Uploaded by User113210

Artikel C-33 Buku Biofarmasetika dan farmakokinetika Terapan06112020070954

advertisement
'aa.
! { r' '
t:^:=
.l-*r.
F
I
Il
t a e at
I
o
E-
I
BIOFARMASETIKA
& FARMAKOKINETIKA
EDISI KELIMA
TERAPAN
LEON SHARGEL
SUSANNA WU-PONG
ANDREW B.C. YU
ir.
,
I
I
BI(lFARMASETIKA
& FARMAKOKINETIKA
I
TERAPAN
EDISI KELIMA
I
r
'':,
I
T
rr
hsal 72 Undang-Lndang Nomor
(
ti
19
Tahun 2002 tentang Hak CiPta:
B.r.qsiapa dengan sengaja dan tanpa hak melakukan perbuatan sebapJailnana
dalam hsal2 ayat (l ) atau hsal49a,vat (l) dan avat (2) dipitlana dengau
peajara
masing-rnasing palirrg singkat I (sanr)bulan tlarVatatr dentla palitrg
1ila.o
<,t}i. Rp1.0O0.000,00 (sanrluta nrpiah), atau pidala peulam palilg larna 7 (n!rrh)
d''-r-d
rl-
dan arau denda paling banvak Rp:r.000.000.000,00 (lima nriliar nrPiah).
dengan sengaja nenviarkal, rlerrranterkan, tnengedarkalr atatr nrelrjual
t pcda umum suanr ciptaan atau bamng hasil pelanggaran Hak Cipra atau Hak
Tctait sebagarmana diruaksud pada avat ( t) dipidara dengan pe!1ara palrug lanta
5 {lima) tahun dauatarr deuda paling banlak Rp500.000.000,00 (liDr:r r:rtusJUti
r?t la-agsrapa
nryiah).
l3)
I
Barangsiapa dengan serrgaj:r rlan tanpa hak rnemperbanyak pengguna:rrt utrruk
lepenringan komersial suanr Prograur Komputer dipidaira dengau pirlarta penjara
paling lama 5 (lirna) rahurr dar/atau denda paling banyak Rp500.000.000,00 (linra
ranr. Suta rupiah).
r{r Barangsiapa dengan sengaja nrelanggar thsal 17 dipidata clengan pirlana petrjara
paling lama 5 (lima) tahtrl darvatau denda paling banvak Rp L000.000.000,00
tsatu miliar mpiah).
6) Barangsiapa de[gaD sengaja rnelanggar Pasal 19, Pasal 20, atau FJSaI 29 a\at (3)
drpidana dengan pidana pen1ara palmg larua 2 (dua) tahun dan/arau rlenda paling
banr ali Rp 150.000.000,00 (seratus Lnra puluhluta rupiah).
16r Barangsiapa dengan serrgala dau tanpa hak rnelanggar Pasal 2 [ atalr hsal 5a)
dipidana dengan pidana peljara paling lama I(dua) tahun dauatau clertcla paling
banr al Rp 150.000.000,00 (seratus lillra prrltrhjura mpiah).
(ir Barangsiapa dengan selg:rja datt tartpa hak melanggar Pasal 2--r rlipitlala
dengan prdana per5ara palirtg lanta 2 (ciua) tahun dan/atau (lerrtla palirtg barlvak
Rp150.000.000,00 (seratus liura prrlrrhjrrta mpiah).
(8r Barangsrapa clelgan sengaja dan tanpa hak melanggar Pasal 27 <lipiclana
T dengan pidana petjara paling larna 2 (dua) tahun dar/atau denda palirtg banyak
. Rp 150.000.000.00 (seratus lirrra prrluhluta mpiah).
t9; Barangsiapa dengan sengala nrelanggar Pasal28 dipidana detrgatt pirlana peIlara
pdme lama 5 (lmra) tahrru <lary'atau denda palrng banyak Rp L500.000.000.00 (satu
E rar hnra ratusJuta rllpiall).
a
a
a
Iti
t
I
I
t
It
a
a
I
I
BIOFARMASETIKA
& FARMAKOKINETIKA
TERAPAN
EDISI KELIMA
LEOil SI|ARGEL PhO. RPh
\\akil
Presiden, Biofarmase dka
V
Eol l-ab, Inc.
\{'ilson, North Carolina
I
Adjunct Associate Professor
School of Pharmacy
University of Maryland
Baltimore
,
Maryland
SUSANNA tvU-PONG PhO, RPh
Associate Professor
Departrnent of Pharrnaceutics
Medical College of Virgiuia Carnpus
Vir girria (iorrrrrrorrwealtlr I rriversitl
Richrnoud, \'irginia
A}IDREW 8.C. YU PhO, RPh
Apoteker
Gaithersburg,
\{D
Sebelunrnva Associate Prolessor of Pharrnaceutics
Albarry College of Plrar rnacr
r,
I
T
@ 2012 Airlangga University Press
AUP 600/08.435103.12-C1E. I
Dilarang rnengutip dan atau memperbanyak tanpa izin tertulis dari Penerbit sebagian
atau seluruhnl,a dalam benruk apapun, baik cetak, fotoprirtt, mikrofiln dan sebagainla.
12 13 t4 15 16,/
9
8765432
Penerbit:
Pusat Penerbitan dan Percert.n L'ni!.ersitas Airlangga
Kampus C Unair,Jl. Vuhoreir Surabaya 601lir
Telp. (031) 5992246,59W47 Fa:. (031) 5992248
E-mail: [email protected]
Dicetak oleh:
Pusat Penerbitan dan Percela.Lan
(PNB. 010/03. 1 2,2.{UP-ClE
t
nirersitas Airlangga
r
.\/
LEO
b
Leon Shargel
Biofarnasetile daa Farmakokinetika Terapan / Leon Shargel, Susanna Wu,
Andrew B.C.I'u-, alih bahasa Fasich, Budi Suprapti
Edisi Kelima
Surabaya: Pusat Frnerbimn dan Percetakan Universiras Airlangga, 20'12
xx, 897 hlm,: 18.5 x 23,5 cm.
