Presentasi Tesis - Semantic Scholar

APLIKASI KONTROL OPTIMUM DALAM
PENENTUAN INTERVAL WAKTU
DAN DOSIS OPTIMAL
PADA KEMOTERAPI KANKER
Oleh :
Yopi Andry Lesnussa
NRP. 120 8201 007
Dosen Pembimbing :
Subchan, M.Sc, Ph.D
Program Pascasarjana
Jurusan Matematika, FMIPA
Institut Teknologi Sepuluh Nopember Surabaya
ABSTRAK
Konstruksi model matematis dari suatu fenomena,
dalam bidang matematika biologi merupakan hal yang
sangat penting. Salah satunya, dapat diterapkan dalam
proses kemoterapi kanker. Sebagai salah satu penyakit
yang mematikan, pengobatan kemoterapi kanker perlu
dioptimalkan untuk mencegah proliferasi sel yang tidak
terkendali. Namun, proses kemoterapi yang tidak tepat,
dapat berakibat fatal bagi pasien penyakit kanker.
Sehingga, interval waktu dan dosis yang tepat dalam
kemoterapi sangat efektif untuk mengurangi ukuran
kanker. Permasalahan kemoterapi kanker dimodelkan
sebagai permasalahan optimal dimana penentuan dosis
obat optimal merupakan fungsi tujuannya. Permasalahan
optimal
selanjutnya
ditransformasikan
menjadi
permasalahan pemograman nonlinier (PNL), yang
selanjutnya diselesaikan dengan software pemograman
nonlinier (PNL).
Latar Belakang
Masalah
LATAR BELAKANG KANKER
Pengertian
kanker
Jenis-jenis
kanker
Pengobatan
kanker
Penyebab
kanker
Latar
Belakang
KANKER
Kemoterapi
kanker
Efek samping
Kemoterapi
Defenisi
Dosis Obat
Jenis obat
Kemoterapi
Definisi Kanker
Kanker adalah segolongan penyakit
paling berbahaya yang ditandai dengan
pembelahan sel-sel jaringan tubuh yang
tidak normal, berkembang dengan
cepat, tidak terkendali dan akan terus
membelah diri. Sel-sel tersebut mampu
menyerang jaringan biologis lainnya,
yang bersebelahan (invasi) maupun
yang jauh (metastasis). Pertumbuhan
yang
tidak
terkendali
tersebut,
menyebabkan mutasi di gen vital yang
mengontrol pembelahan sel. Beberapa
mutasi dapat mengubah sel normal
menjadi sel kanker.
Gamb
ambar. Pembelahan Sel
Beberapa Penyebab Kanker
Virus (virus HPV, virus
hepatitis B dan C)
Radiasi Sinar Ultraviolet
(kanker kulit)
Zat kimia (Asbes, benzena,
kadmium, dan lain-lain)
Alkohol
Makanan berlemak
Faktor Keturunan
JenisJenis-jenis Pengobatan Kanker
Gamb
ambar. Obat Kemoterapi
Bedah (Operasi)
Radioterapi
Kemoterapi
Terapi Hormon
Immunoterapi
Kombinasi
Definisi Kemoterapi Kanker
Kemoterapi kanker adalah tindakan / terapi pemberian
senyawa kimia (obat kanker) untuk mengurangi,
menghilangkan atau menghambat pertumbuhan sel-sel
kanker dalam tubuh pasien.
Obat-obatan yang sering digunakan dalam kemoterapi
misalnya golongan siklofosfamid, methotreksat, dan
beberapa obat sitotoksik seperti amsacrine, cisplatin,
cyclophosphamide, cytarabine, mustine, anthracycline,
dll
www.medicastore.com
Efek Samping Kemoterapi
Lemas,
Mual dan Muntah,
Gangguan Pencernaan,
Rambut Rontok,
Otak dan Saraf mati rasa,
Kulit kering dan berubah
warna, dan lain-lain.
Perumusan Masalah
a.
b.
Bagaimana
menentukan
interval
waktu
optimum untuk kemoterapi kanker.
Berapa dosis obat optimal dalam pengobatan
