangkan. Salah satunya adalah vaksin
yang dinamakan M72, yang mengandung fusi protein Rv1196 and
Rv0125. M72 adalah polyprotein dengan ukuran 72kDa yang berasal
dari M. tuberculosis. Vaksin ini menggunakan adjuvan dari GlaxoSmithKline Biologicals (GSK) AS01 dan AS02. Tujuan pengembangan
vaksin ini adalah sebagai booster terhadap vaksin BCG. Uji terhadap
vaksin yang dilakukan dengan menggunakan hewan coba (mouse dan
50
guinea pig) menujukkan bahwa vaksin ini mampu memicu sistem
immun dan bersifat protektif terhadap M. tuberculosis pada hewan
coba tersebut16,17. Vaksin ini juga menunjukan mempunyai efek
booster terhadap vaksin BCG16. Penelitian lebih lanjt terhadap vaksin
ini dengan menggunakan non-human primates memberikan hasil yang
menjanjikan, dan vaksin ini masih dalam penelitian lebih lanjut18,19.
Salah satu contoh vaksin yang menggunakan virus sebagai vektor
adalah vaksin Aeras 402. Vaksin ini merupakan vaksin rekombinan
yang menggunakan adenovirus serotipe 35 sebagai vektor, dan virus
ini bersifat replication-deficient, dan mengekpresi protein fusi dari
antigen yang Ag83A, Ag85B dan TB10.4 berasal dari M. tuberculosis20.
Recombinan yang menggunakan vektor adenovirus telah diketahui
mampu secara kuat mengindukti respon immune seluler, utamanya
klas I HLA21. Pada studi yang telah dilakukan pada hewan coba, mencit
dan non-human primate, vaksin ini terbukti bersifat immunogenik
dan protektif22,23 . Pada studi lebih lanjut, pada uji klinik pada individu
dewasa yang telah mendapat vaksin BCG di Afrika Selatan, vaksin ini
terbukti aman dan secara kuat menstimulir antibodi terutama antibodi
seluler24. Studi lebih lanjut terhadap vaksin ini masih terus dilakukan.
C. Vaccine Terapi
Strategi berikutnya yang dipakai untuk pengembangan vaksin
terhadap M. tuberculosis adalah dengan mengembangkan vaksin yang
lebih dikenal dengan theurapeutic vaccine. Sebagian besar vaksin
menjadikan individu yang belum atau tidak menderita sakit sebagai
sasaran utama. Pada vaksin theurapeutik ini justru yang menjadi
target utama adalah individu yang sedang menderita sakit. Vaksin
akan diberikan pada pasien TB, bukan sebagai ganti dari obat anti
TB yang sedang diberikan, akan tetapi sebagai tambahan terhadap
pengobatan dengan anti TB yang sedang di lakukan. Disadari bahwa
sebagian pasien mungkin menderita infeksi TB dengan M. tuberculosis
51
yang multiresisten (MDR) atau bahkan pan-resistant M. tuberculosis
(XDR) 25,26.
Beberapa grup peneliti menggunakan strategi ini untuk
mengembangkan vaksin terhadap M. tuberculosis. Salah satu yang
sedang dikembangkan adalah dengan menggunakan Mycobacterium
vaccae. Vaksin yang mengandung Killed M. vaccae dipakai untuk
mengobati penderita dobel infeksi, penderita TB milier yang juga
terinfeksi HIV. Sayangnya, pada penelitian ini hasilnya belum
menggembirakan27. Contoh lain yang mengembangkan vaksin terapi
adalah dengan menggunakan M. indicus pranii. Awalnya, killed M.
indicus pranii digunakan untuk mengembangkan vaksin terhadap
infeksi M. leprae. Akan tetapi pada penelitian didapatkan bahwa
vaksin ini juga berpotensi mempunyai efek terhadap penderita dengan
infeksi M. tuberculosis. Vaksin ini telah digunakan di India untuk
terapi penderita dengan infeksi M. tuberculosis, dan vaksin ini masih
dalam tahap penelitian lebih lanjut 28.
Kesimpulan
Infeksi M. tuberculosis masih merupakan masalah kesehatan
utama di dunia, dengan insidensi yang masih sangat tinggi, demikian
juga angka kematian yang mencapai 1 juta pertahun. Penanganan
penyakit ini belum maksimal, karena beberapa faktor, dan salah
satu faktor yang sangat dominan adalah belum adanya atau belum
ditemukannya vaksin yang aman dan afektif yang mampu mencegah
penyebaran dan kejadian penyakit TB. Dewasa ini, sejumlah vaksin
sedang dikembangkan di seluruh dunia, dengan menggunakan
berbagai strategi, mulai dari pemanfaatan vaksin yang sudah ada,
vaksin BCG, karena vaksin ini telah terbukti mempunyai efek yang
sangat bermanfaat, yaitu kemampuannya mencegah TB milier dan
meningitis TB, untuk dikembangkan menjadi vaksin yang lebih efektif
dengan cara membuat rekombinan BCG, pengembangan vaksin booster,
52
pengembangan vaksin dengan menggunakan Mycobacterium spesies
lain sampai pengembangan vaksin terapi. Kemajuan pengembangan
vaksin TB cukup menggembirakan. Kiranya tidak berlebihan kalau
memperkirakan dalam waktu tidak terlalu lama, vaksin terhadap M.
tuberculosis yang mempunyai efikasi yang lebih baik dibanding yang
ada sekarang akan segera tersedia..
