The progressing treatment challenges in Glioblastoma nowadays

The progressing treatment challenges
in Glioblastoma nowadays
Djohan Ardiansyah
Staf Medik Departemen Neurologi FK Unair/RSUD Dr.
Soetomo Surabaya
5/11/2017
1
Glioblastoma Multiforme (GBM)
• Keganasan pada otak berasal dari sel astrosit
• Tipe paling ganas (grade IV)
• Prognosa jelek dengan usia harapan hidup maksimal 15 bulan
dengan terapi maksimal
• Mempunyai sifat infiltratif dan tumbuh jauh sehingga sering
berulang, resisten pengobatan,dan kematian
5/11/2017
2
Terapi standar GBM
• Pembedahan semaksimal mungkin yang aman, dilanjutkan dengan
enam minggu radioterapi 60 Gy dengan dosis terbagi masingmasing 2 Gy bersama kemoterapi Temozolomide (TMZ) dosis 75
mg/m2/hari serta diikuti
6-12 minggu terapi adjuvan TMZ
dosis 150-200mg/m2.
5/11/2017
3
Pemahaman genetik,
gliomagenesis, lingkungan
mikro tumor
Peningkatan survival
(OS dan PFS)
Studi biomarker dan
potensial terapi
Heterogenitas tumor,
sifat biologi yang
kompleks, sulitnya obat
menembus BBB, imajing
tumor yang tidak tepat
5/11/2017
4
Perkembangan terapi saat ini
•
•
•
•
•
Molecular targeted therapy
Angiogenesis inhibitor therapy
Terapi gen
Terapi imun
Tumor Treatment Fields Therapy (TTFields)
5/11/2017
5
Molecular targeted therapy
5/11/2017
6
Studi molecular targeted therapy yang masih berjalan
• Kombinasi Lapatinib ( inhibitor EGFR kinase) dan TMZ/radiasi pada
GBM baru (Fase 2 studi open-label)
• Studi fase awal mengevaluasi kombinasi TMZ/radiasi dengan obat
antiangiogenik tyrosine kinase inhibitor (pazopanib) dan ALK
serta ROS-1 inhibitor crizotinib (NCT02270034)
• Studi fase 1 kombinasi carboxyamidotriazole orotate (anti VEGF
dan PI3K) dengan TMZ atau TMZ/radiasi
• Studi fase 1 ABTC mengevaluasi MK-1775 (inhibitor WEE1) kombinasi
dengan TMZ/radiasi.1
5/11/2017
7
Angiogenesis inhibitor therapy
Glioblastoma
Multiforme
Kaya vaskuler (VEGF-A↑)
Bevasizumab (BEV)
5/11/2017
8
Bevasizumab (BEV)
• BEV  diakui FDA tahun 2010 sebagai terapi GBM berulang
2010
• Studi RTOG0825 dan AVAglio:
penambahan
BEV
pada
kemoradiasi
peningkatan pada PFS
(10,7
bulan
(p=0.007), dan 10,6 bulan vs 6,2
tetapi tidak pada OS
standar:
terjadi
vs
7,3
bulan
bulan (p<0,001)),
5/11/2017
9
Avβ3/avβ5 inhibitor (cilengitide): studi CENTRIC dan studi CORE
gagal meningkatkan survival pada pasien GBM saat ditambahkan pada
terapi standar
5/11/2017
10
Terapi gen
• Terapi gen pada kanker adalah pemberian material genetik
meliputi transgen, toksin, dan virus pada sel tumor untuk
tujuan terapi
5/11/2017
11
Terapi gen
Vektor
(materi genetik)
Virus
>>> pada GBM
virus retrovirus, lentivirus,
adenovirus, herpes simplex
virus type 1 (HSV-1)
Non
virus
5/11/2017
12
Terapi gen
• Terapi gen meliputi:
-conditionally cytotoxic (enzyme-prodrug activating, suicide gene
therapy)
-directly cytotoxic (targeted toxin therapy)
-immunostimulatory
-Oncolytic virotherapy.
5/11/2017
13
Conditionally cytotoxic gene therapy ( enzyme-prodrug
activating therapy or suicide gene therapy)
• cara terapi gen yang paling umum dipakai pada GBM
• transgen enzim nonsitotoksik dikirim ke sel tumor sampai
pemberian prodrug nonsitoktoksik menjadi toksis pada sel
tumor dengan diperantarai enzim
• kombinasi enzim/prodrug yang paling sering diteliti adalah
herpes
simplex
virus-1
(HSV1-TK)/ganciclovir (GCV).
thymidine
kinase
5/11/2017
14
Directly cytotoxic (targeted toxin therapy)
• Menggunakan molekul permukaan yang terekspresi berlebihan pada GBM
menjadi tujuan toksin langsung pada sel tumor sehingga sel tumor mati.
• Transgen
(imunotoksin) : tumor-specific monoclonal antibody atau
ligand yang terkonjugasi menjadi toksin. Toksin yang umum dipakai
adalah Pseudomonas exotoxin (PE) and Diptheria exotoxin (DT).