Bibliografi
ISBN 979-602€96740-0
Judul Asli: ^{pplied Biopharrrraceutics and Pharnracokinetics
@ 2005 The \lcGrar-Hill Companies, Inc.
Hak cipta terbiran dalam bahasa Indonesia
l.
Farmakokinetik
I. Judul
II.
III.
IV
Susanna Wu-Pong
Andrew B.C. Yu.
Fasich
615.7
ANGGOTA II(API:
001 / lT | / 95
DAFTAR ISI
Pralata/XII
SingfutanD{V
NGANTAR
B
Biofarmasetika/
I
PE
I
OFARMAS ETI KA
DAN
FA
WTAKO KI N
ET I KA/1
Farmakokinetika/3
Farmakokinetika Klinis/3
Farmakodinamika/4
Toksikokinetika dan Toksikotogi Klinis,/4
Pengukuran Konsentrasi Obat/5
Farmakokinetika Dasar dan Model Farmakokinetika,/10
Pertanyaan yang Sering Diajukan/
l8
Pertanyaan Pembelajaran,/ 18
Acuan/19
Bibtiografi/19
2.
DASAR- DASAR MATEMATI KA DALAM FARMAKO KI N ETI KA,/21
Evaluasi Diri Matemaika/21
Estimasi dan Penggunaan Kalkulator dan Komputer/22
Ladhan Soal/25
I(alkulus/27
Grafik,z31
Satuan dalam Farmakokinetika/37
Pengtrkuran dan Penggunaan trlziS cqnt Figure/39
Satuan untuk Menyatakan Konsentrasi datam Darah,/39
Staristik/39
L{u dan Order Reaksi/42
Pertanyaan yang Serihg Diajukan,/47
Pertanyaan Pembelalar afl 48
Acuan/50
Bibliografi/50
\1
DAFTAR I5I
3.
MODEL KOMPARTETU tN-SATU TERBUKA:PEM
INTRAVENA BOLUS/5I
BE
RIAN
Tetapan Laju Eliminasil52
Volume Distribusi, 53
Klirens,/57
Perhitungan li dari Dara Ekskresi Urine,/63
Terapan Klinis,'6?
Pertanl aan sang Sering Diajukan/6!)
Pertanvaan Pembel4iann,' 69
.\cuan.,72
Bibliogra-6,, 7?
INTRAVENA
I
5.
INFUSI INTRAVENIVI0T
Obat-obat Dengan Modd Bompartemen Satu,/108
Metode lnfusi untul Hitungan \Vaktu Paruh Eliminasi Pada Pasien,/l12
Infusi IV Plus Dosis Mrntan: Ilodel Kornpartemen Satu,/115
Perkiraarr Klirens Obel
&n li, dari Data Infusi/122
Infusi Intravena dari Obarobat Model Komparteme:.r Dlua/122
Infrrsi Iv Plus Dosis Muaran: \lodel Kompartemen Dua,/123
Pertanyaan yang Sering
D{ukan/l27
Pertanyaan Pembelalaran/ 127
Acuan/129
Bibliografi/130
6.
.-
ELIMINASI DAN KLIRINS OBAT/131
Eliminasi Obat/l3l
DAFIAR
ISI
VII
G\ryal/132
Ekkresi Obat Lewar
Ginjal/136 ti,. t
Klirens Renal/144
ti *ij
L
Penentuan Klirens Renal,z 149
Hubungan Klirens Terhadap \&aktu Paruh Eliminasi dan Volume
Distribusi/ 155
Pertanyaan yang Sering Di4jukan/157
Penanyaan Pembelajarun / 157
Acuan/159
Bibtiografi/159
7.
FARMAKOKINETIKA ABSORPSI ORAL/161
Farmakokinetika Absorpsi
Obatll6l
Model Absorpsi Order Nol/163
Model Absorpsi Order Kesatu/163
Makna Tetapan Laju Absorpsi/l8l
Pertanyaan yang Sering Diajukan/182
Pertanyaan Pembelajaraln / 182
Acuan/184
Bibliografi/184
8.
PENGAIURAN DOSIS CANDA/185
Akumulasi Obat/185
Injeksi Intrar.ena Berrrlang,/ 190
Infusi Intravena Intermitten/197
Perkiraan I( dan I/p Aminoglikosida Pada Keadaan Klinik,z201
Pengaturan Dosis Oral Gatda/202
Dosis Muatan,/205
Penentuan Bioavailabilitas dan Bioekuivalensi dalam Suatu Pengaturan Dosis
Gatda/207
Studi Bioekuivalensi,/208
Penjadwalan Pengaturan Dosis/210
Pertanvaan yarg Sering Diajtrkan/215
Pertanyaan Pembelajaran/
Acuan,/216
Bibliografi/217
21
5
vlll
DAFTAR tst
9.
FARMAKOKINITIKA NONLINIER/219
Proses Eliminasi Enzimaris rzng DapatJenuh/221
Eliminasi Obar Dengan Farmakokinetika Kapasitas-terbatas: Motlel
Kompartemen-satu, lnjeksi IV Botus/224
Persamaan untuk Obar-obar yang Terdistribusi Sebagai Modet KomparterDer]
Satu dan Dieliminasi Dengan Farurakokinetika Nonlinier/239
Kronofarmakokineti\a dan Farmakoki netika Bergantung-waktu/240
Bioavailabilitas Obar rang Mengikuti Farrnakokinetika Nonlinier/243
Far-makokinetita
\onlinier
yang Disebabkan Ikatan Obat-proteirt,/243
Pertanraan rzng Sering Diajukan/246
Pertanraan Pembelajara
n
246
Acuanr218
Bibliografi;2.18
10. FISIOLOGIS DISTRIBUSI OBAT DAN IKATAN PROTEIN/251
FaLtor-fatror
Frilogis Distribusi/z51
Volume Disrrihuri,/250
Ikatan Protcin
d.ri
Obar-obat/267
Hubungan llarun Obar Protein Plasma Dengan Distribusi dan Eliminasi /275
DeErminan ILaoD Protein/2?9
Kinetika Itaran Prordn /280
Ilaran dan Sir lkatan Dengan M€tode Crafik/282
Kemaknaan Klinil IL-."rr Obat Protein /286
Penentuan Terzpan
Pemodelan Disrribusi Ohat/296
I
Pertanyaan yang Scring Diajukan/297
Pertanyaan Pembdajaran,/298
Acuan,/300
Bibliografi/301
I1.
