Farmaka Volume 4 Nomor 4 Suplemen 1 399 Artikel Review: APLIKASI KITOSAN DALAM BIDANG FARMASETIK Citra Ayu Akmarina1, Sriwidodo2 1,2 Departemen Farmasetika Fakultas Farmasi, Univeritas Padjajaran Jl. Raya Bandung, Sumedang Km 21 Jatinangor Telp./Fax. (022) 779 6200 [email protected] ABSTRAK Kitosan merupakan hasil derivat dari kitin, yang banyak ditemukan dalam invertebrata seperti Crustacea sp dan kutikula serangga. Kitosan merupakan biopolimer yang unik dan memiliki sifat yang luar biasa, yaitu tidak toksik, mudah ditemukan, biodegradasi dan biokompabilitasnya baik, serta dapat meningkatkan bioavaibilitas dari sediaan obat. Oleh karena itu, kitosan memiliki potensi untuk dikembangkan sebagai bahan aktif atau eksipien dalam bidang farmasi. Saat ini penelitian, mengenai kitosan di bidang farmasetik terus berkembang dengan pesat. Beberapa penelitian yang sudah dilakukan, telah mengaplikasikan kitosan sebagai bahan tambahan (ekspien) dalam sediaan farmasi dalam bentuk tablet, hidrogel, nanopartikel dan mikropartikel. Umumnya penambahan kitosan ini digunakan sebagai penghantar dan pelindung obat, sehingga obat tidak mudah terdegradasi karena kondisi lingkungan pada tubuh pasien serta dapat bekerja secara spesifik pada target kerja obat. Kata kunci : kitosan, farmasetik, sediaan, obat ABSTRACT Chitosan is derived from chitin, which is found in invertebrates such as Crustacean sp and insect cuticle. Chitosan is a biopolymer that is unique and has extraordinary properties, that is non-toxic, easy to find, biodegradation and biocompablity's well, and can to increase the bioavailability of drug. Therefore, chitosan has the potential to be developed as active ingredients or excipients in pharmaceutical preparations. Current research, the chitosan in Farmaka Volume 4 Nomor 4 Suplemen 1 400 pharmaceuticals preparations continues to grow rapidly. The few studies that have been done, has been applying chitosan as excipients in pharmaceutical preparations in the form of tablets, hydrogels, nanoparticles and microparticles. Generally, the addition of chitosan was used as a delivery and protective drugs, then drugs are not easily to degraded due to environmental conditions in the patient's body and drugs can work specifically to the target. Keywords : chitosan, pharmacuticals, preparations, drugs PENDAHULUAN Selama beberapa tahun terakhir ini, hijau dan ragi (2). Kitosan merupakan upaya dalam membuat suatu produk dari biopolimer yang unik dan memiliki sifat bahan sintesis kimia mulai digantikan oleh yang bahan atau komponen yang bersumber dari biodegradasi dan biokompabilitas. Sifat alam. Terlebih lagi, sumber yang memiliki yang luar biasa dalam kitosan dapat kekayaaan polimer alami, seperti gelatin, dikarenakan adanya amina primer yang kolagen, alginat, pati, kitin dan selulosa. cukup panjang (3). Selain itu, kitosan Hal ini sangat menarik karena dapat memiliki fungsi menurunkan maupun kationik terhadap ketergantungan pembuatan produk manusia luar biasa, baik dalam hidrofobik hidrofilik. hal nonionik Kitosan yang didegradasi dalam tubuh dengan reaksi bersumber dari bahan bakar fosil, sehingga antara kitonase dan lisozim. Keunggulan dapat meningkatkan dampak yang positif yang dimiliki kitosan ini menjadi salah terhadap