kemoterapi kanker
Tujuan Penelitian
Untuk menerapkan konsep kendali optimal dalam
menganalisa dan menyelesaikan model dari
permasalahan waktu optimum dan dosis optimum
dalam kemoterapi kanker.
Batasan Masalah
a.
b.
Penyelesaian model matematis dari sel kanker
secara umum, untuk menentukan dosis obat
optimum sebagai variabel kendali yang
difokuskan pada proliferasi dan apoptosis sel
kanker.
Penyelesaian masalah kendali optimum hanya
untuk fungsi tujuan yang berbentuk kendali
kuadratik.
Manfaat Penelitian
a.
b.
Diperoleh informasi tentang kapan selang waktu
optimum yang efektif dalam kemoterapi panyakit
kanker.
Diketahui seberapa baik dosis optimum dari suatu
obat yang dapat diberikan kepada penderita
kanker dalam pengobatan kemoterapi kanker
Kajian Pustaka
Pertumbuhan Gompertzian dari Immunoglobulin G
(IgG) berbagai jenis sel myeloma dan mengembangkan
suatu persamaan differensial tunggal dari reaksi obat
pada sel.
Swan & Vincent (1977)
Interaksi teori kendali optimum dengan kemoterapi
kanker yang meliputi 3 bidang yaitu melibatkan model
kinetik pertumbuhan miscellaneous, model siklus sel
dan klasifikasi model yang meliputi model sel normal
dan sel tumor.
Swan G. W. (1990)
Obat-obatan anti kanker ditujukan untuk
meminimalkan ukuran tumor dimana secara
analitik,
gradien
dari
semua
konstrain
dikonstruksi dan masalah kendali optimum
diselesaikan secara umum. Dengan menggunakan
persamaan Gompertz untuk menggambarkan
pertumbuhan populasi dari sel kanker dan
persamaan Bellman untuk konsentrasi obat pada
kemoterapi kanker.
(Martin, 1992)
Teori kendali optimum untuk menganalisis bagaimana
menghitung pengaruh negatif dan kendala dari tumor
pada sel normal yang mempengaruhi penerapan obat
optimum dalam kemoterapi kanker dan menentukan
aturan optimum yang meminimalkan sel kanker pada
akhir periode terapi dengan mempertahankan populasi
sel normal.
Matveev, (2002)
Model pertumbuhan tumor yang diselesaikan oleh suatu
sistem persamaan populasi dinamik yang didasarkan pada
persaingan antara sel normal dan sel tumor.
Itik, dkk. (2009)
Hubungan kendali optimal dengan terapi obat dan
menguji atau membandingkan berbagai strategi
pengendalian optimal termasuk kendali kuadrat,
kendali linier dan ruang kendala
de Phillis, dkk., (2007)
Masalah kendali optimum yang dirumuskan dan
diselesaikan untuk model sel cycle nonspesifik dan sel
cycle spesifik sehingga mendapatkan jadwal kemoterapi
yang efektif untuk meminimalkan ukuran tumor dan
membatasi kerusakan pada sel normal.
Pinky (2008)
Fungsi Tujuan (Indeks Performa)
Bentuk Bolza :
[
]
T
min J = ϕ x ( t f ), p , t f + ∫ L (x ( t ), u ( t ), p , t ) dt
u∈U
0
Bentuk Lagrange :
min J =
u∈U
T
∫ L (x (t ), u (t ), p , t ) dt
0
Bentuk Meyer :
[
min J = ϕ x ( t f ), p , t f
u∈U
]
Kendala-kendala
x& = f (x (t ), u (t ))
x ( 0) = x 0 ∈ R n
(
)
ψ x (t f ), t f = 0 ∈ R p
C (x(t ), u (t ) ) ≤ 0 ∈ R q
S (x(t ) ) ≤ 0 ∈ R s
f :R
n+ m
→R
n
x0 diketahui
ψ : R n × R+ → R p ,
p ≤ n, t f diketahui
C : R n+m → R q