Daftar Pustaka
1. World Health Organization. 2015. Global TB report 2014.
2. Masoud Shamaei, Majid Marjani, Ehsan Chitsaz, Mehdi
Kazempour, Mehdi Esmaeili, Parisa Farnia, Payam Tabarsi, Majid
V. Amiri, Mehdi Mirsaeidi, Davood Mansouri, Mohammad R.
Masjedi, Ali A. Velayati. 2009. First-line anti-tuberculosis drug
resistance patterns and trends at the national TB referral center
in Iran—eight years of surveillance International Journal of
Infectious Diseases (2009) 13:e236—e240
3. Raviglione MC and Uplekar MW. 2006. WHO’s new Stop TB
Strategy. Lancet 367:952-955.
4. World Health Organization. 2011. The global plan to stop TB
2011–2015.
5. Ottenhoff, T. H and Kaufmann, S.H. 2012. Vaccines against
tuberculosis: where are we and where do we need to go? PLoS
Pathog 2012, 8:e1002607.
6. McShane H. 2011. Tuberculosis vaccines: beyond bacille
Calmette–Gue´ rin. Phil. Trans. R. Soc. B 366: 2782–2789.
7. Beresford B and Sadoff JC. 2010. Update on research and
development pipeline: tuberculosis vaccines. Clin Infect Dis,
50(Suppl 3):178-183.
8. Dalmia N, Ramsay AJ. 2012. Prime-boost approaches to tuberculosis vaccine development. Expert Rev Vaccines, 11:1221-33.
9. Rodrigues, L. C., Diwan, V. K. & Wheeler, J.G. 1993 Protective
53
effect of BCG against tuberculous meningitis and miliary
tuberculosis: a meta-analysis. Int. J. Epidemiol. 22, 1154–1158.
10. Trunz, B. B., Fine, P. & Dye, C. 2006 Effect of BCG vaccination
on childhood tuberculous meningitis and miliary tuberculosis
worldwide: a meta-analysis and assessment of cost-effectiveness.
Lancet 367, 1173– 1180.
11. World Health Organization. 2009. Global Tuberculosis Control:
Epidemiology, Strategy, Financing.
12. Montagnani, C., Chiappini, E, Galli, L., de Martino, M. 2014.
Vaccine against tuberculosis: what’s new?. BMC Infectious
Diseases 2014, 14(Suppl 1):S2
13. Grode L, Seiler P, Baumann S, Hess J, Brinkmann V, Nasser Eddine
A, Mann P, Goosmann C, Bandermann S, Smith D, Bancroft GJ,
Reyrat JM, van Soolingen D, Raupach B, Kaufmann SH. 2005.
Increased vaccine efficacy against tuberculosis of recombinant
Mycobacterium bovis bacille Calmette-Guérin mutants that
secrete listeriolysin. J Clin. Invest 115:2472–2479.
14. Schaible UE, Winau F, Sieling PA, Fischer K, Collins HL, Hagens
K, Modlin RL, Brinkmann V, Kaufmann SH. 2003. Apoptosis
facilitates antigen presentation to T lymphocytes through MHC-I
and CD1 in tuberculosis. Nat Med 9:1039–1046.
15. Daniel F. H., Blazevic A., Abate A., Hanekom W. A., Kaplan, G.,
Soler, J. H., Weichold, F., Geiter, L., Sadoff, J.C., 3 and Horwitz.,
M.A. 2008. A New Recombinant Bacille Calmette-Guérin Vaccine
Safely Induces Significantly Enhanced Tuberculosis-Specific
Immunity in Human Volunteers. J. Infect. Dis. 198: 1491-1501
16. Brandt L, Skeiky YA, Alderson MR, Lobet Y, Dalemans W, Turner
OC, Basaraba RJ, Izzo AA, Lasco TM, Chapman PL, Reed SG,
Orme IM. 2004. The protective effect of the Mycobacterium
bovis BCG vaccine is increased by coadministration with the
Mycobacterium tuberculosis 72- kilodalton fusion polyprotein
Mtb72F in M. tuberculosis-infected guinea pigs. Infect Immun
72:6622–6632.