ELIMINASI HEPATIK DARI OBAT/303
Rute Pemakaian Obat dan \letabolisnre Obat Ekstrahepatik/303
Klirens Hepatik/306
Kinetika Enzim/308
Anatouri dan Fisiologi Liver/316
Enzim Hepatik yang Terlibat dalam Biotransf<rrruasi Obat/319
Reaksi Biotransforrnasi Obat,/319
I
DATTAR ISI
Jalur Biotransformasi Obat/321
t- -,t
ftrgt p a.j..- Tir<:(t
Klirens Hepatik dari Obat lang Terikat Protein: Klirens Terbatasi dan Tak
Terbatasi Ikatan/340
Ekskrcsi Obat
Sec
ara Bilier / 344
Pertaalaan yang Sering Diajukan,/348
Pertau)aan Pembelalar an / 348
Acuan/351
Bit li%rafil353
I2.
FARMAKOGENETIKA,/355
Contoh Polimorfi sme/356
Farmakogenom ikl359
Reatsi Obat yang Merugikan vang Terkait Dengan Perbedaan Genetik/361
Polimorfisme Genetik dalam Metabolisme Obat:isozim Sitokrom P-450/361
Polimorfisme Genetik dalam Transpor Obat: P-glikoprotein dan Resistensi
Berbagai Obat/364
Polimorfisme Genetik clalarn Target Obat/365
Penimbangan Farrnakokinetika/farmakoclinamika (PKIPD) dan
Farmakogenetika/farrnakogenornik (P Gt/ PGx) / 367
Pertanraan vang Sering Diajtrkan,/368
Acuan,/369
Bibliografi/369
13.
FAKTOR FISTOLOGIS TERKAIT DENGAN ABSORI'SI OBAT/371
Rute Pemberian Obat/371
Sifat Membran Sel/373
Perjalanan Obat Melintasi Membran Sel/375
Absorpsi Obat Orall382
Metode untuk Mempelajari Faktor-faktor yang Mempengamhi Absorpsi
Obat/397
Pengaruh Penyakit Pada Absorpsi Obat,/401
Rute Lain Pemberian Obvr/404
Pertanyaan yang Sering
Di{ukar,/406
Pertanyaan Pembelaiar an / 40 6
Acrtar /407
Bibliografi
,2409
+
x
DAFTAR ISI
14. PERTIMBANGAN BIOTARMASETIK DALAM RANCANC BANGUN
PRODUK OBAT/4I I
Tahap Penentu dalam .{bcorpsi Obat/413
Faktor Farnasetika rang llempengaruhi Bioavailabilitas Obat/413
Sifat Fisikokimia Obar,',115
Faktor Formulasi rang \leopengaruhi Pelarutan Obat,/418
Pelarutan dan
Lji
Pdepasan Obat/421
Metode Pelaruta.n Xlmpcidial/ 424
Pemenuhan $rarer Fdarutan/428
Metode Lji Pdaruren Alternatif/429
Masala}t lGndali ltariabel datam
Lli Pelarutan/430
Korelasi Pdannzn Ia l-ttro-In Viro/431
Penimbangu ll;.'f^.rnrsetika/436
Penimbangeo Eerm*odbamika / 437
obrZ.flT
Pro&t Obat/ 43?
Penimbangao Pein l{39
Rute Pemalaian Oh,/439
Penimbangan
Penimbangan
Penary.aan 7ery Scring
Penan)"atr
Di{ukan/449
Maamn/450
Acrzn/45O
Bibliografr,z{51
15. BIOAVAIIABILITAS DAN BIOEKUIVALENSI/453
Definisi/453
Maksud Studi
Birailatilitas,/456
Availabilitas Relatif dan -{beolut/457
Metode Penilaian Bierailabilitas/460
Strrdi Bioekuivalensi,/465
Rancang Bangun dan Penilaian Studi Bioekuivalensi,/467
Rancang Bangun Percobaan,'470
Penilaian Data/473
Contoh Bioekuivalensi/476
Pengusulan Studi dan Proses Peninjauan Kembali Obat/478
Sistem Klasifi kasi Biofarrnardka (Bcs)/482
Biologis Generik,/485
Makna Klinis Studi Bioekuivalensi/486
DAFTAR
ISI
)(I
Perhatian Khusus dalarn Studi Bioavaitabilitas dan Bioekuivalensi,/487
Penggantian Generik/489
Pertanvaan 1'ang Sering Di{ukan/491
Pertanvaan Pembelajaran/492
Acuan/497
Bibliogra6/498
16. DAMPAK KUALITAS PRODUK OBAT DAN BIOFARMASETIKA
PADA
KEMAN'URAN KLTNIS/501
Risiko dari Obat/501
Manajemen Risiko/505
Perubahar Pascapersetrguan (SUPAC-Scalz up an.d Postapprotal
/ 506
Sra/z-t.rp dan
Changes)
Masalah Kualitas Produk/5l1
Penganvasan Pascapemasaran/51 3
Pertanvaan yang Sering Diajukan/513
Penanvaan Pembelajarat / 514
Acuan,/514
1
7.
PRODU K'PRODU K OBAT PE LEPASAN_MODI
Contoh Sediaan Oral Pelepasan-Modifi kasi/516
F I
KAS I,/515
Faktor-faktor Biofarnrasetik/519
Pemilihan Bentuk Se<tiaanl521
Keuntungan dan Kerugian Prodvk
Extend.ed.