S : Rn → Rs
Subchan, (2009)
Software yang digunakan
DOTcvpSB
Dynamic Optimization Trajectory Control Vector
Parameterization System Biology (DOTcvpSB
versi R2010_E3 ) merupakan salah satu toolbox
matlab untuk optimisasi dinamik dalam bidang
biologi
Hirmajer, dkk., (2009)
Skema solusi masalah dinamik optimasi
dengan DOTcvpSB
Definisikan
masalah optimasi
Sistem Integrasi
Iterasi PNL
Perhitungan fungsi tujuan
dan kendala
Konvergen?
Tidak
Ya
Diperoleh
penyelesaian optimal
DOTcvpSB
Integrasi sensitivity
Metoda Penelitian
Metoda Penelitian
Mulai
Mengidentifikasi dan menganalisis masalah
Menentukan model matematika dari kemoterapi kanker
Mengimplementasikan dengan program komputer
Simulasi dan analisa hasil simulasi
Membuat laporan penelitian dan diseminasi
Selesai
Hasil dan
Pembahasan
Sistem Dinamik
T& = aT (1 − bT ) − c1 NT − K T MT
T
&
N = α1 − fN + g
N − pNT − K N MN
h +T
C& = α − βC − K MC
2
C
M& = −γ M + VM (t )
(1)
(2)
(3)
(4)
de Phillis L.G, dkk., (2007)
Notasi Model Matematika
•
•
•
•
T(t)
N(t)
C(t)
M(t)
: Populasi Sel kanker
: Populasi Sel Effektor-Immun
: Populasi Sel Sirkulasi Limposit
: Konsentrasi Obat Kemoterapi
Kondisi Awal (Initial Condition)
T (0) = T0 ,
N (0) = N 0
C (0) = C0 ,
M (0) = M 0
Tabel 1. Estimasi nilai parameter
No. Parameter
Unit
Deskripsi
Nilai
Estimasi
1
a
hari-1
Laju pertumbuhan kanker
4,31 x 10-3
2
b
sel-1
1/b adalah kapasitas kanker
1,02 x 10-14
3
c1
sel-1 hari-1
Bagian sel kanker dibunuh oleh sel effektor
3,41 x 10-10
4
f
hari-1
Laju kematian sel effektor
4,12 x 10-2
5
g
hari-1
Laju rekruitment sel effektor maksimum
oleh sel kanker
1,5 x 10-2
6
h
sel2
Koefisien steepnes dari kurva
rekruitment sel effektor
2,02 x 101
7
KC, KN
hari-1
Bagian sel effektor dan sirkulasi
limposit dibunuh oleh kemoterapi
6,00 x 10-1
8
KT
sel-1
Bagian sel kanker dibunuh oleh
kemoterapi
8,00 x 10-1
9
p
sel-1
Laju inaktivasi sel effektor oleh sel kanker
2,00 x 10-11
10
α1
sel hari-1
Konstanta sumber dari sel effektor
1,20 x 104
11
α2
sel hari-1
Konstanta sumber dari sirkulasi limposit
7,50 x 108
12
β
hari-1
Laju kematian dari sirkulasi limposit
1,20 x 10-2
13
γ
hari-1
Laju penurunan kemoterapi obat
9,00 x 10-1
Analisis Sistem Dinamik
Sistem dinamik pada persamaan (1)-(4) dapat
ditentukan titik tetap dan ditentukan
karakteristik stabilitasnya pada saat titik
stasioner, sbb:
Andaikan VM (t ) = VM dan di substitusi ke pers.
(1)-(4), diperoleh :
M& = −γ M + VM (t )
0 = −γ M + VM (t )
M =
VM
γ
(5)
Substitusi nilai M pers (5) ke pers 3, diperoleh:
C& = α 2 − βC − K C MC
0 = α 2 − βC − K C MC
α2 γ
C=
γ β + K C VM
(6)
Sederhanakan pers (1), diperoleh :
T& = aT (1 − bT ) − c1 NT − K T MT
0 = T [a (1 − bT ) − c1 N − K T M ]
(7)
Untuk T=0 terdapat suatu titik keseimbangan
(equilibrium), jika disubstitusi ke pers (2),
diperoleh :
T
N − pNT − K N MN
h+T
T
0 = α 1 − fN + g
N − pNT − K N MN
h+T
α1 γ
(8)
N =
γ f + K N VM
N& = α 1 − fN + g
Matriks Jacobian
Matriks Jacobian dari pers (1)-(4) :
 − 2 abT + a − c1 N − K T M



