148 PEMBUATAN KOMPLEKS INKLUSI MELOKSIKAM

Prosiding Seminar Nasional dan Workshop “Perkembangan Terkini Sains Farmasi dan Klinik IV” tahun 2014
PEMBUATAN KOMPLEKS INKLUSI MELOKSIKAM-Β-SIKLODEKSTRIN
DENGAN METODA CO-GRINDING
(Preparation of Complex Inclusion Meloxicam-β-Siklodextrin using Co-Grinding
Method)
Rieke Azhar1, Irma Rilli Yanti1, dan Erizal Zaini2
1Sekolah
Tinggi Ilmu Farmasi (STIFARM) Padang
Farmasi Universitas Andalas Padang
email: [email protected]
2Fakultas
ABSTRACT
Improvement of the dissolution rate of meloxicam as a model poorly water-soluble
drug by solid state co-grinding technique with hydrophilic polymer β-cyclodextrin using ball
milling apparatus had been done. The ratio of drug to complex inclusion were: 1:1 dan 1:2
molar. The solid state interaction of complex inclusion were characterized by thermal DTA,
powder X-ray diffraction and FT-IR spectroscopy analysis. The dissolution studies were
carried out in USP XXXII type I apparatus. The result of endothermic peak of meloxicam of
complex inclusion products shifted to lower temperature and peak intensity decreased
significantly. Powder X-ray diffraction and DTA analysis indicated transformation of
crystalline state of meloxicam to amorphous one by co-grinding with β-cyclodextrin. Powder
X-ray diffraction analysis showed that the co-grinding of meloxicam with β-cyclodextrin
decreased the drug crystallinity. FT-IR spectra indicated no chemical interaction between
meloxicam and β-cyclodextrin in the complex inclusion. Significant enhancement in
dissolution rate was observed with complex-inclusion products of meloxicam and βcycklodextrin compared to meloxicam intact.
Keywords: Meloxicam, co-grinding, β-cyclodextrin.
PENDAHULUAN
Kompleks inklusi dikembangkan
untuk meningkatkan kelarutan suatu obat
yang sukar larut dalam air agar lebih cepat
larut daripada obat itu sendiri, sehingga
dapat memperbaiki kecepatan disolusi,
absorbsi, ketersediaan hayati, stabilitas kimia
obat, serta dapat mengurangi penguapan dan
iritasi lokal pada saluran cerna dan mata
(Loftsson dan Stefansson, 1997; Isadiartuti
dan Suwaldi, 2000).
Meloksikam merupakan suatu anti
radang non steroid (Non Steroid Anti
Inflammatory Drugs, NSAIDs) yang
merupakan golongan asam enolat turunan
oksikam. Meloksikam dapat digunakan
untuk
mengobati
osteoarthritis
dan
rheumatoid arthritis (Sukandar, et al., 2008
dan Turch, et al., 1996). Meloksikam
merupakan serbuk berwarna kuning pucat,
praktis tidak larut dalam air, sangat mudah
larut dalam etanol 96% dan dalam metanol
(British Pharmacopoeia, 2009). Kelarutan
yang
rendah
dari meloksikam
ini
menyebabkan kesulitan saat memformulasi
sediaan oral dan parenteral (Awasthi, et al.,
2011).
Siklodekstrin
adalah
senyawa
oligosakarida siklis yang mempunyai bentuk
toroidal, dengan bagian dalam bersifat
hidrofobik dan bagian luar bersifat hidrofilik.
Siklodekstrin
dikenal
sebagai
α,β,γsiklodekstrin yang masing-masing terdiri
dari enam, tujuh dan delapan glukosa dengan
dimensi rongga dan kelarutan dalam air yang
148
Prosiding Seminar Nasional dan Workshop “Perkembangan Terkini Sains Farmasi dan Klinik IV” tahun 2014
berbeda.
Berdasarkan
diameter
dan
kedalaman
rongga
siklodekstrin,
αsiklodekstrin dapat membentuk kompleks
dengan senyawa yang mempunyai berat
molekul rendah atau senyawa rantai samping
alifatis, β-siklodekstrin dapat membentuk
kompleks dengan senyawa aromatik atau
heterosiklis, dan γ-siklodekstrin dapat
membentuk kompleks dengan senyawa
makromolekul dan steroid (Isadiartuti dan
Suwaldi, 2000).
