BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Adenokarsinoma

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Adenokarsinoma
Istilah adenokarsinoma ini berasal dari makna ‘adeno’ yang berarti
mengenai kelenjar dan ‘karsinoma’ yang menggambarkan suatu kanker
yang berkembang dalam sel epitel. Maka adenokarsinoma dapat diartikan
sebagai
suatu
kanker
yang
berasal
dari
jaringan
kelenjar.
Adenokarsinoma dapat terjadi pada beberapa mamalia yang lebih tinggi,
termasuk manusia. Kanker ini mungkin muncul sebagai kelenjar dan
memiliki sifat sekresi.12
Karena epitel dan kelenjar jaringan terdapat secara luas dalam
tubuh, adenokarsinoma ini dapat mempengaruhi beberapa organ.
Adenokarsinoma yang sering ditemukan adalah adenokarsinoma usus
besar dan adenokarsinoma pada paru. Adenokarsinoma juga dapat
mempengaruhi organ-organ lain, antara lain: rahim, pankreas, prostat,
tiroid, dan payudara.12 Pada organ-organ ginekologi, adenokarsinoma
dapat ditemukan pada endometrium, serviks, ovarium, vulva dan vagina.1
2.2. Adenokarsinoma Endometrium
2.2.1 Defenisi
Kanker endometrium adalah tumor ganas epitel primer di
endometrium, umumnya dengan diferensiasi glandular dan berpotensi
mengenai
miometrium
dan
menyebar
jauh.
Kanker
endometrium
6
merupakan kanker ginekologi yang paling sering terjadi di dunia barat,
menempati urutan keempat kanker pada wanita setelah kanker payudara,
kolon, dan paru. Dengan mortalitas sekitar 3,4 per 100.000 wanita
diketahui bahwa sebenarnya prognosis kanker ini cukup baik apabila
diketahui dini dan ditangani dengan tepat. Sementara ini, angka
ketahanan hidup 5 tahunnya mencapai 84%. 1 Hal ini disebabkan oleh
karena sebagian besar kanker endometrium berada dalam stadium awal
sehingga dapat disembuhkan secara sempurna.4
Sebagian besar kanker endometrium adalah adenokarsinoma
(75%), yang berasal dari lapisan tunggal dari sel-sel epitel yang melapisi
endometrium dan membentuk kelenjar endometrium. Terdapat beberapa
subtipe kanker endometrium yaitu jenis endometrioid, dimana sel kanker
menyerupai gambaran endometrium normal, papillary serous carcinoma
yang agresif dan clear cell carcinoma.1
Gambar 2.1. Kanker endometrium
7
2.2.2. Insidensi
Umumnya karsinoma endometrium dijumpai pada wanita yang
berusia 50-65 tahun dengan usia rata-rata 61 tahun. Kira-kira 5% dapat
dijumpai pada usia sebelum 40 tahun dan sebesar 20-25% pada usia
sebelum menopause. Di Amerika diperkirakan 34.000 kasus baru dengan
angka kematian sebesar 6000. Frekuensi adenokarsinoma korpus uteri
lebih tinggi dari adenokarsinoma serviks, tetapi lebih kurang dari
epidermoid karsinoma serviks uteri. Jika karsinoma serviks banyak
ditemukan pada golongan masyarakat menengah ke bawah, karsinoma
korpus uteri justru sering ditemukan pada golongan masyarakat
menengah ke atas. Lebih sering terjadi pada wanita yang tidak kawin dan
nullipara. Faktor-faktor lain yang agaknya berpengaruh ialah geografi,
status rasial atau etnik. Juga dengan meningginya life expectancy
kemungkinan mendapat karsinoma korpus uteri makin besar. Umur ratarata untuk mendapat karsinoma korpus ialah 57 tahun, lebih panjang dari
pada karsinoma serviks uteri.13
Di AS insidensinya10:
 Tumor ganas tersering pada traktus genital wanita
 Ke 4 tersering setelah keganasan mammae, colon, paru
pada wanita
 Perkiraan tahun 2000: 36.100 kasus baru, 6500 kematian
 Peak incidence 75% pasca menopause (60-70 tahun)
8
 2-5% <40 tahun, pernah dilaporkan terjadi pada usia 20-30
tahun
 75% kasus terbatas pd korpus uteri
2.2.3. Etiologi dan patogenesis
Penyebab pasti kanker endometrium tidak diketahui. Kebanyakan
kasus kanker endometrium dihubungkan dengan endometrium terpapar
stimulasi estrogen secara kronis. Salah satu fungsi estrogen yang normal
adalah merangsang pembentukan lapisan epitel pada rahim. Sejumlah
besar estrogen yang disuntikkan pada hewan percobaan di laboratorium
menyebabkan hiperplasia endometrium dan kanker.1,14
Adanya hubungan antara pajanan estrogen dengan kanker
endometrium telah diketahui selama lebih dari 50 tahun. Satu faktor resiko
yang paling sering dan paling terbukti untuk adenokarsinoma uterus
adalah obesitas. Jaringan adiposa memiliki enzim aromatase yang aktif.