lingkungan (1). satu Kitosan merupakan hasil derivat dari kitin, yang didapatkan dalam faktor yang menarik untuk diaplikasikan dalam bidang biomedis dan farmasi (4). invertebrata seperti Crustacea sp dan Kitosan memiliki potensi untuk kutikula serangga, beberapa jamur, alga dikembangkan sebagai bahan aktif atau Farmaka Volume 4 Nomor 4 Suplemen 1 401 eksipien dalam bidang farmasi. Sebagai mengambil bahan aktif, kitosan dapat dimanfaatkan buku, jurnal ilmiah dan artikel ilmiah yang dalam pembuatan sediaan farmasi yang berkaitan dengan aplikasi kitosan dalam bertujuan untuk mencegah atau mengobati bidang farmasetik. Pengumpulan data dari suatu penyakit, karena diketahui kitosan berbagai jurnal di unduh melalui Journal memiliki sifat antibakteri (5). Selain itu, of of Microencapsulation, Nanomedicine: kitosan untuk Nanotechnology, Biology, and Medicine, membantu dalam sistem penghantaran obat International Journal of Pharmaceutics dan dapat mengendalikan laju pelepasan ataupun obat, mempublikasikan dapat dimanfaatkan sehingga kerja obat dapat lebih maksimal (6). ini dari yaitu penulisan untuk artikel memberikan beberapa informasi penggunaan kitosan dalam bidang diformulasikan hidrogel, situs referensi berupa web lain yang secara internasional artikel atau jurnal ilmiah dengan kata kunci Tujuan review beberapa farmasetik dalam sediaan mikropartikel yang tablet, ataupun nanopartikel yang sudah diteliti. METODE “tablet of chitosan / hydrogel of chitosan/ nano-microparticle chitosan”. Selain dari jurnal/ rtikel pengambilan ilmiah data juga internasional, diambil dari jurnal/artikel ilmiah berbahasa Indonesia dengan kata kunci “aplikasi kitosan di bidang farmasi”. Kriteria inklusi untuk me-review artikel ini yaitu buku, artikel dan jurnal Metode yang dilakukan dalam meilmiah yang dipublikasikan maksimal 10 review artikel yang dibuat yaitu dengan tahun terakhir (tahun 2006 – 2016) dan Farmaka Volume 4 Nomor 4 Suplemen 1 402 memuat tema aplikasi kitosan di bidang berbagai metode dan obat dapat dilihat farmasetik. pada tabel 1. Sedangkan untuk kriteria ekslusi dalam me-review artikel ini yatu buku, artikel, jurnal yang membahas aplikasi kitosan bukan di bidang kesehatan. HASIL Berbagai formulasi kitosan dalam beberapa tipe sediaan farmasi dengan Tabel 1. Sediaan farmasi yang mengandung kitosan dengan berbagai metode untuk berbagai obat Tipe sediaan Metode preparasi Tablet Pengeringan semprot Obat Propanolol hidroklorida (7), Famotidine (8), Quercetin (9) Hidrogel Komplekasi elektron Teofilin (10) Emulsifikasi spontan Tacrine (11) Pengeringan semprot Cyclosporine A (12) Nanopartikel Isoniazid (INH) (13), Gelasi ionik Rifampicin(RIF) (13) Kompleksasi polielektrolit Insulin (14) Farmaka Volume 4 Nomor 4 Suplemen 1 Mikropartikel 403 Cross-linking 5-Flurouracil (5-FU) (15) Pengeringan semprot Minoksidil sulfat (16) Farmaka Volume 4 Nomor 4 Suplemen 1 404 Sedangkan, zat penghancur ditambahkan PEMBAHASAN agar tablet cepat hancur, biasanya dengan SEDIAAN TABLET mekanisme penyerapan cairan sehingga Tablet merupakan salah satu jenis tablet menggembung dan hancur (17) . sediaan farmasi yang banyak beredar di pasaran. Tablet yang baik harus memenuhi persyaratan seperti secara fisik stabil, Kitosan sebagai zat eksipien Pembuatan tablet