Salah satu metode menarik dan
sederhana yang baru-baru ini dikembangkan
untuk meningkatkan laju pelarutan dan
ketersediaan hayati obat-obat yang sukar
larut adalah metoda penggilingan cogrinding dengan polimer yang mudah larut
air (Chono et al., 2008; Bazegar-jalali et al.,
2007). Penggilingan co-grinding senyawa
obat yang sukar larut air dengan berbagai
polimer akan meningkatkan efek solubilisasi
dan ketersediaan hayati, oleh karena
modifikasi sifat padatan senyawa obat. Pada
saat penggilingan, padatan kristalin akan
mengalami transformasi menjadi fase amorf
dalam rantai-rantai polimer (Friedrich et al.,
2005). Jenis penggiling yang dipilih untuk
maksud-maksud tertentu sangat tergantung
pada bahan dengan sifat-sifat fisikanya
(kekerasan, kelengketan, kerapuhan dan lainlain), ukuran partikel bahan yang digiling
serta ukuran partikel produk akhir yang
dikehendaki
(Voight,1994).
Jika
dibandingkan dengan berbagai teknik
peningkatan
kelarutan
lain,
metoda
penggilingan co-grinding merupakan cara
yang sederhana dan ramah lingkungan,
karena tidak memerlukan pelarut organik
(Garg dan Singh, 2009).
METODE PENELITIAN
Alat
Peralatan gelas standar laboratorium,
timbangan digital (KERN ABJ), alat
penggiling bola/ball milling apparatus
(Pascal), desikator, spektrofotometer FT-IR
(Perkin Elmer 1600), alat difraksi sinar-X
serbuk (Rigaku RINT-2500, Japan), alat
analisa thermal DTA, spektrofotometer UVVIS (SHIMADZU-UV-1700), alat ukur
kecepatan disolusi (Pharma Test PT-DT7),
mikroskop electron (JEOL jsm-6360LA,
Japan), pH meter (Accument basic AB18).
Bahan
Meloksikam; β-siklodekstrin; metanol; dapar
fosfat pH 7,5; paraffin cair; aquades.
Pembuatan
Kompleks
Inklusi
Meloksikam-β-Siklodekstrin
dengan
Metoda Co-grinding
Kompleks
inklusi
dibuat
dengan
perbandingan 1:1 molar dan 1:2 molar.
Meloksikam dan β-siklodekstrin sesuai
perbandingan
molar,
digiling
secara
bersamaan dengan menggunakan alat
penggiling bola (ball mill) dengan kecepatan
120 putaran per menit selama 120 menit.
Setiap 30 menit penggilingan, sampel yang
melekat pada bola dan dinding wadah
penggiling dibersihkan dengan spatel agar
proses penggilingan berlangsung dengan
sempurna, kemudian disimpan di dalam
desikator.
Penentuan
Karakterisasi
Kompleks
Inklusi
a. Analisa DTA
Analisa dilakukan menggunakan alat
DTA. Suhu pemanasan dimulai dari 20º
sampai
250ºC,
dengan
kecepatan
pemanasan 10ºC per menit.
b. Analisa difraksi sinar x
Analisis difraksi sinar-X serbuk sampel
dilakukan pada suhu ruang dengan
menggunakan alat difraktometer. Kondisi
pengukuran sebagai berikut : target logam
Cu, filter Kα, voltase 35-40 kV, arus 40
mA, analisis dilakukan pada rentang 2
theta 2-45ºC. sampel diletakkan pada
sampel holder (kaca) dan diratakan untuk
mencegah orientasi partikel selama
penyiapan.
c. Analisa spektroskopi FT-IR
149
Prosiding Seminar Nasional dan Workshop “Perkembangan Terkini Sains Farmasi dan Klinik IV” tahun 2014
Pembuatan spektrum infra merah serbuk
meloksikam, β-siklodekstrin dan coground dilakukan dengan mendispersikan
sampel pada pellet KBr yang dikempa
dengan tekanan tinggi (penekanan
hidrofilik).
