Pharmacokinetika for Oral Absorption

Pharmacokinetika for Oral Absorption
Nani Kartinah, S.Farm, M.Sc, Apt
Introduction
Pemberian obat secara ekstravaskular lebih rumit dibandingkan pemberian obat
secara intravaskular. Terutama dalam pengaturan besaran dosis dan frekuensi
pemberiannya agar tetap berada pada kisaran terapetik.
Adanya proses absorpsi pada pemberian obat secara ekstravaskular menyebabkan
faktor formulasi dan teknologi sediaan obat menjadi sangat penting karena akan
mempengaruhi seberapa cepat obat mencapai bioavailabilitasnya.
Bioavailabilitas merupakan presentasi obat yang diabsorpsi tubuh dari suatu dosis
yang diberikan untuk melakukan efek terapetik
Extravascular Routes of Drug
Administration
10 mols of drug ingested
8 mols of drug
carried by portal
circulation to liver
10 mols of drug
dissolved into GI
Track
Biliary excretion of 1 mol drug
into feces
1 mol of drug metabolized in
gut wall
6 mols of drug go to systemic
circulation
(F = 6/10 = 0.6)
2 mols of drug
metabolized in liver
Barriers to GI Absorption
Lazimnya pada pemberian secara oral dilakukan secara berulang. Akibatnya obat
akan terakumulasi di dalam tubuh jika pada pemberian berikutnya masih ada obat
yang tersisa didalam tubuh. Hal ini tentunya akan menimbulkan perbedaan besar
dalam kinetika obat.
Didalam tubuh obat akan diabsorpsi di gastrointestinal seperti yang terlihat pada
gambar berikut
Pemberian Oral
1 Kompartemen Terbuka
Sehingga obat yang diabsorpsi / mencapai sistemik tergantung pada obat yang mencapai
gastrointestinal (DGI) dan obat yang tereliminasi (DE)
Kurva Kadar Plasma vs Waktu
Absorpsi Obat Orde ke Satu
Hampir semua obat mengikuti orde satu, sehingga proses absorpsi dan eliminasi
obat juga dianggap mengikuti orde ke satu
Pada kondisi ini, persamaan yang menerangkan perubahan kadar obat dalam
darah vs waktu yaitu :
𝐹. 𝐾𝑎. 𝐷𝐸𝑉
1 − 𝑒 −𝑛.𝑘.𝜏 − 𝑘𝑡
1 − 𝑒 −𝑛.𝐾𝑎.𝜏 − 𝐾𝑎.𝑡
𝐶𝑛 =
[
𝑒
−
𝑒
)
𝑉𝐷 (𝐾𝑎 − 𝐾)
1 − 𝑒 −𝑘.𝜏
1 − 𝑒 −𝐾𝑎.𝜏
Dimana :
n
: Jumlah pemberian obat
𝜏
: Interval tiap pemberian obat
t
: Waktu yang dilalui setelah pemberian ke- n
Jika semua variabel tidak berubah maka pencapaian keadaan tunak (Css ave) hanya
bergantung pada berapa kali obat diberikan.
Semakin besar nilai n, maka kadar obat dalam darah akan mendekati Css ave.
𝐹. 𝐷𝐸𝑉
𝑎𝑣𝑒
𝐶𝑠𝑠 =
𝑉𝑑 . 𝐾. 𝜏
𝐶𝑠𝑠 =
𝐹. 𝐷𝐸𝑉 . 𝐾𝑎
𝑉𝑑 (𝐾𝑎 − 𝐾)
1
1
−𝑘𝑡 −
𝑒
𝑒 −𝐾𝑎.𝑡
−𝑘𝜏
−𝐾𝑎.𝜏
1 − 𝑒
1 − 𝑒
Pada keadaan tunak, kadar obat maksimum dan minimum dapat diketahui dengan
persamaan :
𝐹. 𝐷𝐸𝑉
1
𝑀𝑎𝑥
𝑀𝑎𝑥
−𝑘.𝑡𝑠𝑠
𝐶𝑠𝑠 =
𝑒
𝑉𝑑
1 − 𝑒 −𝑘𝜏
𝐹. 𝐷𝐸𝑉 . 𝐾𝑎
1
𝑀𝑖𝑛
−𝑘𝜏
𝐶𝑠𝑠 =
𝑒
𝑉𝑑 (𝐾𝑎 − 𝐾) 1 − 𝑒 −𝑘𝜏
Latihan Soal
1. Seorang pasien wanita (20th, BB= 45 Kg) diberikan Siprofloksasin 250 mg p.o
4xsehari selama 4 minggu. Ketersediaan hayati 70%, volume distribusi 2,3 L/Kg,
waktu paro eliminasi 4 jam, dan tetapan kec. Absorpsi diperkirakan 0,9/jam
a. Hitung kadar maksimum dan minimum?
b. Berapa kadar obat dalam darah 4 jam sesudah pemberian ke-12?
c. Kadar maks dan min pada keadaan tunak?
d. Berapa kadar rata-rata siprofloksasin pada keadaan tunak?