Androgen adrenal dengan cepat dikonversi menjadi estrogen di dalam
jaringan adipose pada individu yang obesitas. Estrogen yang baru
disintesis ini juga memiliki bioavaibilitas yang sangat baik karena
perubahan metabolik yang berhubungan dengan obesitas menghambat
produksi globulin pengikat hormon seks oleh hati. Individu yang obesitas
mungkin mengalami peningkatan drastis pada estrogen bioavailable yang
bersirkulasi dan pajanan ini dapat menyebabkan penumbuhan hiperplastik
pada endometrium.14
9
Mutasi phosphatase and tensin homolog (PTEN) selalu terjadi pada
kasus hiperplasia endometrium atipikal kompleks, yang menandakan
bahwa hal tersebut merupakan kejadian awal pada karsinogenesis
endometrium. Berdasarkan tipe histologis, mutasi PTEN terutama terjadi
pada karsinoma endometrium tipe endometrioid. PTEN, yang terletak di
kromosom 10q23, mengkodekan protein dengan fungsi tyrosine kinase
dan berperilaku sebagai gen penekan tumor. Inaktivasi PTEN disebabkan
oleh mutasi yang mengarah ke kehilangan ekspresi dan, yang lebih
rendah, dengan hilangnya heterozigositas. Protein ini memiliki kedua
aktivitas fosfatase lipid dan protein, dengan masing-masing melayani
fungsi yang berbeda. Aktivitas fosfatase lipid dari PTEN menyebabkan
siklus sel terperangkap di titik G1/S. Kehilangan PTEN merupakan
kemungkinan suatu peristiwa awal tumorigenesis endometrium, terbukti
dengan kehadirannya di prakanker, lesi dan kemungkinan dimulai dalam
menanggapi faktor risiko hormonal yang diketahui.15,16
PTEN
menindak
phosphatidylinositol
3-kinase
terfosforilasi
Mutasi
AKT.
lebih
lanjut
(PI3KCA)
PTEN
bertentangan
untuk
meningkatkan
mengontrol
aktivasi
dengan
tingkat
PI3KCA,
mengakibatkan fosforilasi AKT. Mutasi PI3KCA terlihat pada 36% dari
kanker endometrium endometrioid dan paling sering terjadi pada tumor
yang juga mengalami mutasi PTEN. Kegiatan fosfatase protein dari PTEN
terlibat dalam penghambatan pembentukan adhesi fokal, penyebaran sel,
dan migrasi, serta penghambatan pertumbuhan faktor-dirangsang sinyal
MAPK. Terdapat data yang menyatakan mutasi PI3KCA, terutama pada
10
ekson 20, merupakan penanda dari invasi myometrium dan derajat yang
lebih tinggi pada karsinoma endometrium.16
Β-catenin, komponen dari protein unit E-chaderin, berguna pada
diferensiasi sel dan dalam mempertahankan arsitektur jaringan normal,
dan memainkan peran penting dalam transduksi sinyal. Ekpresi Β-catenin
telah ditemukan pada hiperplasia atipik, yang menunjukkan sebagai
kejadian awal pada tumorigenesis endometrium. Mutasi pada Β-catenin
menghasilkan
stabilisasi
protein
yang
melawan
degradasi,
yang
menyebabkan akumulasi inti dan sitoplasmik dan aktivitas gen target
konstitutif. Ada data yang beranggapan bahwa akumulasi inti ini dapat
berkontribusi pada abnormalitas protein Wnt lainnya, namun fungsi pasti
dari Β-catenin pada tumorigenesis endometrium masih belum diketahui
sepenuhnya.15,17
Mutasi lainnya yang ditemukan pada kanker endometrium adalah
mutasi K-ras. Mutasi K-ras diidentifikasi pada 10% sampai 30% dari
kanker endometrium tipe I. K-ras merupakan onkogen yang berlokasi
pada 12p12.1 yang mengkode anggota protein dari superfamily GTPase.
Proses ini mengakibatkan translokasi MAP kinase ke nucleus dimana hal
ini mempromosikan transkripsi gen yang terlibat pada proliferasi sel.
Insidensi mutasi K-ras pada karsinoma endometrium sebesar 14 sampai
36%. Mutasi K-ras terjadi dini pada karsinogenesis endometrium, sebagai
mutasi yang teridentifikasi pada fokal hiperplasia atipikal kompleks yang
menjadi karsinoma endometrium.16,17
11
2.2.4. Faktor risiko

Menstruasi
Usia menars dini (< 12 tahun) berhubungan dengan meningkatkan
risiko kanker endometrium walaupun tidak selalu konsisten.