Rebase/i21
Kinetika Bentuk Sediaan Extended Retease/523
Simulasi Farmakokinetik dari Prodrrk-prodvk Exlzndzd
Release/
525
lenis Prodv.k Extardzd Release / 528
Pertimbangan dalam Penilaian Produk Pelepasan Modifi kasi/543
Penilaian Produk Pelepasan Modifi kasi/544
Penilaian Data Bioavailabilitas 1a lhrol548
Pertanyaan yang Sering Diajukan/550
Pertanyaan Pembelajarut/ 55O
Acuan/551
Bibtiografi/552
xll
T
DATTAR rsr
18.
SISTEM PENGHANTARAN OBAT TARGET DAN PRODUK.PRODUK
BIOTEKNOLOCI,/555
Bioteknologi/556
Pembawa dan Target Obat,/s64
Penghantaran Obat Targel,/569
Farmakokinetika dari Bahan Biofarmase tikal/ 572
Bioekuivalensi Produk Obat yang Diperoleh Dengan Bioteknologi/574
Pertanyaan yang Sering Diajukan/ 574
Pertanlaan Pembd4iaran,/574
Acuan/575
Bibliografi,z575
19. HUBUNGAN ANTARA FARMAKOKINETIKA DAN
FARMAKODINAiIIKA/577
Farmakodi-namila dan Farmakokinetika/577
Hubungan Dosb Deogan Efek Farrnakologis/579
Hubungan.{nrara Dosis dan Lama Aktivitas (t
16),
Iqjeksi IV Bohrs
Tunggal,z582
Pengaruh
Dcis.bn ll'aktu
Paruh Elirninasi Pada Lama Aktivitas/5U4
Pengaruh \t'attu Pamh Eliminasi Pada Lama Aktivitas/5|i4
Lqju Absorpsi Obal dan Respons Farmakodinamik/589
Toleransi Obar dan Ketergantungan Fisik/590
Hipersensitiritas dan Resgxs -vang Merugikan,/591
Distribusi Obal da.o Respons Farmakologis,/592
Model Farmakodiramik, 595
Pertanyaan,vang Sering Diajukan/610
Pertanyaan Pembelajaran.,'610
Acuan/611
Bibliografi/612
20. TERAPAN FARMAKOKINETIKA
PADA SITUASI KLINI5/615
Individualisasi Aturan Dosis Obat,/615
Pemantauan Obat Terap€utik,/616
Konversi dari Infusi Intrarena Ke Dosis Orall627
Penentuan Dosis/ti29
Nomogram clan Tabulasi dalam lferancang Aturan Dosis/ti34
DAFTAR
ISI
XIII
Penentuan Rute Pemberian,/635
/636
-t
Penrlosisan Obat Pada Pasien Obesitas/643
Perrdosi'arr ( )bar Pada Bari darr Anak
bl"4 l"
1
}B
j
Farmakokinetika lnteraksi Obat/645
Inhitisi Nletabolisme Obat,/648
Inhibisi Ekskresi Bitier/650
Induksi Menbolisme Obat/650
Perubahan Reabsorpsi Ginjal Karena Perubahan pH
Urine/650 '
Inhibisi Absorpsi Obat/651
Pengaruh Makanan Pada Disposisi Obat/65'l
Ineraksi Obat Viral yang Merugikan/652
Farmakokinetika Populasi/652
Farmakokinetika Regional/666
Pertanyaan yang Sering Diajukan/667
Pertanyaan Pembelajaran,/668
Acuan/671
I
Bibliografi/673
21. PENYESUAIAN DOSIS PADA PENYAKIT CINIAL DAN
HEPAR,/677
Garrgguan Ginjal/677
Pertimbangan Farrnakokinetika/678
Pendekatan Umurn untuk Penlesuaian Dosis Pada Penyakit Gir!all679
Pengukuran Laju Filtrasi Glomeruhrs/682
Konsentrasi l(reatinin Ser-um dan Klilens Kreatinin/683
Penyesuaian Dosis untuk Pasien Ureruia,/688
Penghilangan Obat Extrarorporeal/ 700
Pengaruh Penyakit Hepatik Pada Farrnakokinetika/709
Pertanyaan yang Sering Diajukan/71ti
Pertanyaan Pembelajaran/717
Acuan/718
Bibliografi/720
22. MODEL
FARTVTAKOKIN ETIKA FISIOLOGIS. MEAN RISIDENCE
TIME. DAN TEORI MOMEN STATISTIK/723
Model Farurakokinetika Fisiologis/724
Mean Residence Tiure/737
Teori Momen Statistik/742
a.L
-1
L+
,t+
t+ c
I+D
r.+E
*.4;i
-
U;d+4r4)
foqtla dalam Farmahohirutiha/ 781
ry
ffia
unhth Perlanlaan )ang Ser tg Diajuhan
tuFmn/797
(Faq) dan Pertanlaan
W Panduan untuh Penel.ttian Pad.a Manuia dan Haoan/861
(y-&l4n Populcr d,an Pararwtzr Farmakohinetiha/867
PRAKATA
Edisi kelisra BioJarmoaiha dan Farmahokinetika Terapan terus berlanjut untuk
mempertahanlan ruang lingkup dan tujuan dari edisi sebelumnya. Tujuan utamanya
adalah untuk memberi pembaca suatu pemahaman dasar tentang prinsip-prinsip
biofarmasetika dan farmakotinetika yang dapat diterapkan untuk pengembangan
produk obat dan terapi obat. Teks popular edisi revisi dan yang diperbaharui ini
tetap unik dalam mengqiar siswa tentang konsep dasar yang dapat diterapkan untuk
memahami isu-isu kompleks yang terkait dengan proses penghautaran obat dan
pentingnla terapi obat yang aman dan efektif.
Teks ini mengintegrasikan prinsip-prinsip ilmiah dasar dengan praktek farmasi
klinis dan pengembangan produk obat. Contoh-contoh praktis dan pertanyaan
dimasukkan guna mendorong siswa untuk menerapkan prinsip-prinsip dalam
perawatan pasien dan konsultasi obal Belajar aktif dan tujuan berbasis keluaran
san8at ditekankan.
