DISORDERS OF SEXUAL DIFFERENTIATION

Gangguan differensiasi seksual :
→ virilisasi pd genetik perempuan atau
undervirilisasi pd genetik lelaki.
↓
- Kecemasan keluarga
- Tantangan diagnosis dan
tatalaksana bagi
dokter.
Tahapan differensiasi seks :
1. Penetapan kromosom seks
2.Perkembangan gonad (belum terdifferensiasi)
3.Differensiasi ductus internal dan genitalia
eksternal
Genitalia pd bayi baru lahir ditentukan
oleh ada atau tidaknya pengaruh genetik
dan hormonal yg memulai proses aktif
differensiasi seksual sbg laki-laki.
Gangguan pd proses ini akan menyebabkan
gangguan maskulinisasi komplit atau pd
genetik wanita akan tjd virilisasi pd
embrio yg sedang berkembang
DSD





Male sexual differentiation is initiated by the SRY gene
on the short arm of the Y chromosome.
Under the influence of SRY, the undifferentiated gonad
forms a testis: testosterone stimulates the wolffian
structures (epididymis, vas deferens, and seminal
vesicles), and anti-Mullerian hormone suppresses the
development of the Mullerian structures (fallopian tubes,
uterus, and upper vagina).
The conversion of testosterone to dihydrotestosterone
occurs in the skin of the external genitalia and
masculinizes the external genital structures.
Most of this male differentiation takes place by about 12
weeks, after which the penis grows and the testes
descend into the scrotum.


Gen SRY (sex determining region Y gene)
pd laki-laki akan mengaktivasi peristiwa
kaskade differensiasi gonad sbg testis.
Pada minggu ke 8 s/d ke-12 gestasi,
kadar gonadotropin plasenta meningkat,
dan merangsang sel Leydig janin utk
mengeluarkan testoteron serta
merangsang sel sertoli utk mengeluarkan
Mullerian inhibiting factor (MIF).

Minggu ke-9 gestasi, enzim 5α Reduktase
dr sel target akan mengubah sebagian
testosteron mjd 5 α Dihidrotestosteron,
→ merangsang diferensiasi genitalia
eksterna lelaki, merangsang pertumbuhan
tuberkel genital, fusi lekuk uretra, den
pembengkakan labioskrotal utk
membentuk glans penis, penis, dan
skrotum

Bila tjd gangguan pd proses
perkembangan genitalia yg demikian
kompleks, maka akan tjd kelainan pd
genitalia sesuai dgn pd tahapan mana
gangguan tjd.
Differensiasi fenotip ductus internal embrio laki-laki dan perempuan
Differensiasi fenotip genitalia external pada embrio lakilaki dan perempuan
Differensisi sinus urogenital dan genitalia eksternal
Gangguan differensiasi seksual
1. Gangguan differensiasi dan perkembangan
gonad
2. Virilisasi pada genetik wanita
3. Undervirilisasi pada genetik laki-laki
Gangguan differensiasi seksual
1. Gangguan differensiasi dan perkembangan gonad
- Disgenesis gonad ( Seminiferous Tubule
Dysgenesis (Klinefelters),
Mixed Gonadal Dysgenesis,,Complete or
partial Gonadal Dysgenesis,
turner syndrome)
- Hermafrodit sejati
- 46 XX ( sex reversal)
- Anorchia Congenital or Vanishing testes
Syndrome
2.Virilisasi pada genetik wanita
a. Hiperplasia adrenal kongenital
- 21 – hidroksilase
- 11 beta hidroksilase
- 3 beta HSD
b. Defisiensi aromatase
c. Exposure androgen atau progesteron
intra uterin
3.Undervirilisasi pada genetik laki-laki
a. Aplasia Leydig Cell
b. Gangguan Biosintesis testosterone
c. Defect Androgen Receptor
d. Gangguan produksi MIS
Gangguan differensiasi gonad
I.Seminiferous Tubule Dysgenesis
(Klinefelters)
Abnormalitas yg paling sering pd laki-laki
47 XXY (1 : 1000 laki-laki), juga 47 XXYY or mosaic
46XY/47XXY
Tubulus Seminiferus berdegenerasi dan digantikan oleh
hyaline
Testes kecil dan lembut, azoospermia, habitus tubuh
perempuan, karakteristik seksual sekunder abnormal
(tinggi, tidak ada rambut di wajah), mungkin oligospermia
dan fertil
Testosteron normal – rendah, Peningkatan FSH/LH dan
peningkatan estrogen (gynaecomastia – risiko carcinoma)
Terapi dengan androgen/mammoplasty
reduksi/pengawasan terhadap keganasan