menggunakan metode menjamin kehomogenan zat aktif dan kempa eksipien, mudah dibuat, mudah digunakan dibandingkan dengan pembuatan tablet dan pembuatan dengan metode granulasi, karena tidak sediaan tablet diperlukan bahan tambahan memerlukan pembentukan granul terlebih guna mempertinggi kualitas tablet. Bahan dahulu. Namun, dalam kempa langsung tambahan (eksipien) yang berpengaruh dibutuhkan zat aktif beserta ekspien yang pada pelepasan zat aktif antara lain memiliki laju alir yang baik, sehingga pengikat, pelincir dan penghancur. Zat mudah untuk di kempa. Dalam penelitian pengikat tablet Chinta et al, 2009, dibuat ekspien dari memenuhi friabilitas yang baik sehingga campuran kitosan dan gelatin terhidrolisis. tablet ketika Zat aktif yang digunakan dalam penelitian diditribusikan. Zat pelincir ditambahkan yaitu propanalol hidroklorida. Formulasi dengan konsentrasi tidak yang teralu besar, yang karena akan membuat tablet bersifat konsentrasi kitosan dan laktosa. Setelah hidrofobik dan tablet sulit dihancurkan larutan sehingga pelepasan zat aktif terhambat. selanjutnya larutan ini disemprotkan ke reprodusibel. Dalam ditambahkan tidak mudah agar hancur langsung dibuat lebih menggunakan kitosan-laktosa disukai variasi terbentuk, Farmaka Volume 4 Nomor 4 Suplemen 1 dalam racikan obat 405 metode meningkatkan efektivitas kerja tablet. Zat penyemprotan kering pada kecepatan 1.4 aktif yang digunakan dalam penelitian mL/menit. dievaluasi, adalah quercetin (Que). Obat ini memiliki hasilnya menunjukkan bahwa eksipien efektivitas yang kurang baik bila diberikan semprot-kering kitosan-laktosa dapat secara oral karena stabilitasnya mudah meningkatkan laju tingkat terganggu (18). Maka dari itu, dilakukan Hasil dengan granul alir, kompresibilitas yang baik bagi tablet (7). Terdapat juga penelitian yang dilakukan oleh Anraku et al, 2015, yang membuktikan bahwa tablet famotidine yang mengandung kitosan-sulfobutil eter β –cyclodextrin mampu mengontrol penenlitian dengan pembuatan mikropartikel kitosan/xanthan gum untuk meningkatkan bioavailabilitas dan mengoptimalkan kerja obat dalam usus. Mikropartikel yang terbentuk kitosan/xanthan dimampatkan gum menjadi pelepasan obat, pelepasan obat pada pH tablet kemudian disalut menggunakan asam dan basa dilakukan secara perlahan Eudragit agar tidak mudah terdegradasi dibandingkan dengan tablet famotidine dalam pH asam. Hasilnya menunjukkan biasa (8). terdapat mikropartikel halus dalam usus Mikropartikel kitosan yang sekitar 5mm yang mengandung quercetin, dan tablet mikropartikel ini memiliki dimampatkan menjadi tablet kestabilan yang baik pada pH asam Penelitian yang dilakukan oleh Caddeo ataupun pH basa, pelepasan obatnya pun et al, 2014, menunjukkan bahwa kitosan terkontrol dengan baik sehingga obat dalam sediaan mikropartikel dapat bekerja pada target yang semestinya Farmaka Volume 4 Nomor 4 Suplemen 1 406 (usus). Pelepasan obat dari tablet polimer bioavaibilitas teofilin dibandingkan dengan ini mengikuti prinsip difusi non-Fickian teofilin tanpa kompleks xanthan-kitosan. (9). Selain HIDROGEL KOMPLEKS XANTHANKITOSAN DENGAN TEOFILIN itu, kompleks xanthan-kitosan mampu mengontrol pelepasan obat melalui rute oral pada penyakit paru-paru kronik (10). Teofilin merupakan obat bronkidilator