 − pN + gN  h 2 
 (h + T ) 

0


0

− c1T
− f − pT − K N M + g
0
(hT+T )
0
0
− β − KC M
0
0
Substitusi T=0, ke matriks jacobian :
a − c1 N − K T M

− pN


0

0

0
− f − KN M
0
0
0
0
− β − KC M
0
0 
− K N N 
− KC C 

−γ 
− KT T 

− KN N

− KCC 
− γ 
Dari Matriks Jacobian dapat dipartisi ke dalam bentuk
matriks ordo 2 x 2 sebagai berikut :
a − c1N − KT M

− pN
−f


0

0


0
− KN M
− K N N 
0
− β − KC M − KCC 

0
0
−γ 
0
0
0
Diperoleh matriks bagian hasil partisi sebagai berikut:
a − c1 N − K T M
J11 = 
− pN

J 21
0 0 
=

0
0



− f − K N M 
0
J 22
0 
0
J12 = 

0
−
K
N
N 

− β − K C M
=
0

− KCC 
− γ 
Dari setiap matriks hasil partisi dihitung nilai
eigennya dengan persamaan :
J mn − e I = 0
Dengan:
J mn : merupakan matriks Jacobian ordo 2x2
e
: merupakan nilai eigen
I
: merupakan matriks identitas
Sehingga dapat diperoleh nilai-nilai eigen, sebagai
berikut :
e1 = a − c1 N − KT M
e2 = − f − K N M
e3 = − β − K C M
e4 = −γ
(9)
Substitusi nilai-nilai T, N, M, dan C persamaan (5)-(8)
pada setiap persamaan nilai eigen (pers 9), maka dapat
diperoleh:
e1 = a −
c1 α 1 γ
K V
− T M
γ f + K N VM
γ
e2 = − f −
K N VM
e3 = − β −
K C VM
e 4 = −γ
γ
(10)
γ
Titik keseimbangan T=0 dikatakan stabil asimtotik lokal,
jika memenuhi:
c1 α1 γ
K T VM
a−
−
<0
γ f + K N VM
γ
(11)
Ketika VM = 0 (tidak ada pengobatan), disubstitusi ke
N, C, M pers (5)-(8), diperoleh :
α
α2
M =0
T =0
N= 1
C=
f
β
Dengan menggunakan nilai estimasi parameter pada
tabel 1, titik-titik diatas tidak memenuhi pers (11)
sehingga tidak stabil asimtotik.
Ketika VM = 1 (ada pengobatan), maka diperoleh titik
T, M, C, dan N sbb:
α1
1
α2
T =0 N =
C=
M=
K
KN
γ
β+ C
f +
γ
γ
Dengan menggunakan nilai-nilai estimasi parameter
pada tabel 1, maka titik-titik diatas memenuhi pers.
(11) sehingga stabil asimtotik.
Fungsi Tujuan (Indeks Performa)
Indeks Performa yg akan diminimumkan dalam
bentuk kendali kuadratik yang meliputi sel
kanker dan dosis obat.
tf
ε 2 

J (VM ) = ∫  T (t ) + VM (t )  dt
2

0
(11)
de Phillis L.G, dkk., (2007)
Teorema 4.1. (Karakteristik dari Kendali Optimum)
Diberikan suatu kendali optimum VM* dan penyelesaian yang
berhubungan dengan sistem ruang yang meminimalkan
fungsi
tf
ε