Kebanyakan
penelitian
menunjukkan
usia
saat
menopause
mempunyai hubungan langsung terhadap risiko meningkatnya
kanker ini. Sekitar 70% dari semua wanita yang didiagnosis kanker
endometrium adalah pascamenopause. Wanita yang menopause
sesudah umur 52 tahun akan terjadi peningkatan risiko sebesar 2,4
kali untuk terjadinya karsinoma endometrium.1
Di samping itu karsinoma endometrium dapat terjadi pada wanita
premenopause dengan siklus haid yang tidak teratur. Pada
beberapa observasi ternyata bahwa adenokarsinoma sering terjadi
pada wanita yang mengalami menopause yang terlambat. Seperti
diketahui siklus pada masa menopause biasanya anovulatoar di
mana lebih banyak pengaruh estrogen.1,18

Obesitas
Obesitas berhubungan dengan terjadinya peningkatan risiko
karsinoma endometrium sebesar 20-80%. Wanita yang mempunyai
kelebihan berat badan 11-25 kg mempunyai peningkatan risiko 3
kali dan 10 kali pada wanita yang mempunyai kelebihan berat
badan >25 kg.1
12

Diabetes mellitus
Didapati peningkatan risiko sebesar 2,8 kali pada wanita penderita
diabetes mellitus untuk terjadinya karsinoma endometrium.18

Hipertensi
Sebesar 25-75% penderita karsinoma endometrium mengidap
hipertensi.18

Nuliparitas
Kebanyakan penelitian menyimpulkan bahwa nulipara mempunyai
risiko tiga kali lebih besar menderita kanker endometrium dibanding
multipara. Hipotesis bahwa infertilitas menjadi faktor risiko untuk
kanker endometrium didukung oleh penelitian-peneltian yang
menunjukkan risiko yang lebih tinggi untuk nulipara dibanding
wanita yang tidak pernah menikah. Pada wanita nuliparitas
dijumpai peningkatan risiko sebesar 2-3 kali.1
Perubahan-perubahan
biologis
yang
berhubungan
dengan
infertilitas dihubungkan dengan risiko kanker endometrium adalah
siklus anovulasi (terekspos estrogen yang lama tanpa progesteron
yang cukup), kadar androstenedion serum yang tinggi (kelebihan
androstenedion dikonversi menjadi estrone), tidak mengelupasnya
lapisan
endometrium
setiap
bulan
(sisa
jaringan
menjadi
hiperplastik) dan efek dari kadar estrogen bebas dalam serum yang
rendah pada nulipara.1,18
13

Faktor genetik
Wanita dengan riwayat kanker kolon dan kanker payudara
meningkatkan risiko terjadinya kanker endometrium 2-3 kali lipat.
Begitu juga dengan wanita yang memiliki riwayat keluarga terkena
kanker endometrium.1,18

Pemakaian estrogen eksogen
Pada wanita menopause yang mengkonsumsi estrogen akan
terjadi peningkatan risiko karsinoma sebesar 4,5-13,9 kali. Telah
banyak ditemukan kasus-kasus adenocarcinoma yang terjadi pada
wanita-wanita yang diberi terapi estrogen untuk jangka waktu yang
lama. Walaupun belum ada bukti yang nyata, banyak ahli yang
tidak menyukai pemberian yang terlalu lama.1,18
2.2.5. Patologi adenokarsinoma endometrium
Sebagian besar karsinoma endometrium timbul sebagai massa
polipoid yang menjalar seperti fungus di dalam rongga endometrium.
Uterus seringkali membesar secara tidak simetris. Invasi ke dalam
miometrium terjadi secara dini.12
Secara mikroskopis, sebagian besar karsinoma endometrium yang
berupa adenokarsinoma berdiferensiasi baik dengan kelenjar-kelenjar tak
beraturan yang dilapisi oleh sel-sel silindris ganas.12 Adenokarsinoma
endometrioid berdiferensiasi baik digambarkan dengan kelenjar ‘back-toback’ dengan sedikit atau tidak ada intervensi pada stroma dan sitologi
14
yang atipia ( nukleolus menonjol). Sarang kelenjar dengan cribriforming
ekstensif adalah pola umum lainnya yang terlihat pada adenokarsinoma
endometrioid.19
Gambar 2.2 Adenokarsinoma endometrium
Kanker endometrium ditentukan derajatnya berdasarkan derajat
diferensiasi histologiknya. Suatu varian histologik adalah adenokarsinoma
serosa papiler. Jenis ini menyerupai karsinoma serosa ovarium dan
memiliki prognosis lebih buruk dibandingkan dengan adenokarsinoma
endometrium endometrioid.12,19
15
2.2.6. Stadium dan Derajat Kanker endometrium
Tabel 2.1. Klasifikasi stadium kanker endometrium berdasarkan FIGO
200919
Stadium
Keterangan
I
Tumor terbatas pada korpus uteri
IA
Tidak atau kurang dari setengah invasi myometrium
IB
Invasi mencapai sama atau lebih dari setengah myometrium
Tumor menginvasi stroma serviks, tetapi tidak meluas ke luar
II
uterus
III
Tumor menyebar secara lokal dan/atau regional
IIIA
Tumor menginvasi serosa korpus uteri dan/atau adneksa
IIIB
Keterlibatan vagina dan/atau parametrium
Metastasis ke pelvis dan/atau kelenjar getah bening para
IIIC
aorta
IIIC1
Kelenjar getah bening pelvis positif
Kelenjar getah bening para aorta positif dengan/tanpa
IIIC2
kelenjar getah bening pelvis positif
Tumor menginvasi mukosa buli dan/atau usus, dan/atau
IV
metastasis jauh
IVA
Tumor menginvasi mukosa buli dan/atau usus
Metastasis
jauh,
termasuk
metastasis
intra
abdomen
IVB
dan/atau kelenjar getah bening inguinal
16
Derajat adenokarsinoma :19
:
G1
derajat
diferensiasi
adenokarsinoma
baik
dengan
≤
5%
nonskuamosa atau pola pertumbuhan nonmorular padat
G2
: derajat diferensiasi adenokarsinoma dengan 6% sampai 50% non
skuamosa atau pola pertumbuhan nonmorular padat
G3
: lebih dari 50% nonskuamosa atau pola pertumbuhan nonmorular
padat (undiferensiasi)
2.2.7. Tipe adenokarsinoma endometrium
Sembilan
puluh
persen
kanker
endometrium
adalah
adenokarsinoma, sisanya adalah karsinoma epidermoid, adenoakantoma,
sarcoma, dan karsinosarkoma. Tipe histologi kanker endometrium yang
paling sering ditemui adalah endometrioid adenokarsinoma (75% dari total
kasus). Karakteristik tumor ini adalah terdapat kelenjar yang mirip dengan
endometrium normal. Dalam tumor ini, kelenjar ganas dilapisi oleh epitel
endometrium jinak yang bertingkat, sering memanjang.19 Adenokarsinoma
mempunyai dua tipe dengan patogenesis berbeda pada masing-masing
tipenya. Tipe pertama adalah estrogen dependen dan tipe kedua estrogen
independen. Perubahan genetik molekuler yang terdapat pada karsinoma
endometrium tipe I dan tipe II juga berbeda.1,20,21

Tipe I estrogen dependen22
Tipe I berhubungan dengan meningkatnya kadar estrogen dalam
darah, yang umumnya menyerang wanita pre dan perimenopause.