II. Mixed Gonadal
Dysgenesis





Mosaicism: 45 XO/ 46 XY
Penyebab ambigus genitalia terbanyak kedua
Fenotip sering perempuan
Terjadi karena kurangnya produksi MIS pada
disgenesis testis unilateral dengan tuba fallopii
ipsilateral.
Tatalaksana termasuk penetuan jenis kelamin
(2/3 perempuan), gonadectomy & screening untuk
tumor Wilm’s
Klinis:
•Testis unilateral (undescended)
•Streak Gonad Contralateral
•Struktur Mullery Persistent
•Masculinisation
•Sebagianian besar perempuan dgn;
•Phallus membesar
•Lipatan Labioscrotal
•Uterus /vagina & tuba
Peningkatan risiko:
Gonadoblastoma (20%)
- testis > streak gonad
Tumor Wilm’s
Denys-Drash Syndrome
- Nephropathy /CRF
- Abnormalitas Genital
- TumorWilms
- XX/XY mosaicism
III. 46 XY Complete Gonadal
Dysgenesis






Genotipe laki-laki, Fenotipe perempuan dengan infantilisme
seksual
Disfungsi gen SRY
Sebagian besar datang saat remaja dengan pubertas
terlambat
Peningkatan FSH/LH meningkatkan androgen dan
klitoromegali
Risiko germ cell tumor (30% saat 30 tahun)
Tatalaksana dengan gonadectomy and sulih hormon
IV. Hermaphrodit sejati





Ditemukan ovarium dan testis
2/3 pasien dibesarkan sebagai perempuan karena secara
reproduksi potensial sebagai perempuan
Differensiasi struktur internal dan eksternal sangat
bervariasi
2/3 mempunyai ovotestis, 2/3 diantaranya mempuntai tuba
fallopii
Kehamilan mungkin terjadi bila ovarium normal, jaringan
testis biasanya dysgenesis
V. 46 XX Males (sex reversal)




1 dari 20000 lai-laki, 2% dari laki-laki infertil
Testis dan genitalia eksterna normal, tetapi 10% hypospadia
80% SRY positive
Kemungkinan translokasi material kromosom Y ke kromosom
X atau mutasi gen kromosom X.
VI. Regresi testis embrio/

Anorchia Congenital or Vanishing testes Syndrome




Karyotypev46 XY dengan absen testes, tetapi ditemukan
bukti fungsi testis selama embriogenesis
Kemungkinan mutasi atau teratogen atau torsi bilateral
Variasi mulai dari perempuan komplit sampai laki-laki dengan
microphallus, skrotum kosong dan prostat tidak ada
Tidak ada testosterone, FSH/LH tinggi.
VII. Turners Syndrome
(45 X0)






Hanya ada 1 X kromosom yang berfungsi
1 : 2500 perempuan. Mosaic 45 X/46 XX (10%) 45 X/46 XY
(3%)
Oocyt berdegenerasi menjadi streak gonads saat lahir
Estrogen berkurang, FSH/LH meningkat. Tidak ada
perkembangan pubertas.
Predisposisi virilisaisi dan gonadoblastoma (30%) dan GCT
(50%)
Tatalaksana termasuk:



Pemberian Growth Hormon pada anak dan estrogen saat
pubertas
Sampai 2/3 mungkin terdapat ovarium yang berfungsikarena itu masih mungkin terjadi kehamilan
Streak gonad diangakt (operasi) pada yang mosaic
Fenotipe:
1. perempuan
2. Perawakan pendek
3. Tidak ada karakteristik seksual sekunder
4. Gangguan somatis
- web neck
- Dada lebar
- Jari pendek
5 Anomali ginjal
A.
Struktur internal pasien 46 XY dengan pure gonadal dysgenesis.
Terdapat bilateral streak gonads dengan struktur müllerian, tuba
fallopian, dan uterus
B. Severe clitoral hypertrophy karena masculinisasi genitalia external
pada pasien 46,XX pasien 46 XX dengan female
pseudohermaphrodit karena congenital adrenal hyperplasia.
C. Masculinisasi Incomplete genitalia external pada pasien 46,XY
dengan malepseudohermaphroditism. Terdapat microphallus dengan
hypospadia perineoscrotal dan bifid dan prepenile scrotum.
Virilisasi pada genetik wanita