54
17. Skeiky, Y. A. Alderson MR, Ovendale PJ, Guderian JA, Brandt L,
Dillon DC, Campos-Neto A, Lobet Y, Dalemans W, Orme IM,
Reed SGl. 2004. Differential immune responses and protective
efficacy induced by components of a tuberculosis polyprotein
vaccine, Mtb72F, delivered as naked DNA or recombinant protein.
J. Immunol. 172, 7618–7628.
18.Reed SG, Coler RN, Dalemans W, Tan EV, DeLa Cruz EC,
Basaraba RJ, Orme IM, Skeiky YA, Alderson MR, Cowgill KD,
Prieels JP, Abalos RM, Dubois MC, Cohen J, Mettens P, Lobet Y.
2009. Defined tuberculosis vaccine, Mtb72F/AS02A, evidence of
protection in cynomolgus monkeys. Proc Natl Acad Sci U S A
106:2301–2306.
19. Day CL, Tameris M, Mansoor N, van Rooyen M, de Kock M,
Geldenhuys H, Erasmus M, Makhethe L, Hughes EJ, Gelderbloem
S, Bollaerts A, Bourguignon P, Cohen J, Demoitie MA, Mettens
P, Moris P, Sadoff JC, Hawkridge A, Hussey GD, Mahomed H,
Ofori-Anyinam O, Hanekom WA. 2013. Induction and regulation
of T-cell immunity by the novel tuberculosis vaccine M72/AS01 in
South African adults.AmJ Respir Crit Care Med 188:492–502
20. McShane, H. 2015. Tuberculosis vaccines: beyond bacille Calmette–
Gue´ rin. Phil. Trans. R. Soc. B. 366: 2782–2789
21. Xiang, Z., Li, Y., Cun, A., Yang, W., Ellenberg, S., Switzer, W.
M., Kalish, M. L. & Ertl, H. C. J. 2006. Chimpanzee adenovirus
antibodies in humans, sub-Saharan Africa. Emerg. Infect. Dis. 12,
1596–1599.
22. Radosevic, K. Catharina W. Wieland, CW., Ariane Rodriguez, A.,
Gerrit Jan Weverling, GJ., Ratna Mintardjo, R., Gert Gillissen,G.,
Vogels, R., Skeiky, YAW.., David M. Hone, DM., Jerald C. Sadoff,
JC., Tom van der Poll, T., Havenga, M., and Goudsmit J. 2007.
Protective immune responses to a recombinant adenovirus type
35 tuberculosis vaccine in two mouse strains: CD4 and CD8 T-cell
epitope mapping and role of gamma interferon. Infect. Immun.
75, 4105–4115.
55
23. Magalhaes, I., Sizemore DR, Ahmed RK, Mueller S, Wehlin L,
Scanga C, Weichold F, Schirru G, Pau MG, Goudsmit J, KühlmannBerenzon S, Spångberg M, Andersson J, Gaines H, Thorstensson
R, Skeiky YA, Sadoff J, Maeurer M. 2008 rBCG induces strong
antigenspecific T cell responses in rhesus macaques in a primeboost setting with an adenovirus 35 tuberculosis vaccine vector.
PLoS ONE 3, e3790.
24.Abel B1, Tameris M, Mansoor N, Gelderbloem S, Hughes J,
Abrahams D, Makhethe L, Erasmus M, de Kock M, van der
Merwe L, Hawkridge A, Veldsman A, Hatherill M, Schirru G,
Pau MG, Hendriks J, Weverling GJ, Goudsmit J, Sizemore D,
McClain JB, Goetz M, Gearhart J, Mahomed H, Hussey GD,
Sadoff JC, Hanekom WA. 2010 The novel tuberculosis vaccine,
AERAS-402, induces robust and polyfunctional CD4þ and CD8þ
T cells in adults. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 181, 1407–1417
25. Frick M. 2013. Where are we going, where have we been? In The
HIV,HCV, TB pipeline report, pp. 263–283.
26. Prabowo SA, Groschel MI, Schmidt ED, Skrahina A, Mihaescu
T, Hasturk S, Mitrofanov R, Pimkina E, Visontai I, deJong B, et
al. 2013. Targeting multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) by
therapeutic vaccines. Med. Microbiol Immunol 202: 95–104.
27. vonReyn CF1, Mtei L, Arbeit RD, Waddell R, Cole B, Mackenzie
T, Matee M, Bakari M, Tvaroha S, Adams LV, Horsburgh
CR, Pallangyo K; DarDar Study Group. 2010. Prevention of
tuberculosis in Bacille Calmette-Guérin-primed, HIV-infected
adults boosted with an inactivated whole-cell mycobacterial
vaccine. AIDS. Mar 13;24(5):675-85
28. Gupta A, Ahmad FJ, Ahmad F, Gupta UD, Natarajan M, Katoch
VM, Bhaskar S. 2012b. Protective eff icacy of Mycobacterium
indicus pranii against tuberculosis and underlying local lung
immune responses in guinea pig model. Vaccine 30: 6198–6209.
56