2. Seorang Pasien dewasa BB = 65 Kg diberi antibiotik i.v berulang tiap 6 jam. Kadar
yang paling efektif dalam membunuh mikroba adalah 10 mg/L. Setelah pemberian
pertama diperoleh waktu paro eliminasi 5 jam dan Vd = 300 mL/Kg
a. Tentukan regimen dosis obat pada pasien sampai tercapai keadaan tunak?
b. Karena kondisi membaik, pasien diberikan sediaan p.o. Berapa dosis yang harus
diberikan agar kedaan tunak dan waktu pemberian obat tidak mengalami
perubahan?
c. Jika yang tersedia hanya obat 200 mg dan 350 mg, sediaan mana yang akan
dipilih?
d. Berdasarkan sediaan yang dipilih pada poin c, berapa interval pemberian obat?
Pemberian Oral
2 Kompartemen Terbuka
Pada pemberian oral, obat-obat yang masuk kedalam tubuh terdistribusi
mengikuti model 2-kompartemen.
1
Ka
𝐷𝐸𝑉
Vs
𝐾12
Cs
2
Vp
Cp
𝐾21
Perubahan kadar obat dalam darah (kompartemen sentral) sebagai manifestasi
proses ADME dapat diterangkan dengan persamaan :
𝐶𝑠 = −
𝐾𝑎. 𝐹. 𝐷𝐸𝑉 𝐾21 − 𝐾𝑎 −𝐾𝑎.𝑡 𝐾𝑎. 𝐹. 𝐷𝐸𝑉 𝐾21 − 𝛼 𝛼.𝑡 𝐾𝑎. 𝐹. 𝐷𝐸𝑉 𝐾21 − 𝛽
𝑒
+
𝑒 +
𝑒 −𝛽𝑡
𝑉𝑠 𝛼 − 𝐾𝑎 𝛽 − 𝐾𝑎
𝑉𝑠 𝐾𝑎 − 𝛼 𝛽 − 𝛼
𝑉𝑠 𝐾𝑎 − 𝛽 𝛼 − 𝛽
Umumnya kec. Absorpsi (𝐾𝑎 ) lebih besar dari kec. Eliminasi 𝛽 , dan kec. Distribusi 𝛼 juga
lebih besar dari kec. Eliminasi. Sehingga persamaan yang menerangkan fase eliminasi :
𝐾𝑎. 𝐹. 𝐷𝐸𝑉 (𝐾21 − 𝛽) −𝛽.𝑡
𝐶𝑠 =
𝑒
𝑉𝑠(𝐾𝑎 − 𝛽)(𝛼 − 𝛽)
Persamaan yang menerangkan absorpi :
𝐾𝑎. 𝐹. 𝐷𝐸𝑉 (𝐾21 − 𝐾𝑎) −𝐾𝑎.𝑡
𝐶=
𝑒
𝑉𝑠 𝛼 − 𝐾𝑎 𝛽 − 𝐾𝑎
Persamaan yang menerangkan distribusi :
𝐾𝑎. 𝐹. 𝐷𝐸𝑉 𝐾21 − 𝛼
𝐴=
𝑒 −𝛼.𝑡
𝑉𝑠 𝐾𝑎 − 𝛼 𝛽 − 𝐾𝑎
Dan intersep pada sumbu y:
𝐾𝑎. 𝐹. 𝐷𝐸𝑉 𝐾21 − 𝛽
𝐵=
𝑉𝑠 𝐾𝑎 − 𝛽 𝛼 − 𝛽
Volume distribusi kompartemen sentral (𝑉𝑠 ) dapat dihitung dengan persamaan
berikut:
𝐹. 𝐷𝐸𝑉
𝑉𝑠 =
𝑘. 𝐴𝑈𝐶
𝐴 𝐵
𝐶
𝐴𝑈𝐶 = +
−
𝛼 𝛽
𝐾𝑎
Kemudian tetapan kec. Distribusi mikro (𝐾12 𝑑𝑎𝑛 𝐾21 ) dapat dihitung
menggunakan persamaan:
𝐴. 𝐵 𝛽 − 𝛼
𝐾12 =
𝐴 + 𝐵 𝐴. 𝛽 + 𝐵. 𝛼
𝐾21
𝐴. 𝛽 + 𝐵. 𝛼
=
𝐴+𝐵
Perhitungan Menggunakan Metode Residual
Contoh :
Suatu obat diberikan kepada pasien dengan dosis tunggal 500 mg p.o ketersediaan
hayati diketahui 0,8. Setelah diambil sampel darah secara periodik, diperoleh kadar
sbb:
Waktu
(jam)
Kadar Obat
(mg/L)
𝑩. 𝒆−𝜷.𝒕
(mg/L)
𝑪𝟏𝒓𝒆𝒔
𝑨. 𝒆−𝜶.𝒕
(mg/L)
𝑪𝟐𝒓𝒆𝒔
0,1
4,7
41,2
- 36,5
104
140,5
0,3
13,2
40,9
- 27,7
101
128,7
0,5
20,8
40,6
- 19,8
98,2
118
1
36,3
40
- 3,7
91,5
95,2
2,5
61,4
38
23,4
74
50,6
5
68,1
35
33,1
51,9
7,5
61,1
32,2
28,9
36,5
10
52,1
29,7
22,4
25,6
15
37,3
25,2
12,1
20
27,5
21,3
6,2
25
21,1