J (VM ) = ∫  T (t ) + VM2 (t )  dt
2

0
terdapat variabel adjoint λi untuk
i = 1, 2, 3, 4
memenuhi:


h
&
λ1 = λ1[2abT + c1 N + KT M − a ] + λ2  pN − g
N  −1
2
(h + T ) 

T


λ&2 = λ1c1T + λ2  f − g
+ pT + K N M 
h +T


λ&3 = λ3 [β + K C M ]
λ&4 = λ1 K T T + λ2 K N N + λ3 K C C + λ4 γ
Bukti:
Persamaan Hamiltonian sbb:
1
H = T + ε VM2 + λ1 [aT (1 − bT ) − c1 NT − KT MT ] +
2
T


λ2 α1 − f N + g
N − pNT − K N MN  +
h +T


λ3 [α 2 − β C − K C MC ] + λ4 [− γ M + VM ]
Variabel kendali yang terbatas :
dan pengali akhir pada saat VM* :
0 ≤ VM ≤ 1
Wi (t ) ≥ 0
W1 (t ) (VM (t ) − 0) = 0
Persamaan Lagrangian sbb:
W2 (t ) (1 − VM (t )) = 0
L = H − W1 (t ) VM (t ) − W2 (t ) (1 − VM (t ) )
Untuk memperoleh karakteristik dari
syarat perlu optimal
*
VM
dianalisis
∂L
=0
∂VM
∂L
∂H
=
−W1(t) +W2 (t) = 0
∂VM ∂VM
ε VM + λ4 − W1 (t ) + W2 (t ) = 0
VM =
− λ4
ε
+
W1 (t ) − W2 (t )
ε
Gunakan
asumsi
pengoptimalan,
diperoleh
karakteristik kendali optimum untuk VM (t ) sebagai
  λ4  + 
V (t ) = min 1,  −  
  ε  