17
Karsinoma endometrium tipe I ini cenderung terjadi pada usia
antara 40 sampai 60 tahun (meskipun karsinoma ini dapat terjadi
pada wanita yang lebih muda, bahkan pada kasus yang jarang,
pada usia 20 tahun) Pada anamnesis didapatkan riwayat terpapar
estrogen dan berasal dari hiperplasia endometrial atipikal. Tipe ini
berdiferensiasi baik, minimal invasif, sehingga memiliki prognosis
yang baik. Pada beberapa kasus mungkin didapatkan diabetes,
penyakit hati, hipertensi, obesitas, infertilitas, dan gangguan
menstruasi.

Tipe II estrogen independen22
Tipe II ini biasanya didapatkan pada wanita pasca menopause,
kurus,
atau
wanita dengan siklus hormonal yang normal.
Karsinoma endometrium tipe II ini cenderung terjadi pada usia yang
lebih tua dan tidak memiliki riwayat hiperestrogenisme. Tipe II ini
lebih agresif dan mempunyai prognosis lebih buruk daripada tipe I.
Tipe II ini paling sering didapati pada wanita Afro-Amerika. Yang
termasuk kanker endometrium tipe II adalah:
o High grade endometrioid cancer
o Uterine papillary serous carcinoma
o Uterine clear cell carcinoma
18
2.3. Adenokarsinoma Serviks
2.3.1. Defenisi dan Epidemiologi
Kanker serviks adalah kanker primer dari serviks (kanalis servikalis
dan atau porsio). Dimana serviks adalah bagian dari uterus yang
bentuknya silindris, diproyeksikan ke dinding vagina anterior bagian atas
dan berhubungan dengan vagina melalui sebuah saluran yang dibatasi
ostium eksternum dan internum.23
Infeksi virus HPV merupakan faktor risiko masuknya karsinogen E6
dan E7, kedua protein tersebut merupakan karsinogen kanker serviks.
Kanker serviks merupakan kanker yang menduduki urutan pertama dari
kejadian kanker secara keseluruhan ataupun dari kejadian kanker pada
wanita. Karena HPV yang merupakan faktor etiologi maka kanker serviks
mempunyai beberapa faktor risiko yang umumnya terkait dengan suatu
penyakit akibat hubungan seksual. Penyimpangan pola kehidupan seksual
merupakan faktor risiko yang sangat berperan. Faktor lain yang dianggap
merupakan faktor risiko antara lain faktor hubungan seksual pertama kali
pada usia muda, dan faktor kebiasaan merokok.5
2.3.2. Etiologi
Infeksi HPV ( Human Papilloma Virus) terdeteksi pada 99,7%
kanker serviks. Pada penelitian kasus-kontrol, prevalensi infeksi HPV
pada kanker serviks jenis karsinoma sel skuamosa dijumpai sejumlah
78,4-98,1% (metaanalisis 12 negara). Prevalensi infeksi HPV pada kanker
19
serviks jenis adenokarsinoma dijumpai sejumlah 85,7-100% (metaanalisis
9 negara).5
Sel kanker serviks pada awalnya berasal dari sel epitel yang
mengalami mutasi genetik sehingga merubah perilakunya. Sel yang
bermutasi ini melakukan pembelahan sel yang tidak terkendali, immortal,
dan
menginvasi
menyebabkan
jaringan
mutasi
stroma
genetik
dibawahnya.
Keadaan
yang
tidak
diperbaiki
akan
yang
dapat
menyebabkan terjadinya pertumbuhan kanker ini. Onkoprotein dari E6
akan mengikat dan menjadikan gen penekan tumor (p53) menjadi tidak
aktif, sedangkan onkoprotein E7 akan berikatan dan menjadikan produk
gen retinoblastoma (pRb) menjadi tidak aktif. Mutasi gen suppressor
tumor ini menyebabkan peningkatan aktivitas proliferasi dan apoptosis
menurun.1
Berbagai faktor dianggap sebagai kofaktor (faktor yang menyertai)
terjadinya kanker serviks antara lain multiparitas, merokok, kontrasepsi
hormonal, penyakit hubungan seksual, dan faktor nutrisi. Jumlah paritas
meningkatkan risiko menderita kanker serviks. Risiko menderita kanker
serviks meningkat dengan peningkatan jumlah batang rokok yang
dikonsumsi,
tetapi
tidak
berhubungan
dengan
lamanya
merokok.