Kemudian
pelet
yang
terbentuk
dianalisis
dengan
spektrofotometer inframerah.
Penentuan Distribusi Ukuran Partikel
Mikrometer
okuler
dikalibrasi
terlebih dahulu dengan menggunakan
mikrometer pentas. Sampel didispersikan
dalam parafin cair, diletakkan dibawah
mikroskop, perhatikan bentuk partikel dan
foto bentuk partikel dengan perbesaran
tertentu. Kemudian diukur ukuran partikel
dan dihitung sebanyak 1000 partikel.
Penetapan Profil Disolusi Meloksikam
(Banakar, 1991)
Penentuan
panjang
gelombang
serapan maksimum meloksikam dalam
medium disolusi dapar fosfat pH 7,5 dengan
spektrofotometer.
Pengukuran
serapan
larutan meloksikam dengan kadar 15 µg/mL
dalam dapar fosfat pH 7,5 dilakukan pada
panjang gelombang 200-400 nm, kemudian
dibuat kurva serapan terhadap panjang
gelombang.
Pembuatan kurva kalibrasi meloksikam
dalam dapar fosfat pH 7,5 satu seri larutan
standar meloksikam dalam dapar fosfat pH
7,5 dibuat dengan konsentrasi 6; 7,5; 9; 10,5;
12; 13,5 dan 15µg/ml. kemudian serapan
ditentukan pada serapan maksimum.
Penentuan disolusi berdasarkan USP XXXII
dengan metoda keranjang. Wadah diisi
dengan air dan suhunya diatur 370ºC. labu
disolusi diisi dengan medium dapar fosfat
pH 7,5 sebanyak 900 ml, kemudian serbuk
kompleks inklusi setara dengan 50 mg
dimasukkan ke dalam wadah keranjang dan
alat dijalankan. Larutan disolusi dipipet 5 ml
pada menit 5; 10; 15;30;45 dan 60. Pada saat
pemipetan diganti dengan medium disolusi
(volume dan suhu yang sama pada saat
pemipetan). Serapan larutan yang telah
dipipet dari medium disolusi diukur pada
panjang gelombang 362,2 nm serapan
maksimum. Kadar meloksikam yang
terdisolusi pada setiap waktu dapat dihitung
dengan menggunakan kurva kalibrasi.
HASIL DAN DISKUSI
Penggilingan (grinding) secara luas
digunakan untuk mengurangi ukuran partikel
senyawa-senyawa obat padat yang sukar
larut, yang bertujuan untuk meningkatkan
laju
disolusi
dan
berikutnya
juga
meningkatkan ketersediaan hayati. Teknik
penggilingan merupakan cara sederhana,
ekonomis dan mudah untuk dilakukan,
namun ada keterbatasannya juga yaitu
partikel-partikel
halus
(fine)
hasil
penggilingan mudah membentuk agregat dan
selain itu proses penggilingan dapat
menyebabkan hal-hal yang tidak diinginkan
seperti peningkatan forsa elektrostatik,
perubahan bentuk kristal (polymorphic
transformation), meningkatkan reaktivitas
dalam keadaan padat (Chono et al., 2008).
Permasalahan- permasalahan diatas
dapat diatasi dengan cara penggilingan
senyawa obat padat dengan adanya eksipien-
eksipien yang sesuai seperti polimer-polimer
hidrofilik,
sehingga
efisiensi
proses
penggilingan (grinding) dapat secara
bermakna dapat ditingkatkan (Chono et al.,
2008).
Dalam studi ini, meloksikam
digunakan sebagai model senyawa obat
padat yang praktis tidak larut dalam air dan
β-siklodekstrin sebagai polimer hidrofilik
dan evaluasi pengaruh proses penggilingan
dan polimer terhadap sifat padatan kristalin
senyawa meloksikam serta pengaruhnya
terhadap laju disolusi serbuk senyawa obat
meloksikam.