18,1
3,0
30
16,9
15,4
1,5
40
11,4
50
8,2
60
5,9
Tahapan perhitungan :
- Gambarkan data kadar obat dalam darah vs waktu dlm kertas semilog untuk
mengetahui bagaimana bentuk kurva
- Menghitung kec. Eliminasi 𝛽 dan intersep B. Gunakan beberapa titik yang
mewakili fase eliminasi. Dlm contoh ini gunakan titik t=40 jam hingga t=60 jam
- Buatlah pers. Regresi linier pertama (dihitung berdasar titik eliminasi yg td
digunakan)
- Membuat garis ekstrapolasi 𝐵. 𝑒 −𝛽.𝑡 dg cara memasukkan tiap unsur waktu
mulai t=0,1 jam hingga t=30 jam kedalam pers. Regresi linier pertama
1 dilakukan dg mengurangkan data kadar obat dalam
- Untuk menghitung 𝐶𝑟𝑒𝑠
darah dengan data 𝐵. 𝑒 −𝛽.𝑡
- Menghitung kec. Distribusi 𝛼 dan intersep A.
1 )
- Buatlah pers. Regresi linier yang kedua, antara waktu vs kadar residual (ln 𝐶𝑟𝑒𝑠
- Membuat garis ekstrapolasi 𝐴. 𝑒 −𝛼.𝑡 dengan memasukkan tiap unsur waktu mulai t=0,1
jam hingga t=10 jam
2
- Hitung kadar 𝐶𝑟𝑒𝑠
- Menghitung kec. Absorpsi 𝐾𝑎 dan intersep C.
- Buat pers. Regresi linier yang ketiga
- Berdasarkan data2,hitung:
a. AUC
b. 𝑇𝑚𝑎𝑥
c. 𝐶𝑚𝑎𝑥
d. Cl
e. 𝑉𝑑𝑚𝑎𝑥
f. 𝐾12 𝑑𝑎𝑛 𝐾21
Latihan Soal
1. Profil farmakokinetik fenilpropanolamin HCl diberikan oral dalam bentuk larutan
kepada Amir. Setelah diambil sampel darah secara periodik selama 24 jam,
diperoleh data sbb:
Waktu
(jam)
Kadar Obat
(ng/mL)
Waktu
(jam)
Kadar Obat
(ng/mL)
0
0
3
62,98
0,25
51,33
4
52,32
0,5
74,05
6
36,08
0,75
82,91
8
24,88
1
85,11
12
11,83
1,5
81,76
18
3,88
2
75,51
24
1,27
a. Gambarlah kurva kadar obat dalam darah vs waktu pada kertas semilog?
Mengapa bentuk kurvanya demikian?
b. Berdasarkan kurva, model manakah (1 kompartemen atau 2 kompartemen) yang
lebih tepat menerangkan profil kinetika obat?
c. Hitung dengan metode residual semua nilai parameter farmakokinetika?
d. Apakah nilai 𝑇𝑚𝑎𝑥 dan 𝐶𝑚𝑎𝑥 hasil perhitungan anda sesuai dengan apa yang
tergambar pada kurva?
2. Paracetamol diberikan i.m dosis tunggal (10mg/Kg) kepada Susan (BB= 70 Kg).
Ketersediaan hayati dianggap 100%. Hasil analisis sampel darah diperoleh data: (lihat
slide berikut). Pertanyaan :
a. Bagaimana bentuk kurva kadar obat dalam darah vs waktu? (gambar pada kertas
semilog)
b. Hitung semua nilai parameter farmakokinetik menggunakan metode residual?
c. Kapan kira-kira proses absorpsi selesai?
d. Jika KEM obat 3 𝜇𝑔/𝐿 apa rekomendasi anda untuk frekuensi pemberian obat?