*
M
Turunan kedua dari Lagrangian terhadap VM adalah
positif, sehingga minimum terjadi pada VM* .
Simulasi secara numerik
Simulasi ini bertujuan untuk mendapatkan nilai
optimasi secara numerik dari fungsi kendali kuadratik
yang mengindikasikan dosis obat optimal, dengan
menggunakan nilai estimasi parameter pada tabel 1.
Proses simulasi dilakukan dengan waktu awal
t0 = 0
dan waktu akhir t f = 180
atau proses simulasi
dilakukan selama ± 180 hari (6 bulan). Nilai variabel
kendali berkisar diantara 0 dan 1.
Simulasi dibagi dalam 4 kasus:
T0 > N 0 dan
T0 > C0
T0 < N 0
dan
T0 < C0
T0 > N 0 dan
T0 < C0
T0 < N 0
T0 > C0
dan
8
5
Grafik Populasi Sel Kanker
3
Sel Effektor-Immun
10
x 10
Sel Kanker
T
6
4
2
180 hari
0
50
100
150
Grafik Populasi Sel Effektor
N
2
180 hari
1
0
0
x 10
200
0
50
100
150
200
Waktu (Hari)
Waktu (Hari)
Waktu (Hari)
10
6
x 10
Grafik Populasi Sel Limposit
Grafik Konsentrasi Obat
1.5
Konsentrasi Obat
Sel Limposit
C
4
180 hari
2
0
0
50
100
Waktu (Hari)
150
200
M
1
0.5
180 hari
0
0
50
100
Waktu (Hari)
Gbr 1. Grafik Variabel keadaan untuk T0 > N0 dan T0 > C0
dengan T0 = 6 x 1010, N0 = 3,5 x 102 , C0 = 6,25 x103
150
200
11
Grafik Variabel Kendali
U
1
N ila i Fun g si Tu ju a n
Va ria b e l Ke n d a li
3
0.5
180 hari
0
0
50
100
150
200
Waktu (Hari)
Gbr 2. Variabel kendali untuk
kasus T0 > N 0 dan T0 > C0
Kurva Konvergen
x 10
J
2.5
45,93 detik
2
1.5
1
0
10
20
30
40
Waktu (Hari)
Gbr 3. Grafik kurva konvergen
kasus T0 > N 0 dan T0 > C0
50
5
Grafik Populasi Sel Kanker
1500
4
Sel Effektor-Immun
1000
500
0
180 hari
0
50
100
150
N
3
180 hari
2
1
0
200
Grafik Populasi Sel Effektor
0
50
100
Waktu (Hari)
150
200
Waktu (Hari)
Waktu (Hari)
10
8
x 10
Grafik Konsentrasi Obat
Grafik Populasi Sel Limposit
1.5
M
Konsentrasi Obat
C
Sel Limposit
Sel Kanker
T
x 10
6
4
180 hari
2
0
0
50
100
Waktu (Hari)
150
200
1
0.5
180 hari
0
0
50
100
Waktu (Hari)
Gbr 4. Grafik Variabel keadaan untuk T0 < N 0 dan T0 < C0
dengan T0 =103 , N 0 = 3,5 x 105 , C0 = 6,25 x 103
150
200
Kurva Konvergen
Grafik Variabel Kendali
U
1
Nilai Fungsi Tujuan
Variabel Kendali
15000
0.8
0.6
0.4
180 hari
0.2
0
J
10000
5000
0
0
50
100
150
Waktu (Hari)
Gbr 5. Variabel kendali untuk
kasus T0 < N 0 dan T0 < C0
200
6,33 detik
1
2
3
4
5
6
Waktu (Hari)
Gbr 6. Grafik kurva konvergen
kasus T0 < N0 dan T0 < C0
7
Grafik Populasi Sel Kanker
5
15000
3
x 10
Grafik Populasi Sel Effektor
Sel Effektor-Immun
Sel Kanker
T
10000
5000
180 hari
0
0
50
10
10
8
x 10
100
150
N
2
1
0
200
180 hari
0
50
100
150
Waktu (Hari)
Waktu (Hari)
Grafik Populasi Sel Limposit
Grafik Konsentrasi Obat
Grafik Populasi Sel Limposit
Grafik Konsentrasi Obat
1.5
4
180 hari
2
0
50
100
Waktu (Hari)
M
Konsentrasi Obat
Sel Limposit
C
6
0
200
150
200
1
0.5
180 hari
0
0
50
100
Waktu (Hari)
Gbr 7. Grafik Variabel keadaan untuk T0 > N0 dan T0 < C0
dengan T0 = 6 x 1010 , N0 = 3,5 x 102 , C0 = 6,25 x103
150
200
4
Grafik Variabel Kendali
U
1
0.8
0.6
0.4
0.2
Nilai Fungsi Tujuan
Variabel Kendali
6
Kurva Konvergen
x 10
J
5
4
3
7,89 detik
2
180 hari
0
1
0
50
100
150
Waktu (Hari)
Gbr 8. Variabel kendali untuk
kasus T0 < C0 dan T0 > N0
200
2
3
4
5
6
7
Waktu (Hari)
Gbr 9. Variabel kendali untuk
kasus T0 < C0 dan T0 > N 0
8
10
Grafik Populasi Sel Kanker
3