Analisa
thermal
DTA
dilakukan dengan tujuan untuk mengevaluasi
interaksi antara meloksikam dan βsiklodekstrin
dalam
keadaan
padat.
Meloksikam menunjukkan 254,3ºC yang
merupakan
titik
lebur
meloksikam.
150
Prosiding Seminar Nasional dan Workshop “Perkembangan Terkini Sains Farmasi dan Klinik IV” tahun 2014
Termogram β-siklodekstrin menunjukkan
transisi gelas (Tg) sekitar 176,0ºC.
Thermogram kompleks inklusi meloksikamβ-siklodekstrin dengan preparasi 1:1 dan 1:2
Molar menunjukkan hilangnya puncak
endotermik
meloksikam
yang
mengindikasikan terjadinya interaksi antara
molekul obat dengan polimer dalam keadaan
padat. Selain itu thermogram DTA juga
mendukung hasil analisa difraksi sinar-X
menunjukkan penurunan derajat kristalinitas
meloksikam.
Gambar 1. Thermogram kompleks inklusi meloksikam-β-siklodekstrin 1:1 molar
Analisa difraksi sinar-X digunakan
untuk mengevaluasi pengaruh penggilingan
terhadap fase padat dan perubahan derajat
kristalinitas senyawa padat obat meloksikam
dalam campuran co-grinding. Senyawa
meloksikam masih menunjukkan padatan
kristalin dengan adanya puncak-puncak
interferensi yang khas dan tajam pada 2
theta.
Sedangkan
β-siklodekstrin
menunjukkan bentuk padatan amorf.
Difraktogram serbuk meloksikam hasil cogrinding dengan polimer β-siklodekstrin
menunjukkan penurunan intesitas puncakpuncak
interferensi
fase
kristalin
meloksikam. Penurunan intensitas puncak
interferensi menunjukkan perubahan derajat
kristalinitas.
Analisa spektroskopi FT-IR dilakukan
untuk melihat spektrum yang terbentuk dari
kompleks inklusi antara meloksikam dan βsiklodekstrin dibandingkan dengan spektrum
meloksikam murni. Spektrum meloksikam
menunjukkan
pada
daerah
bilangan
gelombang
4000cm-1-500cm-1
muncul
rentangan C=C pada bilangan gelombang
1551,69 . Spektrum infra merah βsiklodekstrin menunjukkan serapan O-H
muncul dengan pita lebar dan intensitas kuat
pada bilangan gelombang 3600cm-1 3300cm-1 yaitu 3554,45, serapan C-O
muncul pada bilangan gelombang 1300cm-1
– 1000cm-1 yaitu 1152,24 dan serapan eter
muncul pada bilangan gelombang 1033cm-1
yaitu 1023,42. Ini menunjukkan terjadinya
modifikasi
antara
kompleks
inklusi
meloksikam dengan β-siklodekstrin, yang
ditunjukkan oleh pergeseran daerah sidik
jari.
151
Prosiding Seminar Nasional dan Workshop “Perkembangan Terkini Sains Farmasi dan Klinik IV” tahun 2014
Gambar 2. Difratogram sinar-X
Gambar 3. Spektrum IR kompleks inklusi meloksikam-β-siklodekstrin 1:1 molar
Pemeriksaan distribusi ukuran partikel
menggunakan mikroskop okuler dengan
perbesaran 10 kali. Mikroskop terlebih
dahulu dikalibrasi dengan menggunakan
mikrometer pentas dan didapatkan hasil
bahwa nilai 1 skala okuler = 13,33 µm.
Pemeriksaan distribusi ukuran partikel ini
dilakukan dengan menghitung jumlah
partikel sebanyak 1000 buah yang bertujuan
untuk mendapatkan hasil yang lebih spesifik.
Frekuensi partikel paling banyak
terdapat pada rentang ukuran 0,00-26,66 µm.
meloksikam murni memiliki diameter
panjang lebih besar dari kompleks inklusi.