Penggunaan kontrasepsi hormonal meningkatkan risiko menderita kanker
serviks, kesimpulan tersebut diperoleh berdasarkan penelitian metanalisis.
Lamanya penggunaan kontrasepsi hormonal akan meningkatkan risiko
menderita kanker serviks, dan penggunaan 10 tahun meningkatkan risiko
20
sampai dua kali. Penelitian pada infeksi virus herpes, dan HIV
membuktikan adanya peningkatan risiko kanker serviks.5
2.3.3. Patologi adenokarsinoma serviks
Diagnosis histologis adenokarsinoma in situ (ACIS) membutuhkan
perubahan
displastik
tegas,
yang
biasanya
digambarkan
dengan
basophilia-daya rendah, inti sel hiperkromasia dengan butiran kromatin
baik halus atau kasar, apoptosis inti atau debris kariorrhektik, mitosis
apikal, dan hilangnya polaritas. Kelenjar yang terlibat menunjukkan
arsitektur lobular yang mungkin muncul lebih jelas daripada yang
berdekatan kelenjar endoserviks yang tidak terlibat, tapi infiltrasi ireguler
pada stroma tidak ditemukan. Keterlibatan kelenjar parsial sering
ditemukan. 12,19
Gambar 2.3. Adenokarsinoma serviks
21
2.3.4. Skrining Kanker Serviks
Sejak 2 dekade terakhir terdapat kemajuan dalam pemahaman
tentang riwayat alamiah dan terapi lanjutan dari kanker serviks. Infeksi
HPV sekarang telah dikenal sebagai penyebab utama kanker serviks,
selain itu sebuah laporan sitologi baru telah mengembangkan diagnosis,
penanganan lesi prekanker, dan protokol terapi spesifik peningkatan
ketahanan pasien dengan penyakit dini dan lanjut. Penelitian terbaru
sekarang ini terfokus pada penentuan infeksi menurut tipe HPV
onkogenik, penilaian profilaksis dan terapi vaksin serta pengembangan
strategi skrining yang berkesinambungan dengan tes HPV dan metode
lain berdasarkan sitologi. Hal ini merupakan batu loncatan untuk
mengimplementasikan deteksi dini kanker serviks dengan beberapa
macam pemeriksaan seperti tes Pap (Pap smear), Pap net, servikografi,
Inspeksi Visual Asetat (IVA), tes HPV, kolposkopi dan sitologi berbasis
cairan (Thin-Layer Pap Smear Preparation).24
Namun metode yang sekarang ini sering digunakan diantaranya
adalah Tes Pap dan IVA. Tes Pap memiliki sensitivitas 51% dan
spesifisitas 98%. Selain itu pemeriksaan Pap smear masih memerlukan
penunjang laboratorium sitologi dan dokter ahli patologi yang relative
memerlukan waktu dan biaya yang besar. Sedangkan IVA memiliki
sensitivitas sampai 96% dan spesifisitas 97% untuk program yang
dilaksanakan oleh tenaga medis yang terlatih. Hal ini menunjukkan bahwa
IVA memiliki sensitivitas yang hampir sama dengan sitologi serviks
22
sehingga dapat menjadi metode skrining yang efektif pada negara
berkembang seperti di Indonesia.1,24
2.3.5. Stadium Kanker Serviks
International Federation of Gynecologists and Obstetricians Staging
System for Cervical Cancer (FIGO) pada tahun 2000 menetapkan suatu
sistem stadium kanker serviks sebagai berikut:5
Tabel 2.2. Klasifikasi stadium kanker serviks berdasarkan FIGO 20095
Stadium
Karakteristik
0
Lesi belum menembus membrana basalis
1
Lesi tumor masih terbatas di serviks
1A1
Lesi telah menembus membrana basalis kurang dari 3 mm dengan
diameter permukaan tumor < 7 mm
1A2
Lesi telah menembus membrana basalis > 3 mm tetapi < 5 mm
dengan diameter permukaan tumor < 7 mm
1B1
Lesi terbatas di serviks dengan ukuran lesi primer < 4 cm
1B2
Lesi terbatas di serviks dengan ukuran lesi primer > 4 cm
II
Lesi telah keluar dari serviks (meluas ke parametrium dan sepertiga
proksimal vagina)
IIA
Lesi telah meluas ke sepertiga proksimal vagina
IIB
Lesi telah meluas ke parametrium tetapi tidak mencapai dinding
panggul
III
Lesi telah keluar dari serviks (menyebar ke parametrium dan atau
sepertiga vagina distal)
IIIA
Lesi menyebar ke sepertiga vagina distal
23
IIIB
Lesi menyebar ke parametrium sampai dinding panggul
IV
Lesi menyebar keluar organ genitalia
IVA
Lesi meluas ke rongga panggul, dan atau menyebar ke mukosa
vesika urinaria
IVB