• Molekul permukaan yang terekspresi berlebihan pada GBM adalah EGFR,
interleukin-13 (IL-13), urokinase-type plasminogen activator (uPA), dan
transferrin
• Studi preklinik menjanjikan tetapi pada uji klinik tidak menunjukkan
keuntungan signifikan.
5/11/2017
15
Terapi gen immunostimulatory
• Terapi menggunakan material genetic sitokin, limfosit, atau
modulator imun lain untuk memicu respon imun host terhadap
tumor.
• Beberapa
immunostimulatory yang dicoba pada GBM adalah
cytokine-mediated gene therapy dan immune cell recruitment.
5/11/2017
16
Oncolytic virotherapy
• Metode dimana
toksisitas virus bertanggung jawab langsung
pada kematian sel tumor.
• Lytic viruses mempunyai kemampuan untuk hancur dan membunuh
sel host setelah proses infeksi.
• Pada saat lisis, virion akan menyebar dan menginfeksi
sekitar sel tumor
dan mempropagasi toksisitasnya.
• Pada studi klinis GBM, virus onkolitik yang diteliti adalah
HSV1 dan adenovirus reovirus, measles virus, and Newcastle
5/11/2017
17
Terapi imun
• Metode terapi dengan mempengaruhi imunitas tubuh secara
selektif
membunuh
sel
tumor
baik
secara
aktif
dengan
antibodi, sel imun, atau komponen sistem imun lain yang
diaktifkan
ex
vivo
dan
diinjeksikan
ke
tubuh
(cancer
vaccines) ; maupun pasif dengan antibodi monoclonal, terapi
diperantarai sitokin, dan lewat adoptive cell transfer
5/11/2017
18
Terapi imun
• Konsep imunoterapi aktif: memicu respon imun local melawan
sel kanker lewat pengenal antigen GBM (sel tumor intak, sel
tumor lysate, tumor derived peptide dan mRNA, dan peptide
sintetik)
• Imunoterapi aktif terdiri dari peptide-based therapies and
cell-based therapies.
5/11/2017
19
Terapi imun
• Rindopepimut adalah contoh peptide  stimulasi respon imun
terhadap antigen spesifik EGFRvIII ( variasi mutasi EGFR
yang
diekspresikan
pada
GBM).
Pada
suatu
penelitian
rindopepimut memberikan hasil menjanjikan
• Pada terapi yang berbasis sel, Antigen Presenting Cell
(APC) akan teraktivasi
antigen GBM untuk mempengaruhi imun
5/11/2017
20
Terapi imun
• Imunoterapi pasif dengan adoptive cell transfer menggunakan sel efektor
 memicu respon sitotoksik sel melawan sel GBM.
•
Dua
sel
imun
utama:
lymphocyte-activated killer
(LAK)
cell
and
cytotoxic T lymphocytes (CTLs).
• Beberapa penelitian  CTLs lebih ditoleransi daripada sel LAK karena
lebih spesifik pada sel tumor target tetapi efektifitas terapi masih
minimal dan tidak mempengaruhi harapan hidup pasien GBM.
5/11/2017
21
Tumor Treatment Field Therapy (TTField)
• Alat portabel yang dioperasikan baterai mengirimkan gelombang listrik
intensitas rendah frekuensi sedang lewat transducer array yang non
invasive dipasang langsung di kepala.
• Cara Kerja:
- mempengaruhi pembelahan sel tumor pada tahap metaphase dan anaphase
dengan merusak formasi spindle mitosis
- menurunkan angiogenesis tumor proses berhentinya siklus sel dan
apoptosis.
5/11/2017
22
Tumor Treatment Field Therapy (TTField)
• Stupp,dkk pada penelitian fase III prospektif internasional multisenter
secara random pada kasus GBM baru yang sudah mendapatkan terapi komplit
kemoradiasi.
Nilai median PFS 7,1 bulan dan 4 bulan (HR=0,63, p=0,001), OS: 19,4 bulan
dan 16,6 bulan (HR=0,75, p=0,02).angka bertahan hidup dalam 24 jam adalah
43% (CI=36-50%) dan 29% (CI=21-39%).
• Efek samping iritasi kulit kepala. US FDA merekomendasikan pada GBM baru
(2015)
5/11/2017
23
Kesimpulan
• Glioblastoma multiforme (GBM)adalah tumor astrositik
ganas (WHO grade
IV) dengan sifat yang infiltratif difus dan kaya vaskuler
• Selain
terapi
standar,
upaya
pengobatan
lain
diteliti
untuk
meningkatkan usia harapan hidup
• Upaya
pengobatan
yaitu
molecular
targeted
therapy,
angiogenesis,
inhibitor therapy, terapi gen, terapi imun, Tumor Treatment Fields
Therapy (TTFields) memberikan harapan cukup baik pasien GBM
5/11/2017
24
Terima kasih
5/11/2017
25