untuk penyakit paru-paru kronik. Teofilin SEDIAAN NANOPARTIKEL akan membantu untuk merelaksasikan Sediaan nanopartikel merupakan bronkioulus dan otot paru-paru. Namun, hasil dari pembaharuan dalam bidang terkadang jumlah teofilin yang dilepaskan bioteknologi. Sediaan nanopartikel akan ke paru-paru tidak sesuai dengan dosis, membantu meningkatkan efektivitas kerja karena memiliki bioavaibilitas yang rendah obat, terutama yang diberikan secara oral. sehingga efek farmakokinetiknya lambat Pemberian obat secara oral memiliki untuk dicapai (19) . Maka dalam penelitian tingkat bioavailabilitas yang rendah karena Popa et al, 2009, dibuatlah hidrogel stabilitas teofilin yang dikemas bersama kompleks terpengaruh oleh keadaan pH, enzim dan xanthan-kitosan. degradasi Kompleks xanthan- obat yang mikroba. mudah Oleh karena itu, kitosan dibentuk melaui kompleksasi ionik pembentukan antara dibutuhkan untuk muatan berbeda. Hasil studi in vivo bioavaibilitas obat, menunjukkan bahwa kompleks xanthan- melindungi obat dari degradasi dalam kitosan saluran pencernaan (6). Selain itu, sediaan 2 polisakarida mampu yang memiliki meningkatkan polimer sekali nanopartikel meningkatkan terutama dalam Farmaka Volume 4 Nomor 4 Suplemen 1 407 nanopartikel dapat mengontrol pelepasan Menurut penelitian yang dilakukan obat dan dapat bekerja spesifik terhadap oleh Wilson et al, 2010, dibuktikan bahwa target obat (20). pelepasan Penghantar obat Anti-Alzheimer obat dengan pemberian nanopartikel tacrine-kitosan lebih lambat dibandingkan dengan pemberian takrine Alzheimer merupakan penyakit saja. Selain itu, penambahan polysorbate yang berdasarkan adanya gangguan pada 80 pada nanopartikel tacrine-kitosan dapat fungsi syaraf. Tacrine merupakan obat juga mengurangi pelepasan obat. Sehingga, dalam membantu penyakit Alzheimer nanopartikel tacrine-kitosan yang dengan menghambat asetilkolinesterase. ditambahkan polysorbate 80 memiliki Tacrine juga mampu menghambat kanal potensi ion kalium, sehingga dalam pengobatan Alzheimer dapat dengan memperpanjang durasi kerja obat memperpanjang durasi aksi yang kemudian tacrine dan meningkatkan biavaibilitas meningkatkan pelepasan astilkolin dari obat di otak (11). saraf kolinergik (11). Sediaan nanopartikel tacrine-kitosan dibuat dengan cara Penghantar obat mata emulsifikasi spontan. Emulsifikasi spontan Cyclosporine A (CsA) merupakan merupakan proses pembuatan emulsi tanpa obat tetes mata yang cukup banyak adanya suplai energi dari luar ketika dua digunakan. CsA tidak dapat diformulasikan cairan saling bercampur dengan tegangan bersama permukaan yang rendah (21). hidrofobik sehingga memiliki kelarutan dengan air karena bersifat yang kurang dalam air (22). Kelemahan utama dari sediaan tetes mata yaitu Farmaka Volume 4 Nomor 4 Suplemen 1 408 pelepasan obat yang cepat dan jumlah yang penetrasi dan durasi kerja CsA yang lebih diterima oleh mata tidak sesuai dosis panjang (12). karena adanya drainase dan omset air mata Penghantar yang tinggi (23). Basaran, 2013, CsA dapat diformulasikan ke dalam nanopartikel kitosan kationik pengeringan dengan semprot. metode Metode ini berdasarkan prinsip pengeringan partikel dengan menggunakan uap panas (24). Dalam pembuatan nanopartikel ini, dilakukan variasi kitosan berdasarkan