Dimana meloksikam memiliki diameter
panjang = 22,12092 µm, kompleks inklusi
dengan preparasi 1:1 Molar = 19,44449,
kompleks inklusi dengan preparasi 1:2 Molar
= 20,24238 µm. Dengan persentase frekuensi
untuk meloksikam murni = 83,7, untuk
kompleks inklusi dengan preparasi 1:1 Molar
= 85,0, dan untuk kompleks inklusi dengan
preparasi 1:2 Molar = 87,6.
152
Prosiding Seminar Nasional dan Workshop “Perkembangan Terkini Sains Farmasi dan Klinik IV” tahun 2014
Gambar 4. Kurva frekuensi kumulatif distribusi ukuran partikel kompleks inklusi
meloksikam-β-siklodekstrin
Penetapan
kadar
zat
aktif
meloksikam dilakukan menurut British
Pharmacopoeia 2009 yaitu menggunakan
spektrofotometer UV dengan medium
metanol. Sebelum melakukan penetapan
kadar zat aktif dilakukan penentuan panjang
gelombang serapan maksimum. Penentuan
panjang gelombang serapan maksimum
meloksikam dalam metanol 15µg/mL
menurut BP 2009 adalah 354 nm dengan
absorban 0,8. Penetapan kadar dilakukan
dengan cara membuat larutan induk
meloksikam dengan melarutkan 50 mg
meloksikam dalam 100 mL metanol. Setelah
itu dibuat larutan dengan konsentrasi
15µg/mL dengan cara memipet 3 mL larutan
induk lalu ad metanol hingga 100 mL.
Serapan diukur pada panjang gelombang
200-400 nm dengan spektrofotometer UV.
Panjang gelombang serapan maksimum yang
didapat adalah 353,6 nm. Hasil yang didapat
tidak jauh berbeda dengan literature yaitu
354 nm.
Dari penelitian yang telah dilakukan
diperoleh hasil penetapan kadar meloksikam
dalam kompleks inklusi dengan preparasi 1:1
Molar = 99,390 %, dalam kompleks inklusi
dengan preparasi 1:2 Molar = 98, 843 %.
Uji disolusi dari meloksikam murni
dan kompleks inklusi dilakukan dengan
menggunakan medium dapar fosfat pH 7,5.
Penentuan panjang gelombang serapan
maksimum meloksikam dalam medium
dapar fosfat menggunakan larutan dengan
konsentrasi 15 µg/mL dan panjang
gelombang serapan maksimum yang didapat
362,20 nm. Panjang gelombang serapan
maksimum ini tidak berbeda jauh dari yang
tercantum dari literatur yaitu 362 nm.
Uji disolusi dilakukan pada medium
dapar fosfat pH 7,5 sebanyak 900 mL, pada
suhu 37ºC ± 0,5ºC menggunakan metoda
keranjang dengan kecepatan putaran 100
rpm. Hasil disolusi yang diperoleh
dibandingkan untuk melihat preparasi mana
yang menghasilkan peningkatan laju disolusi
paling bagus.
Pada meloksikam murni persentase
disolusi menit ke-60 adalah 62,184%,
sedangkan untuk kompleks inklusi dengan
preparasi 1:1 Molar pada menit ke-60 =
71,930 %, dan untuk kompleks inklusi
dengan preparasi 1: 2 Molar pada menit ke60 = 99,687%. Dari hasil terlihat bahwa
penggunaan
polimer
hidrofilik
(βsiklodekstrin) dapat meningkatkan laju
disolusi dari campuran.
153
Prosiding Seminar Nasional dan Workshop “Perkembangan Terkini Sains Farmasi dan Klinik IV” tahun 2014
Gambar 5. Persen terdisolusi meloksikam dalam medium dapar fosfat pH 7,5
KESIMPULAN
Berdasarkan penelitian yang dilakukan
dapat diambil kesimpulan bahwa:
1. Pembuatan
kompleks
inklusi
meloksikam-β-siklodekstrin
menggunakan metoda co-grinding
terbentuk melalui masuknya gugus
hidroksil dan karbonil dari molekul
meloksikam kedalam rongga pusat
dan gugus hidrofilik β-siklodekstrin
mengelilingi gugus lipofilik molekul
meloksikam,
dengan
demikian
kompleks inklusi yang terbentuk
antara meloksikam dengan βsiklodekstrin bersifat lebih hidrofilik
daripada obat itu sendiri sehingga
meloksikam menjadi lebih mudah
larut.