Pembaca utama adalah mahasiswa farmasi yang terdaftar dalam program
ilmu farmasi untuk mata kuliah farmakokinetik dan biofarmasetika. Teks ini
untuk memenuhi program kerja yang ditawarkan dalam program terpisah atau
dikombinasikan dalam mata ajaran ini. Pembaca kedua buku ini adalah para
ilmuwan peneliti dan pengembang di industri farmasi, khususnya dalam bidang
farmasetika, biofarmasetika, dan farmakokinetik.
Beberapa perbaikan dalam edisi ini mencakup pengaturan kembali bab.bab dan
isi untuk mencerminkan kurikulum saat ini dalam ilrnu farmasi dan penambahan
dua bab baru yang mencakup Farna*ogmztik, dar^ Dampa\ Kualitas kotluk Obat dan
Bbfatmascti*a pafu. Kem.anjuran r(lizis. Setiap bab telah direvisi untuk memasukkan
konsep terbaru dalam biofarmasetika dan farmakokinetika dengan masalah praktek
baru dan contoh-contoh klinis yang dapat diterapkan untuk praktik farmasi dan
penelitian.
Susanna Wu-Pong, PhD, RPH, Associate Professot Departemen farmasi, Virginia
Commonwealth University, Richmond, Virginia, telah berkolaborasi dengan penulis
awal. Keahliannya menambah kualitas edisi ini.
l,eon Shargel
Susanrut Wu-Pong
Andlmt SM Ytt
Agustu 2004
XV
SINGKATAN
A,B,C
a,b,c
(\B,y
\,h,k
Ab
Ab..
\
Tetapan Prq$fonensial
BA
Bioavailabilitas
untuk persamaan model
BC]S
B iop h armn
kompartemen-tiga
Eksponen untuk
persamaan model
kompartemen-tiga
Eksponen untuk
persamaan model
kompartemen-tiga
(ekuivalen dengan a,
ANOVA
AUC
hUC]T
lAUCl6
AUMC
BE
Bioekuivalensi
BMI
Bodl mass
C
c^
(irrdeks
C:,
Eksponen untuk
persamaan eksponensial
tipe-kompartemen-tiga
(ekuivalen dengan a, D,
c di atas; lebih banyak
istilah ditambahkan dan
indeks numerik dengan
szDsrnptr untuk model
multieksponensia[)
Jumlah obat dalam tubuh
pada waktu t, lihat juga Ds
Jumlah total obat dalam
Konsentrasi (massa/
volume)
Konsentrasi obat dalam
plasma arteri
D, c
di atas)
Abbreaiared. Neu
i.nd,ex
massa tubuh)
tubuh
ANDA
edi cs cI as s ifi c atinn
syst4n
C" ataw C,
cc,
c,n
Konsentrasi obat dalam
plasma tunak-rata-rata
Konsentrasi obat dalam
kompartemen sentral atau
dalam plasma
Konsentrasi kreatinin
serum, biasanp dinyatakan
sebagai mg%
Konsentrasi obat efektif
minimum
Ccr
Konsentrasi obat dalam
saluran cerna
CI
Interval kepercayaan
c^
Konsentrasi metabolit
dalam plasma
Konse[trasi obat
maksimum
Konsentrasi obat tunak
maksium
Konsentrasi obat minimum
Konsentrasi obat tunak
Drug
Applit ation; lih at juga ND A
C-^r..
Analisis varian
Area di bawah kur-va kadar
Cfi*.
plasma-waktu
Area di bawah kurva kadar
plasma-waktu ekstrapolasi
C-i.
Cff,
ke waktu tak terhingga
Area di bawah kurua kadar
cp
Konsentrasi obat dalam
c3
plasma
Konsenrasi obat dalam
plasma pada waktu nol
plasma-waktu dari l= 0
sampai konsentrasi obat
dalam plasma terukur
terakhir pada waktu r
Area di bawah kurva
momeu (pertama) -waktu
minimum
(r=0)
XVII
IVM iA' 1. PTNCANTAR
q
BIOIARMASTTIKA DAN IARI,IAKOKINETIKA
Konsentrasi obat plasma
tunak (ekuivalen dengan
Intersep pada sumbu
y dari grafik yang
menghubungkan respons
farmakologi ke log
konsentrasi obat
css)
C
Konsentrasi obat dalam
css
plasma terukur terakhir
Konsentrasi obat pada
keadaan tunak
E
ct
Konsentrasi obat dalam
Eo
cht
jaringan
Klirens kreatinin
ECso
CID
c4
ctr
CRFA
Cunulatiue relatizr fraction
ct\",
CL,
cln
C'[
alsorbed
C.
(Kumulatif relatire
fraksi terabsorpsi)
Konsentrasi obat dalam
plasma vena
D
D^
4
4Dcr
4
D
ELS
ER
t'
t
Jumlah obat terabsorpsi
Jumlah obat dalam tubuh
Obat yang dieliminasi
Jumlah obat dalam saluran
f,
yang diekskresi dalam
Fraksi obat tidak r<ib_qP
Drug
"
Administralion
Fungsi yang menyatakan
eliminasi obat atas waktu
(waku merupakan rzriabel
independen)
f'(t)
Turunan dari /(t)
cerna
GFR
Dosis muatan (awal)
Dosis penjagaan
GI
Lqju fi ltrasi glomerulus
Saluran cerna
C,ood, Manufaetuing Pr<uticz
(Praktek Pembuatan yang
Baik)
Idtal bu$ ur$ht (lrcrat
badan ideal)
GMP
Dosis normal
IB\T
D"
Obat dalam kornpartemen
sentral
Jumlah obat dalarn
IVIVC
t:
(faktor bioavailabilitas)
Fraksi dosis yang tinggal
dalam tubuh
Fraksi obat tidak berubah
fa)
DN
il
rasio ekstraki
Fraksi dosis terabsorpsi
u.S. Food and
Jumlah total metabolit yang
diekskresi dalarn urine
Dn
Do
menghasilkan 5O7o efek
farmakologi maksimum
Extend,ed bost quare
Tetapan ekstraksi
(ekuivalen dengan E5);
FDA
DP
4
Efek farmakologi pada
konsenrasi obat nol
Konsentrasi obat yang
urine
Juurlah obat (massa, rnisal,
m8)
Efek farmakologi
maksimum
Klirens dialisis
Klirens hepadk
Klirens intrinsik
Klirens intrinsik (obat
tidak terikat atau bebas)
Klirens nonrenal
Klirens renal
Klirens renal pasien
uremia
Klirens tubuh total
C4",
ur.