berat molekul. Pengujian ini dilakukan terhadap domba secara in vivo. Setelah diberi perlakuan selama 72 jam, maka dilakukan uji profil CsA dalam sampel. Hasil akhir menunjukkan bahwa perlakuan sampel dengan nanopartikel kitosan-CsA masih mengandung obat CsA dalam kornea dan permukaan konjungtiva sampel, hal ini mengindikasikan Anti- Tuberkulosis (TB) Menurut penelitian yang dilakukan oleh obat adanya peningkatan Tuberkulosis merupakan penyakit dimana terdapat bakteri basil yaitu Mycobacterium tuberculosis di dalam paru. Penyebaran penyakit ini biasanya melalui udara. Obat anti-tuberkulosis yang sudah beredar saat ini memiliki kelemahan, seperti harga yang mahal, durasi pengobatan yang lama dan efek samping yang menyertainya (25). Beberapa tahun terakhir ini telah diupayakan pembuatan obat anti-tuberkulosis berupa sediaan nanopartikel sehingga obat akan langsung menuju paru-paru melalui rute pulmonary (26). Dalam penelitian yang dilakukan oleh Garg, 2015, kitosan digunakan sebgai pembawa obat (rifampisin kitosan dan anti-tuberkulosis isoniazid). dikarenakan, kitosan Pemilihan memilki Farmaka Volume 4 Nomor 4 Suplemen 1 409 biodegradasi dan biocompatible yang baik, formulasi juga merupakan polimer kationik yang tuberkulosis dengan kitosan tidak toksik tidak toksik dimana mukoadesifnya serta dan permeabilitas membrannya pun baik (13). mereduksi Proses formulasi nanopatikel obat anti-tuberkulosis dengan kitosan dibuat menggunakan teknik gelasi ionik. Prinsip dari teknik ini berdasarkan adanya interaksi elektrostatik antara grup amina kitosan dan grup muatan negatif tripolifosfat (TPP) (24). Larutan TPP ditambahkan ke dalam larutan kitosan yang mengandung isoniazid dan rifampisin dengan konsentrasi yang berbeda. Setelah nanopatikel obat anti-tuberkulosis dengan kitosan terbentuk, dibuat sediaan inhalasinya dengan metode pengeringan semprot dengan menambahkan mannitol (1% m/v) dan leucin (0.25% m/v). Pengujian dilakuakn terhadap mencit penelitian ini secara betina. in vivo Hasil dari menunjukkan bahwa nanopatikel aktivitasnya lebih obat tinggi Mycobacterium anti- dalam tuberculosis dibandingkan obat anti-tuberkulosis tanpa kitosan. Sehingga nanopartikel dipastikan kitosan bahwa merupakan penghantar obat anti-tuberkulosis yang baik untuk pengobatan tuberkulosis karena membuat obat kerjanya spesifik pada jarigan paru-paru (13). Penghantar Insulin Penelitian yang dilakukan oleh Hecq, 2015, membandingkan antara nanopartikel kitosan-insulin dengan nanopartikel derivat kitosan-insulin. Formulasi pembuatan nanopartikel ini menggunakan prinsip interaksi elektrostatik antara TPP yang bermuatan negatif dengan kitosan yang merupakan polimer bermuatan positif. Dengan adanya penambahan kitosan pada insulin, sediaan nanopartikel memiliki Farmaka Volume 4 Nomor 4 Suplemen 1 stabilitas sistem digunakan dan dapat mengantarkan obat penghantaran obat karena, insulin menjadi sesuai target kerja obat (27). Pemilihan lebih stabil dalam menghadapi perubahan kitosan pH yang terjadi pada saluran pencernaan pembuatan mikropartikel, karena kitosan dan meningkatkan mukoadesif. Setelah tidak toksik, memiliki biodegradasi dan dibandingkan antara nanopartikel kitosan- mukoadesif yang baik (28). insulin yang dengan kitosan-insulin, tinggi 410 