Lesi telah meluas ke mukosa rectum dan atau meluas ke organ jauh
2.3.6. Prognosis adenokarsinoma serviks
Prognosis kanker serviks sangat tergantung pada seberapa dini
kasus ini terdiagnosis dan dilakukan terapi yang adekuat. Ada beberapa
faktor prognostik yang utama bagi pasien kanker serviks stadium IB dan
IIA yang dilakukan histerektomi radikal dan limfadenektomi, yaitu: 1,19
1. Status keterlibatan KGB
2. Ukuran tumor primer
3. Kedalaman invasi stroma
4. Ada tidaknya invasi ke pembuluh darah dan pembuluh limfe
5. Ada tidaknya keterlibatan parametrium
6. Tipe histologi sel
7. Status batas sayatan vagina
2.4. Vimentin
Vimentin adalah protein yang membentuk filament intermediate
dengan berat molekul 57kD yang merupakan bagian dari kerangka sel
24
(sitoskeleton), dan ditemukan dalam sel yang secara embrional berasal
dari mesenkim dan diekspresikan oleh sel epitel, termasuk sel epitel
endometrium.25 Vimentin diekspresikan oleh tumor yang berasal dari sel
mesenkim. Vimentin, protein 57kDa, merupakan salah satu dari protein
yang diekspresikan secara luas dan protein yang terpelihara dari famili
filament intermediate tipe III. Oleh karena vimentin merupakan komponen
sitoskeleton mayor dari sel mesenkimal, vimentin sering digunakan
sebagai penanda sel turunan mesenkimal ataupun sel yang mengalami
transisi dari epithelial menjadi mesenkimal selama perkembangan normal
maupun proses progresi metastatik.26
Monomer vimentin, seperti filament intermediate lainnya, memiliki
gugus pusat α-heliks, ditutup pada setiap ujungnya dengan amino nonhelikal (kepala) dan gugus karboksil (ekor). Dua monomer kemungkinan
mengekspresikan secara kotranslasi dalam memfasilitasi pembentukan
dimer
melingkar,
yang
merupakan
subunit
dasar
penyusunan
vimentin.27,28
Urutan
α-heliks
berisi
pola
asam
amino
hidrofobik
yang
berkontribusi untuk membentuk "hydrophobic seal" pada permukaan
heliks. Selain itu, terdapat distribusi periodik asam amino asidik dan dasar
yang tampaknya memainkan peran penting dalam menstabilkan dimer
melingkar. Jarak dari residu optimal untuk jembatan garam ionik, yang
memungkinkan untuk stabilisasi struktur α-heliks.27,28
25
Vimentin memainkan peran penting dalam mendukung dan
mempertahankan posisi organel dalam sitosol. Vimentin melekat pada inti,
retikulum endoplasma, dan mitokondria, baik secara lateral maupun
terminal. Sifat dinamis vimentin penting dalam fungsi fleksibilitas untuk sel.
Para ilmuwan menemukan bahwa vimentin memberikan daya pegas dari
jaringan filamen mikrotubulus atau aktin, ketika berada di bawah tekanan
mekanik in vivo. Oleh karena itu, secara umum, diterima bahwa vimentin
merupakan komponen sitoskeletal yang bertanggung jawab untuk
menjaga integritas sel. (Ditemukan bahwa sel-sel tanpa vimentin sangat
rentan ketika terganggu dengan mikropunktur).29,30
Vimentin
juga
diketahui
mengontrol
transportasi
low-density
lipoprotein (LDL), dari lisosom ke lokasi esterifikasi. Dengan pemblokiran
transportasi kolesterol turunan LDL dalam sel, sel-sel ditemukan
menyimpan persentase lipoprotein yang jauh lebih rendah daripada sel
normal dengan vimentin. Ketergantungan ini tampaknya menjadi proses
pertama dari fungsi biokimia dalam setiap sel yang tergantung pada
jaringan filament intermediate selular.30
Pengaturan unik dari filamen intermediate vimentin pada droplet
lipid dalam beberapa tipe sel tertentu menunjukkan kemungkinan bahwa
filamen
intermediate
tipe
vimentin
memiliki
fungsi
tertentu
yang
berhubungan dengan pembentukan droplet lipid pada sel adipogenik.
Perubahan dalam pengaturan filamen vimentin yang menyertai konversi
adiposa merupakan perubahan yang signifikan dalam pengaturan
sitoplasma. Pembentukan kumpulan filamen vimentin pada permukaan
26
droplet lipid, ditutupi oleh endoplasma retikulum cisterna, pertama
dijelaskan oleh Franke et al. (1987), terjadi bersamaan dengan
peningkatan besar dalam kapasitas pembentukan lipid sel 3T3-L1.