jaringan
Jumlah obat dalarn urine
h
Dosis obat
Jumlah obat pada rvakgtu
nol (t = 0)
Efek farmakologi
In
oiaro-in oiao
correlation
(korelasi in oitro-in uiao)
Tetapan l{u eliminasi obat
keseluruhan (t = fr. + A-);
tetapan lqju order ke-satu,
serupa densan &-,
K;
Tetapa
4
Tetapan laju a
ke-satu
"4{;;;(;;;"-i,
rpsl order
PTNCANTAR BIOIARMASITIXA DAN TARMAKOKINTTIXA BA8
&
t
4o
NM
h
ftN
i#n
t#r.
4,
io
hk
hrz
MRT
MRTe
Mean resibttcc
Tetapao Michaelis-Menten
Tetapan l4ju metabolisme
(order ke-satu)
Tetapan laju eliminasi
normal (order ke-satu)
Tetapan eliminasi nonrenal
MRTt
kompartemen perifer
Mean residmce time dal.i
dari pasien normal
Tetapan eliminasi nonrenal
pasien uremia
t4
Tetapan laju eliminasi
uremia (order ke-satu)
Tetapan l4ju absorpsi
lLt
order-nol
Tetapan laju transfer dari
kompartemen sentral ke
NDA
NONMEN
P
efek
Tetapan laju transfer (dari
PD
PK
kompartemen sentral ke
MRA
kompanemen sentral
I
(sama seperti
MTC
a
R
bawah kurva
nol (sama seperti
bawah kurva
ke-satu (sama
seperti AUMC)
Nra Drug Applhation
Nonlinear mixzd, elJect modcl
Jumlah protein
Farmakodinamika
Farmakokinetika
Aliran darah
Laju infusi; rasio C-"*
setelah dosis ke N sampai
(n,* setelah satu dosis
(Bab 8) (rasio akumulasi);
respon farmakologik (Bab
19)
ke sentral); tetapan laju
Rasio mol obat terikat
terhadap total mol protein
n-d'
Respon farmakologi
Lean body weight (berat
SD
badan ramping)
Slop (iuga slop Eversus
maksimrrm
Srandard dtuiation
(simpangan baku)
t
I
log C)
Jumlah metabolit yang
MDT
MEC
pelarutan rata-rata)
Konsentrasi efektif
ttr
4nr
It"g
l'"I"
minimum
MLP
Area di
momen
AUC)
Area di
momen
kompartemenjaringan
diekskresi dalam urine
Mean alscrptiotu tirru (wakt\t
absorpsi rata-rata)
Mean dissolutian tina (waktu
MAT
MRIr)
toxic c ot\e ntrati on
(konsentrasi toksik
kompartemen 2
Tetapan lqiu transfer (dari
kompartemen
M,,
Mininum
minimum)
ke
transfer order ke-satu
dari kompartemen 2 ke
LBW
thu dari
kompartemenjaringan
transfer order ke-satu
dari komparremen
Maximum. lfe span potential
XIX
Man tqikacc time
Man rc l*tuc tizudari
Tetapan ikatan dissosiasi
Tetapan laju ekskresi
(order ke-satu)
Tetapan l{u transfer
keluar kompanemen efek
jaringan); tetapan laju
hr
1.
t{)
Waktu (waktu atau menit);
menunjukkan jaringan bila
digunakan sebagai suatu
subscript
Lama respon farmakologik
terhadap obat
Periode infusi
Lag tit E
Waktu terjadi konsentrasi
maksimum (puncak)
Waktu awal atau nol
IX
\,2
MI
I.
PINGANTAR BIOIARMASETIKA Dfu\ FAR]VIAKOKINITIKA
Waktu paruh
u,
Jarak/intewal antar dosis
V-"r.
USP
Unired Statzs Phannaco?cia
V
Volume (L or mL)
%ro
vc
Volume distribusi (ikatan)
Volume kompartemen
sentral
Volume distribusi
Kecepatan
I,'D
vo
u
(Vn)*p
(VD)ss atau
voss
Volurne kompartemen efek
Laju metabolik maksimum
Volume plasma
(kompanemen sentral)
Volume kompartemen
jaringan
Volume distribusi
ekstrapolasi
Volume distribusi tunak
------i-I
T
PENGANTAR
BIOFARMASETIKA
DAN
FARMAKOKINETIKA
BIOFARMASETIKA
Semua produk farrnasetik, mulai dari tablet analgesik generik dalam farmasi
komunitas sampai penggrrnaan iumnoterapi dalam rumah sakit khusus, melalui
penelirian dan pengembangan yang ekstensif sebelum disetujui oleh U.S. Food, and
Dtug Adminktratioa (FDA). Karakteristik fisikokirnia bahan aktif farrlasetik (actite
phamatattital ingredi"zr-APl atau senyawa obat) bentuk sediaan atau obat, dan mte
pemakaian merupakan determinarr yang kritis dari performa in rioo, keamanan dan
kemanjuran dari produk obat. Sifat-sifar obat dan bentuk sediaannya dirancang
dan diuji secara hati-hati untuk nrenghasilkan respons terapelrtik yang diinginkan
pada pasien. Farmasis dan ilmuwan farurasetik harus rnemahami hubungan yang
kompleks
ini rrntuk menrahami penggunaan dan
pengernbangan farnrasetik
vanS tepat-
Lntuk menjelaskan pentingnya senyawa obat dan formulasi obat pada absorpsi
dan distribusi obat ke .rir" aksi, seseorang [rarus rnempertimbangkan urutan kejadian
vang mendahului suatu efek terapi obat. Pertarna, obat dalarn bentuk sediaannya
digunalan oleh pasien baik melahri suatu rute pernakaial oral, intravena, subkutan,
transdermal dan lainlain. Selanjutnya, obat clilepas (lari bentuk sediaan dalanl
suatu cara rarg dapat dirauralkan dan <likarakterisasi. Kemuclian beberapa fraksi
obat diabeorpoi dari .r,rz pemakaian ke dalam jaringan sekitarnya, ke dalam tubuh
(seperti pada bentuk-bentuk sediaan oral) atau keduanya. Akhirnya, obat mencapai
s;a afsi-f}fa fonsenrrasi obar pada si.tz aksi melebihi ionsez trasi efehtif rntnimum (MEC) ,
2[2p dihasilt-n situ respons farrnakologis. Aturan pendosisan yang sesungguhnya
(dosis, bentul sediaan, inten-al pendosisan) rlitetapkan secara hati-hati dalam
percobaao LJiais untuk menghasilkan konsentrasi obat yang benar pada sirz aksi.