dalam nanopartikel nanopartikel derivat sebagai bahan utama dalam Penghantar obat kanker kolon derivat Mikrokapsul Kitosan/Natrium kitosan-insulin memiliki efektivitas yang Alginat dengan 5-Fluorourasil (5-FU) lebih tinggi. Hal ini bisa dikarenakan dibuat untuk mengobati penyakit kanker kelarutan derivat kitosan lebih tinggi kolon. Penghantar obat kolon diperlukan karena adanya gugus amonium kuartener. untuk menghindari degradasi obat karena Formulasi yang paling baik, ditunjukkan adanya aktivitas enzim epitel, durasi kerja dari formulasi dengaan konsentrasi derivat lebih kitosan sebesar 33%. Formulasi lama di dalam lumen serta ini meningkatkan absorbsi obat dalam menunjukkan nilai Z-average 142 ± 10 jaringan target. Selain itu, ketika 5- nm, zeta potensial 29 ± 1mV, efikasi fluorouracil langsung bekerja pada target enkapsulasi 52 ± 3% dan pelepasan insulin (usus) maka toksisitas sistemik dan dosis terjadi selama 210 menit (14). yang diberikan pada pasien pun dapat SEDIAAN MIKROPARTIKEL Sediaan mikropartikel direduksi (15). umumya dapat meningkatkan stabilitas obat, mudah Farmaka Volume 4 Nomor 4 Suplemen 1 Mikrokapsul Alginat dengan 411 Kitosan/Natrium 5-Fluorourasil Obat jenis ini telah beredar di pasaran (5-FU) dalam bentuk hidrogel atau larutan etanol dibuat dengan teknik cross-linking dengan (Rogaine ®). Namun, sediaan ini memilki penambahan kelemahan kasium klorida (4%). diantaranya zat aktif Beberapa uji dilakukan untuk melihat (minoksidil sufat) tidak dapat masuk ke stabilitas dari mikrokapsul yang dibuat, dalam folikel rambut dan pelepasan obat seperti uji dengan mikroskop dan fotografi yang tidak terkontrol sehingga pemakaian untuk melihat bentuk dan sifat permukaan hidrogel ini dilakukan sebanyak dua kali dari partikel, uji untuk melihat pelepasan sehari oleh pasien untuk memastikan efek 5-fluororacil farmakologi (16). dari obat dengan menggunakan spektrofotometri UV-Vis pada panjang Pengujian gelombang dilakukan secara 266nm. in vitro terhadap kolon domba. Hasil penelitian secara in vitro menunjukkan bahwa 5fluorouracil tetap utuh dan mengalami pelepasan obat yang minimal di usus kecil Pada penelitian yang dilakukan oleh Gelfuso et al, 2011, pembuatan mikropartikel kitosan-minoksidil sulfat dibuat menggunakan metode pengeringan semprot. Mikropartikel dapat berpenetrasi ke dalam lapisan kulit melalui rute transfolikular. Obat yang berbentuk dan lambung, sehingga efek samping dari mikropartikel dengan ukuran sekitar 1μm – obat dapat dikurangi (15). 5μm dapat menyebrangi kulit dengan Penghantar obat topikal Minoksidil sulfat merupakan obat yang ditujukan untuk mengatasi kebotakan. melalui folikel kulit dan mengantarkan obat sesuai dengan target. Tujuan dari pembuatan mikropartikel kitosan- Farmaka Volume 4 Nomor 4 Suplemen 1 412 minoksidil sulfat ini untuk mengetahui ini dikarenakan kitosan tidak toksik serta kemampuan memiliki pelepasan obat dan biodegradasi, bioavaibilitas, mengaplikasikannya terhadap salah satu biokompabilitas yang baik. Sehingga obat penyakit kulit yaitu kebotakan. Ukuran dapat bekerja lebih efektif dan maksimal mikropartkel sesuai indikasinya. kitosan-minoksidil sulfat yang terbentuk sebesar 3 μm berbentuk Ucapan Terima Kasih bulat, dengan ukuran sebesar ini maka Penulis