Fenotipe perempuan (46 XX) mempunyai
ovarium tetapi terdapat maskulinisasi
parsial dengan ambigus genitalia
Penyebab paling sering adalah Congenital
Adrenal Hyperplasia (CAH)
Jarang karena obat-obat androgen
maternal atau tumor pada ibu
I. CONGENITAL ADRENAL HYPERPLASIA




Defek pada 1 dari 5 enzim yang terlibat
dalam sintesis kortisol
Menurunnya kortisol dan peningkatan
ACTH dan steroid lain
95% kasus karena defisiensi 21hyrdroxylase
1 : 5000 - 15000 di eropa
KORTIKOSTEROID HORMON SYNTETIK PATHWAY
a. 21 Hydroxylase Deficiency

3 tipe
1. Salt Wasting (75%)
2.Simple Virilizing (25%)
3.Non-classic (<1%)

Perempuan: Salt Wasting




Pseudohermaphrodite wanita
Gangguan steroidogenesis merupakan
fenomena awal, karena itu maskulinisasi
didapatkan sejak lahir (Klasifikasi Prader)
Kehilangan garam menyebabkan kehilangan
berat badan, muntah, dehidrasi dan gagal
tumbuh, bahkan dapat terjadi krisis adrenal
<2-3/52
Dapat terjadi maskulinisasi progresif dan
fusi epifise
Skala Prader

Laki-laki: Virilizing



Tampak normal saat lahir
Prekositas somatic dan seksual < 2-3
tahun
“Little Hercules”

Diagnosis
Prenatal:↑Amniotic 17 OH Progesteron
↑ Plasma 17 OH-Progesteron /
Progesteron


↑ Urinary 17-Ketosteroids / Pregnanetriol
21 gen Hydroxylase pd Kr.6 (CYP-21) dan
pseudogene (CYP-21P). Mutasi menyebabkan
inaktivasi gen CYP-21 aktif
: steroid oral pada ibu men suppresi ACTH,
mencegah virilisation.
: Harus diberikan saat minggu ke5, sebelum
CVS / amniosintesis
: Pengukuran efektif dengan mengukur kadar
plasma 17 OH progesteron

Terapi

Supresi ACTH dengan steroid

Hydrocortisone
Mineralocorticoid ( jika salt loser)

Genitoplasty saat 3-6 bulan


Adrenalectomy pada kasus berat dimana
sulit untuk mempertahankan supresi
adrenal
Congenital Adrenal Hyperplasia

Penyebab lain:



11 beta Hydroxylase
3 beta OH-Steroid Dehydrogenase
17 Hydroxylase
b. Defisiensi 11 β hidroksilase






Jarang
↑ 11 deoksi steroid → retensi garam dan
steroid, ↓ plasma renin activity
Hipertensi karena ↑ 11
deoksikortikosteron
Hiperseksresi androgen adrenal →
virilisasi pd bayi wanita
Tipe nonklasik dpt asimptomatik
Analisis genetik lesi gen CYP11B1
 Relatif 3
jarang
Defisiensi
β OH-Steroid Dehydrogenase
 ↓ kortisol, aldosteron, dan steroid seks
 Bentuk klasik virilisasi dan klitoromegali tjd pd
pasien dgn genotip perempuan akibat
meningkatnya DHEA
 Pd genotip laki-laki DHEA tdk cukup utk
perkembangan genitalia laki-laki shg tjd
mikropenis dan hipospadia
 Analisis genetik : mutasi ge 3aHSD tipe 2
 Diagnosis : ↑ pregnenolon, DHEA dan 17 OH
pregnenolon dan tes stimulasi ACTH. Plasma
kortisol, aldosteron dan androstenedion rendah
Defisiensi 17α Hydroxylase
 ↓ sekresi glukokortikoid dan steroid seks dan
over produksi ACTH → hipertensi,
hipokalemia
 Wanita → genitalia ambigus, seksual infantile
Laki-laki → male pseudohermaprodite
 Diagnosis : ↑ pregnenolone, progesteron,
deoksikortikosteron, 18 OH kortikosteron
dengan ↓ 17 OH pregesteron, androstenedion
dan DHEA
 Analisa genetik : mutasi gen pd Kromosom
10q24.3
Defisiensi Aromatase




Autosonal resesive pd individu 46 XX
Analisa genetik : CYP19 gene, 15q21.1
Defisiensi aktifitas aromatase plasenta
atau fetal menyebabkan peningkatan
androgen dan virilisasi genitalia fetus
Ibu jyga mengalami virilisasi selama
kehamilan
Maternal Androgen