I
l^I 1. PTNCANTAR
BIOFARMASITIKA DAN TARMAKOKINETIKA
Kenyataannya, urutan kejadian ini sangat dipengaruhi oleh rancangan bentuk
sediaan, obat itu sendiri, atau keduanla.
Menurut sejarah, ahti farmasetik telah mengevaluasi ketersediaan relatif obat
pada trrbuh in dao setelah pemberian suatu produk obat pada seekor binatang atau
seorang manusia, dan kemudian membandingkan respons farmakologis, klinis,
atau kemungkinan respons toksik yang nungkin. Sebagai contoh, suatu obat seperti
isoproterenol menyebabkan kenaikan denyutjantung bila diberikan secara intravena
tetapi tidak menunjukkan efek pada jantung bila diberikan per oral pada tingkat
dosis yang sama. Sebagai tambahan, bioatailabilitas (suatu ukuran ketersediaan
sistemik dari suatu obat) dapat berbeda dari satu produk obat ke produk lain
yang mengandung obat sama, sekalipun rute pemakaian sama. Perbedaan dalam
bioavailabilitas obat ini dapat ditunjukkan melalui pengamatan perbedaan
dalam efekdvitas terapeutik produk obat. Dengan kata lain, sifat molekul obat,
rute pelepasan, dan formulasi bentuk sediaan dapat menentukan apakah suatu
obat lang diberikan efektif secara terapeutik, toksik, atau tidak menunjukkan efek
sama sekali.
Biolatmaaiha adalah ilmu yang mempelajari hubungan antara sifat fisikokimia
obat, bentuk sediaan yang mana obat diberikan, dan rute pemakaian terhadap laju
dan jumlah absorpsi obat sistemik. Jadi, biofarmasetika juga mencakup faktor-faktor
yang mempengaruhi (1) stabititas obat dalam produk obat, (2) pelepasan obat dari
produk obat, (3) laju disolusi/pelepasan obat pada sjte absorpsi, dan (4) absorpsi
sistemik obat. Suatu skema umum yang menggambarkan hubungan dinamis ini
digambarkan dalam Gambar 1-1.
Studi biofarmasetika didasarkan atas prinsip dasar ilmiah dan metodologi
eksperimental. Studi dalam biofarmasetika menggunakan metode in dtrodan in dao.
Metode in uirro adalah prosedur yang menggunakan peralatan dan pertengkapan uji
tanpa melibatkan binatang laboratorium atau manusia. Metode iz viuo merupakan
studi yang lebih kompteks yang melibatkan subjek manusia atau binatang
laboratorium. Beberapa dari metode ini akan didiskusikan dalam Bab 14. Metodemetode ini harus mampu memperkirakan pengaruh sifat fisikokimia obat, stabilitas
obat, dan produksi obat skala besar dan produk obat pada performa biologis obat.
Lebih tanjut, biofarmasetika juga mempertimbangkan sifat-sifat obat dan bentuk
sediaan dalam suatu lingkungan fisiologis di mana penggunaan terapeutik obat
ditujukan, dan rute pemakaian.
Obor dolom si*ulosi
Obot dolom
ioinso.
Eksk,osi don
Gambar
l-l
farmakologis
Ebk Iomokologis
Skema yang menunlukkao hubungan drnamis antara obat. produk obat. dan efek
PENGANTAR BIOFARMASTTIKA DAN fARMAKOKIN
ITIKA
BAB
I
3
FARMAKOKINETIIL{
Setelah suatu obat dilepas dari bentuk sediaannya, obat diabsorpsi ke dalam
jaringan sekitarnya, tubuh, atau keduanya. Distribusi dan eliminasi obat dalam
tubuh berbeda untuk tiap pasien tetapi dapat dikarakterisasi dengan menggunat:n
model matematika dan statisika. Farma*ahiruti*a adalah llmu dari kinetika absorpsi,
distribusi, dan eliminasi (yakni, ekskresi dan metabolisme) obat. Deskripsi distribusi
dan eliminasi obat sering disebut duposiri orat Karakterisasi disposisi obat merupakan
suatu Persyaratan penting untuk penentuan atau modifikasi aturan pendosisan
untuk individual dan kelompok pasien.
Studi farmakokinetika mencakup baik pendekatan eksperimental dan teoretis.
Aspek eksperimental farmakokinetika meliputi pengembangan tehnik sampling
biologis, metode analitik untuk pengukuran obat dan metabolit, dan prosedur yang
memfasilitasi pengumpulan dan manipulasi data. Aspek teoretis farmakokinetika
meliputi pengembangan model farmakokinetika yang memprediksi disposisi obat
setelah pemakaian obat. Penerapan statistik mempakan suatu bagian integral dari
studi farmakokinetika. Metode statistika digunakan untuk mengesrimasi parameter
farmakokinetika dan akhirnya menginterpretasi data untuk maksud perancangan
dan prediksi aturan dosis optimal untuk pasien individual atau kelompok pasien.
Metode statistik diterapkan pada model farmakokinetika untuk menentukan
kesalahan data dan penyimpangan model struktural. Matematika dan teknik
komputer membentuk dasar teoretis dari beberapa metode farmakokinetika.