mengucapkan terima kasih pengantaran minoksidil sulfat ke dalam yang sebesar-besarnya kepada Allah SWT folikel rambut dapat tercapai. karena telah memberikan nikmat iman, Mikropartikel yang dibuat menunjukkan kesehatan dan kekuatan kepada penulis, adanya pertahanan pelepasan obat hingga sehingga tiga kali lipat dibandingkan penulis dapat menyelesaikan dengan review artikel ini. pemberian obat biasa (bukan dalam bentuk Kemudian, ucapan terimakasih juga mikropartikel). Sehingga dapat dikatakan mikropartikel ini berpotensi untuk penulis sampaikan kepada Bapak selaku Dosen meningkatkan terapi obat minoksidil sulfat Sriwidodo,M.Si.,Apt secara topikal (16). Pembimbing, karena telah memberikan arahan dan dorongan kepada penulis SIMPULAN hingga review artikel ini selesai. Kitosan memiliki potensi yang Ucapan terima kasih juga penulis baik dalam mendukung pembuatan sediaan ucapkan kepada keluarga dan kerabat obat, baik dalam bentuk tablet, hidrogel, karena telah memberi motivasi kepada mikropartikel maupun nanaopartikel. Hal Farmaka Volume 4 Nomor 4 Suplemen 1 413 penulis utuk menyelesaikan review artikel Personal Care and Cosmetic Products. ini. New York2005. 5. Shrestha A, Michael R, Hamblin, Anil Konflik Kepentingan Penulis menyatakan tidak terdapat potensi konflik kepentingan dengan penelitian, kepenulisan (authorship), dan atau publikasi artikel ini. DAFTAR PUSTAKA K. Photoactivated rose bengal functionalized chitosan nanoparticles produce antibacterial/biofilm activity and stabilize Nanomedicine: dentin-collagen. Nanotechnology, Biology, and Medicine. 2014;10:4911. Liu X, Ma L, Mao Z, Gao C. Chitosan- 501. based biomaterials for tissue repair and 6. Mundargi R, Babu VR, Rangaswamy V. regeneration, Chitosan for biomaterials Nano/micro technologies for delivering II. Heidelberg: Springer Berlin; 2011. macromolecular therapeutics using poly 2. Aranaz I, Harris R, Heras A. Chitosan (D,L-lactide-co-glycolide) and its derivatives. Controlled amphiphilic derivatives. Chemistry and Journal of applications. Current Chemical Biology. Release. 2008;125:193-209. 2010;14(3):08-30. 7. Chinta D, Richard AG, Sarala P, Natalie 3. Croisie F, Christine J. Chitosan-based P, Levon AB , Tarun KM. Spray-Dried biomaterials for tissue engineering. Chitosan as a Direct Compression European Polymer Journal. 2012. Tableting Excipient. Drug Development 4. Cattaneo MV. Topical delivery systems and Industrial Pharmacy. 2009;35:43-8. based on polysaccharide microspheres. In: Delivery System Handbook for Farmaka Volume 4 Nomor 4 Suplemen 1 414 8. Anraku M, Ayumu H, Daisuke I, James delivery system for the anti-Alzheimer DP, Kanet U, Fumitoshi H. Slow- drug release of famotidine from tablets Nanotechnology, consisting of chitosan/ sulfobutyl ether Medicine. 2010;6:144-52. b-cyclodextrin composites. International Journal of Pharmaceutics. 2015;487:142-7. tacrine. Nanomedicine: Biology, and 12. Basaran E, Evrim Y, Murat SB, Gulay B, Yasemin Y. Chitosan nanoparticles for ocular delivery of cyclosporine A. 9. Caddeo C, Amparo N, Octavio DS, Matilde MS, Anna MF, Maria M. Journal of Microencapsulation. 2013:1-9. Chitosan–xanthan gum microparticle- 13. Garg T, Goutam R, Amit KG. based oral tablet for colon-targeted and Inhalable chitosan nanoparticles as sustained delivery of quercetin. Journal antitubercular drug carriers for an eff of Microencapsulation. 