Selama adipogenesis, penyusunan filamen sitoskeleton vimentin berubah
dari kesatuan fibriliar menjadi satu lapisan filamen intermediate yang
dikelilingi globul lipid.31,32 Sel 3T3-L1 dari morfologi sel adiposit dapat
meningkatkan sintesis dan akumulasi trigliserida. Hubungan signifikan
secara biologis belum diketahui jelas.32,33
Vimentin diketahui berperan dalam menjaga integritas seluler dan
menyediakan tahanan terhadap stres. Vimentin diekspresikan berlebihan
pada beberapa jenis kanker epithelial, termasuk kanker prostat, tumor
gastrointestinal, tumor CNS, kanker payudara, melanoma maligna, dan
kanker paru. Ekspresi berlebihan Vimentin pada kanker berhubungan
dengan percepatan pertumbuhan tumor, invasi, dan prognosis yang
buruk. Akan tetapi, kerja Vimentin dalam perkembangan kanker masih
tidak jelas.26,30
Ketika Vimentin diidentifikasi pada tumor epithelial, hal ini akan
menunjukkan ekspresi sel terhadap dediferensiasi sel menjadi fenotip
yang lebih primitif. Imunoreaktivitas vimentin berlokasi pada sitoplasma sel
tumor dan telah dilaporkan menjadi prediktor agresivitas pada karsinoma
payudara dan karsinoma ginjal. Imunohistokimia dari filamen intermediate,
yang termasuk sitokeratin, vimentin, desmin, glial fibrillary acidic protein,
dan neurofilamen, telah digunakan secara luas untuk menggambarkan
27
neoplasma, karena neoplasma cenderung mengekspresikan filament
sama dengan jaringan inang.34
2.5. Imunohistokimia Vimentin
Imunohistokimia / Immunohistochemistry (IHC) adalah sebuah
metode pemeriksaan dengan menggunakan prinsip antibodi dengan
spesifikasi yang tinggi untuk menunjukkan lokasi dan keberadaan sebuah
protein dalam jaringan, yang biasanya dilakukan untuk penelitian, dan
tujuan diagnostik atau prognostik. Penilaian IHC diintrepretasikan
berdasarkan gabungan antara kualitas ikatan antigen dengan antibodi
yang terbentuk di sitoplasma atau inti sel dengan persentase sel yang
terwarnai dalam lapang pandang.35 Diantara metode penilaian IHC
tersebut adalah:
1) H score, merupakan penjumlahan dari persentase sel yang terwarnai
lemah, persentase sel yang terwarnai sedang dikalikan dengan dua,
dan persentase sel yang terwarnai kuat dikalikan dengan tiga.
Penilaian ini memberikan skor dari 0-300.35
2) Allred score, merupakan penjumlahan dari skor persentase sel yang
terwarnai (0= tidak terwarnai, 1= terwarnai <1%, 2=1-10%, 3=10-33%,
4=33-67%, 5= 67-100%) dan skor dari intensitas sel yang terwarnai
(0= tidak terwarnai, 1= terwarnai lemah, 2=terwarnai sedang, 3=
terwarnai kuat). Penilaian ini akan memberikan skor dari 0-8%.36,37
28
3) Intensitas warna pada sel, merupakan derajat intensitas sel yang
terwarnai, dengan nilai: negative (-) jika tidak ada sel yang terwarnai,
(+) jika sel terwarnai lemah, (++) jika sel terwarnai sedang, dan (+++)
jika sel terwarnai kuat.35
Bila digunakan untuk tumor yang diduga berasal dari otot polos,
Vimentin dianggap sebagai penanda nonspesifik yang biasa disajikan
dalam tumor yang kurang terdiferensiasi dan biasanya berhubungan
dengan ekspresi marker lainnya. Hasil positif pewarnaan Vimentin
dicirikan dengan sitoplasma sel yang berwarna cokelat. Pada kasus ini
sel-sel tumor tersebut menunjukkan hasil negatif atau tidak imunoreaktif
terhadap pewarnaan imunohistokimia Vimentin. Hal ini menunjukkan
bahwa sel tumor tersebut bukan sel yang berasal dari sel mesenkim.38
Pewarnaan vimentin diharapkan dapat menjadi indikator prognostik
yang lebih baik. Pewarnaan ekspresi vimentin yang dilaporkan pada
karsinoma payudara dan karsinoma ginjal, didapati bahwa vimentin yang
positif berhubungan dengan prognosis yang buruk. Pada payudara, tumor
dengan vimentin positif juga merupakan reseptor estrogen negatif dan
memiliki fraksi pertumbuhan Ki67 yang tinggi. Berbeda dengan karsinoma
endometrium, tumor dengan vimentin positif berhubungan dengan tumor
stadium rendah dan prognosis yang lebih baik. Kurangnya pewarnaan
vimentin menandakan perubahan jauh dari fenotip normal endometrium. 39
Berikut
gambaran
hasil
pemeriksaan
Vimentin
pada
adenokarsinoma endometrium:
29
Gambar 2.4. Pewarnaan vimentin pada adenokarsinoma endometrium
2.6 Pemeriksaan Imunohistokimia Vimentin Pada Adenokarsinoma
Endometrium dan Serviks
Adenokarsinoma endometrioid serviks menyerupai kasus tipe
adenokarsinoma endometrium, namun karsinoma ini berada di serviks.
Pembedaan secara histologik antara adenokarsinoma yang berasal dari
endometrium dengan yang berasal dari serviks mungkin sulit, terutama
pada biopsi kecil atau spesimen kuretase.6,7
Pemeriksaan imunohistokimia dengan vimentin dapat membedakan
kanker endometrium dari kanker endoserviks, khususnya pada gambaran
PA yang tumpang tindih. Hal ini disebabkan protein filament intermediate
vimentin dapat mengendap dengan baik pada epitel kelenjar endometrium
normal maupun yang neoplastik, namun tidak pada epitel kelenjar
30
endoserviks.8,38 Pengaturan vimentin juga diketahui berhubungan dengan
jaringan adiposa. Perubahan dalam pengaturan filamen vimentin yang
menyertai konversi adiposa merupakan perubahan yang signifikan dalam
pengaturan sitoplasma.31,32 Jaringan adiposa memiliki enzim aromatase
yang aktif. Androgen adrenal dengan cepat dikonversi menjadi estrogen di
dalam jaringan adiposa pada individu dengan berat badan berlebih.14
Tabel
2.3.