2. Sifat padatan kompleks inklusi
meloksikam-β-siklodekstrin
dievaluasi melalui analisa thermal
DTA, analisa pola difraksi sinar-X
dan analisa spektroskopi FT-IR.
Analisa thermal DTA menunjukkan
hilangnya
puncak
endotermik
meloksikam yang mengindikasikan
terjadinya interaksi antara molekul
obat dengan polimer dalam keadaan
padat. Analisa difraksi sinar-X
menunjukkan penurunan intensitas
puncak-puncak interferensi fase
kristalin
meloksikam.
Analisa
spektroskopi FT-IR menunjukkan
terjadinya
modifikasi
antara
kompleks inklusi meloksikam dengan
β-siklodekstrin, yang ditunjukkan
oleh pergeseran pada daerah sidik
jari.
3. Hasil disolusi dari kompleks inklusi
meloksikam-β-siklodekstrin
yang
paling baik ditunjukkan oleh
kompleks inklusi dengan konsentrasi
1:2 Molar dengan persentase 99,687
%.
DAFTAR PUSTAKA
Awasthi, S. S., Kumar, T. G., Manisha, P.,
Yadav, P., dan Kumar, S. S. (2011).
Development
of
Meloxicam
Formulations
Utilizing
Ternary
Complexation
for
Solubility
154
Enhacement.
Pakistan
Journal
Pharmaceutical Science, 25(4), 533538.
Prosiding Seminar Nasional dan Workshop “Perkembangan Terkini Sains Farmasi dan Klinik IV” tahun 2014
Banakar, U. V. (1991). Pharmaceutical
Dissolution Testing. New York:
Marcell Dekker Inc.
Bazegar, M., Valizadeh, H., dan Adibkia, K.
(2007). Enhancing Dissolution Rate of
Carbamazepine via Cogrinding with
Crosspovidone
Hydroxypropylmethylcellulose,
Iranian Journal of Pharmaceutical
Research, 6(3), 159-165.
Chono, S., Takeda, E., Seki, T., dan
Marimoto, K. (2008). Enhacement of
the
Dissolution
Rate
and
Gastrointestinal
Absorption
of
Pralukast as a Model Poorly Water
Soluble Drug by Grinding with Gelatin,
Internasional
Journal
of
Pharmaceutics, 347, 71-78.
Council of Pharmaceutical Society of Great
Britain. (2009). British Pharmacopoea
Volume I. London: The Pharmaceutical
Press.
Friedrich, H., Nada, a., dan Boidmeir, R.
(2005). Solid State and Dissolution rate
Characterization of co-ground mixture
of Nifedipine and Hydrophilic Carriers,
Drug
Development
Industrial
Pharmacy, 31, 719-728.
Garg, H., dan Singh, S. (2009). Solid State
Interaction of Raloxifene HCL with
Different Hydrophilic Carriers During
Co-grinding and its Effect on
Dissolution Rate, Drug Development
Industrial Pharmacy, 35, 455-470.
Isadiartuti, D., dan Suwaldi. (2000).
Pengaruh Senyawa Hidroksipropil-βsiklodekstrin
Terhadap
Kelarutan
Fenobarbital,
Majalah
Farmasi
Indonesia, 11(4), 205-208.
Loftsson, T., dan Stefansson, E. (1997).
Effect of Cyclodextrin on Topical drug
Delivery to the Eye, Drug Dev. Ind.
Pharm., 473-481.
Sukandar, E.Y., Andrajati, dan Retnosari.
(2008). ISO Farmakoterapi. Jakarta:
ISFI.
Turch, D., Roth, W., dan Busch, U. (1996). A
Reviewe
of
The
Clinical
Pharmacokinetics
of
Meloxicam,
British Journal of Rheumatology, 35,
13-16.
Voight, R. (1994). Buku Pelajaran Teknologi
Farmasi, (edisi V), Penerjemah
Soedani Noerono, Yogyakarta: Gajah
Mada University Press.
155