2014:1-6. ective 10. Popa N, Ovidlu N, Lenuta P, Catalina EL, Marcel IP. Hydrogels based on chitosan–xanthan of tuberculosis. Artificial Cells, Nanomedicine, and Biotechnology. 2015:1-5. controlled 14. Hecq J, Siepmann F, Siepmann J, release of theophylline. Journal of Amighi K, Goole J. Development and Materials evaluation of chitosan and chitosan Science: for treatment Materials in Medicine. 2010;21:1241-8. 11. Wilson B, Malay KS, Kumaraswamy derivative nanoparticles containing insulin for oral administration. Drug S, Sampath K, Muthu R, Bhojraj S. Development and Chitosan nanoparticles as a new Pharmacy. 2015:1-8. Industrial Farmaka Volume 4 Nomor 4 Suplemen 1 15. Shabbeer S, Ramanamurthy. 415 Shaheeda, KV hydrophobic drug from hydroxyapatite Formulation and coated evaluation of chitosan sodium alginate microcapsules of 5-fluorouracil for liposomes. Biomaterials. 2007;28:2687-94. 19. Bauer L. Applied clinical colorectal cancer. International Journal pharmacokinetics. 2nd, editor. New Of York: Mc Graw-Hill Medical; 2008. Research In Pharmacy And Chemistry. 2012;2(1):7-19. 20. Jain SK GY, Jain A, Saxena AR, 16. Gelfuso G, Taı´s G, Patrı´cia SS, Luı´s AP, Renata microparticles VL. for Chitosan sustaining the topical delivery of minoxidil sulphate. Journal of Microencapsulation. 2011;28(7):650-8. Terbanding, Penetapan Kadar, dan Kualitas Fisik Tablet Atorvastatin nanoparticles bearing an anti-HIV drug didanosine for sitespecific delivery. Nanomedicine. 2008;4:41-8. 21. Fernando L, Véronique S, Jerôme B. Emulsion Science: Basic Principles. 17. Aini R, Ratih DS, Intan SO. Profil Disolusi Khare P, Jain A. Mannosylated gelatin Inovator, New York: Springer Science & Business Media; 2007. 22. Shen J, Deng Y, Jin X, Ping Q, Su Z, Generik Li L. Thiolated nanostructured lipid Bernama Dagang, dan Generik. Jurnal carriers as a potential ocular drug Kefarmasian Indonesia. 2015;5(2):90- delivery system for cyclosporine A: 7. Improving in vivo ocular distribution. 18. Xu Q, Tanaka Y, Czernuszka JT. Encapsulation and release of a International Journal Pharmaceutics. 2010;402:248-53. of Farmaka Volume 4 Nomor 4 Suplemen 1 416 23. Basaran E, Demirel M, Sirmagül B, Mannosylated gelatin nanoparticles Yazan Y. Polymeric cyclosporine-A bearing nanoparticles for ocular application. management of tuberculosis. Journal Journal of Drug Targeting. 2011;19:219-27. Biomed Nanotechnol. 2011;5:714-23. 24. Jayakumar Muzzarelli R, RAA. isoniazid for effective 27. Intra J, Salem K. Rational design, Prabaharan M, fabrication, characterization and in Chitosan for vitro testing of biodegradable Biomaterials I. New York: Springer; microparticles that generate targeted 2011. and sustained transgene expression in 25. Kaur M, Garg T, Narang RK. A review of emerging trends in the HepG2 liver cells. Journal of Drug Targeting. 2010. treatment of tuberculosis Artif Cells 28. Li X, XiangYe K, Shuai S, XiuLing Z, Nanomed Biotechnol. 2014;44(2):478- Gang G, YuQuan W, et al. Preparation 84. of 26. Saraogi G, Sharma B , Joshi B , Gupta P , Gupta UD , Jain NK , Agrawal GP alginate coated chitosan microparticles for vaccine delivery. BMC Biotechnol. 2008.