Beberapa obat-obatan seperti progestin,
norethindrone, dan ethisterone Stilbestrol
Danazol berhubungan dengan maskulinisasi genitalia
eksternal perempuan.
Androgen secreting tumors pada ibu dapat
menyebabkan maskulinisasi pada fetus perempuan.
Tumor adrenal menyebabkan maskulinisasi pada
perempuan in utero sangat jarang
Undervirilisasi pada genetik laki-laki

Individu 46 XY dengan with testes
tetapi dengan berbagai derajat
feminisasi




Aplasia Leydig Cell
Gangguan Biosintesis testosterone
Defect Androgen Receptor
Impaired MIS production
Leydig Cell Aplasia /
Abnormalitas reseptor LH

karyotype46 XY tetapi fenotipe
perempuan




Testes dapat diraba namun ↑LH dan
↓Testosteron
Tidak terdapat stimulasi testosterone
dengan hCG
Tidak ada struktur Mullerian/vagina
pendek
Histolog: tidak ada sel Leydig
Biosintesis Testosterone

5 enzym terlibat dalam konversi
kolesterol menjadi testosteron
Cholesterol side change cleavage


3 pada adrenal & testis
2 pada testis saja
3β OH steroid Dehydrogenase
17α Hydroxylase
17,20 Lyase Deficiency
17β OH steroid Oxioreductase Dehydrogenase
Defects Receptor Androgen



Penyebab tersering Pseudohermaphrodit
laki-laki
Fenotipe 46 XY dengan testis normal
external genitalia bervariasi


Komplite Androgen Sensitivity
Parsial Androgen Sensitivity (Reifenstein’s
Syn.)
Complete Androgen Sensitivity






Feminisasi testis (fenotipe perempuan)
1 : 20-60,000 laki-laki, X-linked trait
Kehilangan androgen in utero, dan sekresi
MIS, genitalia internal tidak terbentuk
2% perempuan dengan hernia inguinalis
mempunyai sensitivitas androgen komplit
Biasanya didiagnosis dengan amenore,
tidak ada rambut pubis atau profil
hormonal
Gonadectomy and terapi pengganti
estrogen
Partial Androgen Sensitivity
(Reifenstein’s Syndrome)



Pseudohermaphrodit laki-laki inkomplit
Ambigus genitalia
Inkomplit: normal testosteron, LH dan
testosteron/DHT rasio
Gangguan produksi MIS





Perkembangan testis dan produksi androgen normal,
perkembangan penis normal
Fenotipe laki-laki dengan unilateral atau bilateral
cryptorchidism, testis tdd komponen Mullerian
Bisa steril
Agonadia (testicular regression syndrome):-46XY,
fenotipe perempuan, normal MIS-blind vaginal
pouch, absent internal genitalia and gonads =
“empty pelvis
syndrome” -defect in sexual differentiation after
MIS elaboration, androgens not produced -likely
environmental insult or vascular accident
Evaluasi Ambigus Genitalia



Kegawatan medis dan psikososial
Tujuan adalah diagnosis yang tepat
Anak sebaiknya dibesarkan sesuai
dengan jenis kelamin berdasarkan:


Status anatomi
Potensi fungsi genitalia dan traktus
reproduksi
Evaluasi Ambigus genitalia

Pemeriksaan : TESTIS





Adanya 1/2 palpable gonad
Tidak teraba testis atau adanya 1 testis dan
hipospadia merupakan masalah gangguan
differensiasi seksual sampai dibuktikan tidak
UDT palpabel unilateral - 15% ganguan
differensiasi seksual
UDT impalpable Unilateral - 50% gangguan
differensiasi seksual
UDT Bilateral dan hipospadia - 32% gangguan
differensiasi seksual
Evaluasi Ambigus Genitalia

Harus diketahui:




Ada atau tidaknya palpable testis / posisi
meatus uretra dan phallus
Adanya struktur Mullerian (U/S)
Serum 17 OH progesteron
Karyotype
Evaluasi Ambigus Genitalia



Laparoscopy Definitif and biopsi gonad
Kultur fibroblast kulit genitalia
Pencitraan urogenital sinus dengan
kontras
Penentuan Gender





Potensi untuk fungsi seksual normal
Potensi Fertilitas
Risiko malignancy gonad
Psychosocial well being
Identitas jenis kelamin
stabil/tetap
TERIMA KASIH