10000
Sel Effektor-Immun
Sel Kanker
T
5000
180 hari
0
-5000
50
100
150
200
Grafik Populasi Sel Effektor
N
2
1
180 hari
0
0
x 10
0
50
Waktu (Hari)
Waktu (Hari)
10
6
x 10
Grafik Populasi Sel Limposit
Grafik Konsentrasi Obat
Konsentrasi Obat
Sel Limposit
200
0.4
4
180 hari
2
0
150
Waktu (Hari)
C
0
100
Waktu (Hari)
50
100
Waktu (Hari)
150
200
M
0.3
0.2
0.1
180 hari
0
-0.1
0
50
100
150
Waktu (Hari)
Gbr 10. Grafik Variabel keadaan untuk T0 < N0 dan T0 > C0
dengan T0 = 104 , N0 = 3 x 1010 , C0 = 6,25 x102
200
Grafik Variabel Kendali
Kurva Konvergen
15000
U
Nilai Fungsi Tujuan
Variabel Kendali
0.6
0.4
0.2
180 hari
0
0
50
100
150
Waktu (Hari)
Gbr 11. Variabel kendali untuk
kasus T0 < N0 dan T0 > C0
200
J
10000
5000
10,67 detik
0
2
4
6
8
10
Waktu (Hari)
Gbr 12. Variabel kendali untuk
kasus T0 < N0 dan T0 > C0
12
Hasil simulasi secara Numerik
Tabel 2. Hasil simulasi secara numerik untuk dosis obat.
Simulasi untuk
Kasus
No.
1.
2.
3.
4.
T0
T0
T0
T0
> N 0 dan
< N 0 dan
> N 0 dan
< N 0 dan
T0 > C 0
T0 < C 0
T0 < C 0
T0 > C 0
Dosis optimum
J (VM ) (mg)
116229226840,0514
1946,9221
19381,5628
980,1697
Waktu CPU
(detik)
45,9375
6,3281
7,8906
10,6719
Tabel 3. Hasil simulasi untuk keadaan nilai akhir
No.
Simulasi
untuk kasus
Kondisi nilai awal
(Initial condition)
Keadaan nilai akhir
(Final state value)
1.
T0 >N0 dan T0 >C0
T0 = 6 x 1010
N0 = 3,5 x 102
C0 = 6,25 x 103
M0= 0
Tf = 1,5686 x 10-4
Nf = 2,7613 x 105
Cf = 4,325 x 1010
Mf = 2,5424 x 10-3
2.
T0 <N0 dan T0 <C0
T0 = 103
N0 = 3,5 x 105
C0 = 6,25 x 1010
M0= 0
Tf = 4,4798 x 10-6
Nf = 2,905 x 105
Cf = 5,243 x 1010
Mf = 5,1988 x 10-7
3.
T0 >N0 dan T0 <C0
T0 = 104
N0 = 3 x 102
C0 = 6,25 x 1010
M0= 0
Tf = 3,486 x 10-5
Nf = 2,8929 x 105
Cf = 5,11 x 1010
Mf = 1,794 x 10-6
4.
T0 <N0 dan T0 >C0
T0 = 104
N0 = 3 x 1010
C0 = 6,25 x 102
M0= 0
Tf = 4,3399 x 10-16
Nf = 3,5088 x 106
Cf = 5,464 x 1010
Mf = 1,829 x 10-4
Analisa Hasil Simulasi
Simulasi secara numerik menghasilkan nilai fungsi
tujuan yang diminimumkan terhadap populasi sel
kanker untuk mendapatkan nilai dosis optimal sebagai
variabel kendali. Pada tabel 2, menunjukan bahwa
semakin besar populasi sel kanker, dibandingkan
dengan populasi sel kekebalan tubuh maka semakin
besar pula dosis yang diperlukan dalam proses
pengobatan dan sebaliknya. Selain itu, peranan
populasi sel kekebalan tubuh yang besar juga sangat
berpengaruh dalam menekan dan membunuh sel
kanker.
Obat-obatan yang digunakan dalam proses kemoterapi
selain berfungsi untuk membunuh dan menekan populasi
sel kanker diharapka juga dapat merangsang pertumbuhan
populasi sel kekebalan tubuh. Sehingga pada saat populasi
sel kanker mencapai titik keseimbangan nol dan proses
kemoterapi berhenti, maka fungsi pertahanan dan
kekebalan tubuh dapat digantikan oleh sel kekebalan
tubuh.
Hubungan nilai fungsi tujuan dan waktu CPU
mengindikasikan kekonvergenan, Kurva konvergen
mengindikasikan bahwa semakin cepat atau lambat suatu
nilai fungsi tujuan mencapai titik keseimbangan atau
mencapai nilai optimal.
Kesimpulan
1.
2.
3.
Kondisi awal yang mewakili ukuran populasi sel
kanker ( T0 ), populasi effektor-immun ( N 0 ) dan
populasi sel sirkulasi limposit ( C0 ) sangat
berpengaruh terhadap dosis obat optimal ( J (VM ) )