Perbedaan
Adenokarsinoma
endometrium
dan
adenokarsinoma serviks40
Ketika ditemukan pada tumor epithelial, hal ini menunjukkan
ekspresi
dediferensiasi
sel
pada
fenotipe
yang
lebih
primitif.
Imunoreaktivitas Vimentin yang terbatas pada sitoplasma sel tumor
dilaporkan sebagai prediktor agresivitas pada kanker payudara dan ginjal.
Dalam proses pembelajaran jaringan ginekologis dengan antibodi pada
31
filamen intermediate, diketahui bahwa vimentin diekspresikan secara luas
oleh kelenjar normal endometrium proliferatif, tetapi tidak pada kelenjar
endometrium sekretori. Pada endometrium proliferatif normal, ko-ekspresi
sitokeratin dan vimentin membentuk tatanan fenotipikal normal, dan
terdapatnya ekspresi vimentin pada kanker endometrium menunjukkan
fenotipe
yang
kurang
maligna.
Semakin
sedikit
vimentin
yang
diekspresikan menunjukkan diferensiasi kanker endometrium yang lebih
buruk. 34
Pola pemeriksaan imunohistokimia memungkinkan identifikasi asal
jaringan
yang
lebih
hematoksilin-eosin
membedakan
saja.
akurat
dibandingkan
dengan
pemeriksaan
Pemeriksaan imunohistokimia yang dapat
adenokarsinoma
endometrium
dan
adenokarsinoma
endoserviks adalah vimentin, ProExC, carcinoembrionic antigen (CEA),
reseptor estrogen (ER), dan p16. Terdapat beberapa penelitian yang
menilai kemampuan pemeriksaan imunohistokimia dengan vimentin dalam
membedakan
adenokarsinoma
endometrium
dari
adenokarsinoma
endoserviks dengan hasil nilai sensitivitas dan spesifisitas yang sangat
tinggi mencapai hingga 97%.8
Pada penelitian Amru Sofian, dkk pada tahun 2006 meneliti peran
pemeriksaan imunohistokimia Vimentin sebagai penanda asal jaringan
kanker endometrium. Dari hasil penelitian diperoleh hasil bahwa
pemeriksaan
imunohistokimia
vimentin
mampu
membedakan
asal
jaringan kanker. Karsinoma endometrium dengan metode pemeriksaan ini
memiliki sensitivitas 93,7% dan spesifisitas 94,4% dalam mengenali
32
jaringan endometrium. Semakin rendah persentase area Vimentin,
semakin tinggi stadium surgikalnya (p= 0,194) dan semakin rendah
persentase area Vimentin, semakin buruk derajat diferensiasi sel kanker
(p=0,12).9
Penelitian Domenico Coppola, dkk didapatkan hasil imunoekspresi
Vimentin ditemukan pada 35% kanker endometrium. Hal ini terdapat pada
90% kanker stadium rendah tetapi hanya pada 17% kanker stadium tinggi.
Ekspresi ini tidak tampak pada pasien yang meninggal karena penyakit
dan diekspresikan pada pasien-pasien yang hidup tanpa bukti penyakit
(67%). Oleh karena itu, Vimentin positif secara keseluruhan berhubungan
dengan tumor stadium rendah (p<0,001) dan prognosis yang lebih baik
(p<0,05).39
Penelitian Kamoi membandingkan pewarnaan imunohistokimia
dalam membedakan adenokarsinoma primer pada endometrium dan
endoserviks.
Pola
pewarnaan
imunohistokimia
yang
dapat
mengidentifikasi daerah asal yang lebih akurat daripada pewarnaan
hematoksilin eosin sendiri adalah kombinasi imunohistokimia Vimentin
dan skor ER pada karsinoma endometrioid, mendapatkan hasil akurasi
95% pada asal tumor dari endometrium.41
Castrillon dkk juga meneliti pewarnaan imunohistokimia dalam
membedakan adenokarsinoma endometrial dan endoserviks dengan
membandingkan
imunohistokimia
Vimentin
(Vim),
carcinoembryonic
antigen (CEA), epithelial membrane antigen (EMA), dan cytokeratin 7 dan
33
20 (CK7 dan CK20). Disimpulkan bahwa Vim dan CEA merupakan marker
imunohistokimia yang berguna dalam membedakan adenokarsinoma
endometrium dan endoserviks, namun CK7, CK20, dan EMA tidak
berguna dalam membedakannya.42
2.7. Hipotesis Penelitian
Hipotesis pada penelitian ini adalah: Pemeriksaan ekspresi
Vimentin spesifik terhadap adenokarsinoma endometrium.
2.8. Kerangka Teori
Endometrium Normal
Protoonkogen
Jaringan Adipose
Onkoprotein
HPV E6 dan E7
Aromatase
Unopposed estrogen
Penyakit Metabolik
Displasia sel epitel serviks
Mutasi PTEN
Mutasi PI3KCA
Mutasi β-catenin
Mutasi gen suppressor tumor
p53 dan pRb
Hiperplasia Endometrium
Aktivitas proliferasi ↑
Apoptosis ↓
Mutasi K-ras
Adenokarsinoma Endometrium
Adenokarsinoma serviks
Vimentin
34
2.9. Kerangka Konsep
Adenokarsinoma
endometrium
Vimentin
Adenokarsinoma
serviks
35