yang diterapkan dalam proses pengobatan.
Titik keseimbangan (equilibrium) T = 0,
merupakan titik stabil dan dapat dipenuhi ketika
nilai variabel kendali VM = 1 (dosis obat optimal).
Interval waktu yang diperlukan bagi dosis obat
(kendali) untuk bereaksi atau bekerja dalam
menghambat dan membunuh pertumbuhan sel
kanker sangat dipengaruhi oleh jumlah populasi
sel kanker dan jumlah populasi sel kekebalan
tubuh
Kesimpulan
4.
5.
Trayektori konsentrasi obat menurun drastis
pada saat ukuran populasi kanker mencapai
keseimbangan kanker nol, pada saat titik
keseimbangan kanker nol maka populasi sel
effektor - immun dan populasi sel sirkulasi limposit
akan meningkat drastis.
Variabel kendali VM menurun drastis, hal ini
mengindikasikan kekuatan dosis obat dalam
menekan dan membunuh pertumbuhan sel
kanker sehingga mendekati titik keseimbangan
nol.
Daftar Pustaka
Afenya E., (1996), “Mathematical Model of Cancer and their
Relevant Insights”, Mathematical Biology and Medicine 9, 173223.
Betts, J.T. (2001), Practical Methods for Optimal Control Using
Nonlinear Programming, SIAM, University science center,
Philadelphia.
de Phillis L.G., Gu W., Fister K.R, Head T., Maples K., Murugan
A., Neal T., dan Yoshida K., (2007), “Chemoterapy for
Tumors : an Analysis of the Dynamics and a Study of
Quadratic and Linear Optimal Control”, Mathematical
Biosciences 29, 292-315.
de Pinho M.R., Ferreira M.M., Ledzewicz U., dan Schaettler H.,
(2005), “A Model for Cancer Chemoterapy with State-Space
Constrains”, Nonlinear Analysis 63, e2591-e2602.
Harold J.M., dan Parker R.S., (2009), “Clinically Relevant Cancer
Chemoterapy Dose Scheduling via Mixed Integer
Optimization”, Computer and Chemical Engineering 33, 20422054.
Itik M., Salamci M.U. dan Banks, S.P (2009), “Optimal Control of
Drug Therapy in Cancer Treatment”, Nonlinear Analysis 71,
e1473-e1486.
Lewis, F.L. (1995), Optimal Control 2nd Edition, John Willey and Sons,
Inc., New Jersey.
Macdonald, F., Ford, C.H.J, dan Casson, A.G., (2005), Molecular
Biology of Cancer, Second Edition, Garland Science/BIOS
Scientific Publishers, London.
Martin, R.B. (1992), “Optimal Control Drug Scheduling of Cancer
Chemoterapy”, Pergamon Press Ltd, Automatica 28, 1113-1123
Matveev A.S., dan Savkin A.V., (2002), “Application of Optimal
Control Theory to Analysis of Cancer Chemoterapy Regimens”,
Systems & Control Letters 46, 311-321.
Naidu, D.S. (2002), Optimal Control Systems, CRC PRESS, New York.
Piccoli B., dan Castiglione F., (2006), “Optimal Vaccine Scheduling
in Cancer Immunotherapy”, Physica A 370, 672-680
Pinky D., Vivek D., dan Pistikopoulos, E.N., (2008), “Optimal
Delivery of Chemotherapeutic Agents in Cancer”, Computers
and chemical engineering 32, 99-107.
Pinch, E.R., (1992), Optimal Control and Calculus of Variations,
Oxford Science Publications, New York.
Preziosi, L., (2003), “Cancer Modeling and Simulation”, Chapman
& Hall/CRC Mathematical Biology and Medicine, New York.
Subchan, S., dan Zbikowski, R., (2009), Computational Optimal
Control Tools and Practise, John Willey and Sons, Ltd,
publication, United Kingdom.
Swan, G.W. (1990), “Role of Optimal Control Theory in Cancer
Chemotherapy”, Mathematical Biosciences 101, 237-284.