Farmakokinetika klasik adalah suatu studi model teoritis yang memfokuskan pada
pengembangan dan paramercrisasi model.
FARMAKOKINETIKA KLINIS
Selarna proses pengembangan obat, sejumlah besar pasien diuji untuk menentukan
aturan dosis optimum, yang kemudian direkomendasikan oleh pabrik untuk
menghasilkan respons farmakologis yang diinginkan pada sebagian besar
populasi pasien yang diharapkan. Akan tetapi variasi intra dan interinvidual
sering akan mengakibatkan respons subterapeutik (konsentrasi obat di bawah
MEC) atau tokik (konsentrasi obat di atas honsenrrasi tohsi* minimum-MTC), yang
selanjutnya memerlukan penyesuaian aturan dosis- Fannahohiwtiha Hizis merupakan
penerapan metode farmakokinetika untuk terapi obat. Farmakokinetika klinis
mencakup suatrr pendekatan multidisiplin untuk strategi pendosisan optimal
individual yang didasarkan pada kondisi penyakit pasien dan pertimbangan
spesi6k-pasien.
Studi farmalokinedka klinis terhadap obat-obat pada keadaan sakit memerlukan
masukan dari penelitian medik dan farmasetik. Tabel 1.1 merupakan satu daftar l0
laju kematian dari 10 penyebab utama kematian di United Stated, 2003. Pengaruh
dari berbagai penyakit pada disposisi obat tidak dipelajari secara memadai.
Perbedaan usia, gender, genetik dan etnikjuga dapat mengakibatkan perbedaan
farmakokinetika yzng dapat mempengaruhi keluaran terapi obat. Studi perbedaan
farmakokinetika obat pada berbagai kelompok populasi disebut ./arrzahokinetiha
pqpu.lasi (Sheiner dan ludden, 1992).
,I
M81.
PENGANTAR BIOFARMASTTIKA DAN TARMAKOKIN ETIKA
Tabel l.l Rasio lalu kematian yang disesuaikan dengan usia. dengan rasio lakrlak/perempuan
dari I 0 penyebab kematran utama kematan di USA 2003
PEtJYAKIT
PERINGKAT
Penyakitjantung
Neoplasma maligma
Penyakit serebrovaskuler
Penyakit pernapasan bawah konis
Keaeiakaan dan larnnya'
Drabetes meliitus
Pneumoniae dan infl uenza
Ajzheimer
Neftotf. gndrom nefrotis dan nefrosis
Seotikemra
I
2
3
4
5
6
7
I
9
IO
I.AKI.LAKI:P€REMPIIAN
I,5
I,5
4,0
1,4
2.2
1,2
1,4
O,B
1.5
1.2
rKefiBtan yarE d6eOaDkan efek samp'ng sebaqalmana dtentukan oleh CDC
Sumber NaiorEl Vltrl Sazbs!6 Report vol 52 No 3, 2001
Farmakokinetika juga diterapkan untuk pemantauan obat terapeutik Aherupruti(.
drug ruruitoring-TDM) untuk obat-obat yang sangat poten seperti obat-obat dengan
rentang terapeutik sempit, untuk mengoptimasi kemanjuran dan mencegah berbagai
toksisitas yang merugikan. Untuk obat-obat
ini, perlu memantau pasien, baik
dengan pemantauan konsentrasi obat dalam plasma (misal teofilin) atau dengan
pemantau hasil farmakodinamik khas seperti waktu peurbekuan protrombin (misal
warfarin). Pelayanan farmakokinetika dan analisis obat perlu untuk pemantauan
keamanan obat yang pada umumnya diberikan melalui pelalanan farmakokinetika
hlinis (clinical pharmarohinetic set'uicc-CPKS). Beberapa obat yang sering dipantau
adalah aminogikosida dan antikonvulsan. Obat-obat lain yang dipantau secara ketat
adalah obat-obat yang digunakan pada kemoterapi kanker, untuk meminimalkan
efek samping yang merugikan (Rodman dan Evans, 1991).
FARMAKODINAMIKA
merujuk pada hubungan antara konsentrasi .obat pada sir, aksi
(reseptor) dan respons farmakologis, termasuk efek biokimia dan fisiologis yang
mempengaruhi interaksi obat dengan reseptor. Interaksi suatu obat dengan suatu
reseptor menyebabkan inisiasi suatu urutan kejadian molekuler yang menghasilkan
suatu respons farmakologis atau toksik. Model farmakokinetik-farmakodinamik
disusun untuk mengkaitkan kadar obat dalam plasma dengan konsentrasi obat
padz site aksi dan menetapkan intensitas dan perjalanan obat. Model-model
farmakodinamik dan farmakokinetik-farmakodinamik didiskusikan lebih lengkap
Farma,hod,inami,ka
pada Bab 19.
TOKSIKOKINETIKA DAN TOKSIKOLOGI KLINIS
Toksihokirutiha arlalah penerapan prinsip-prinsip farmakokinetika untuk merancang,
melakukan, dan interpretasi studi evaluasi keamanan obat (Leal et al, 1993)
dan dalam memvalidasi dosis yang dipaparkan pada hewan. Data toksikokinetik
..
li\B
l
5
membantu dalam menginterpretasi temuan toksikologi pada binatang clan
ekstrapolasi data hasil kepada manusia. Studi toksikokinetik dilakukan pada
binatang selama pengembangan obat preklinis dan dapat berlanjut setelah obat obat
diuji dalam percobaan klinis.
ToLs*ologi Hinis adalah studi efek merugikan dari obat-obat dan senyawa-senyawa
toksil (racun) dalam tubuh. Farmakokinetika suatr.r obat pada pasien yang mendapat
pengobatan belebihan (intoksikasi) dapat sangat berbeda dari farmakokinetika
obat vang sama yang diberikan pada dosis terapeutik yang letrih rendah. Pada
dosis vang sangat tinggi, konsentrasi obat dalam tutruh dapat menjenuhkan enzirnenzim yang terlibat ctalam mekanisrne absorpsi, biotransformasi atarr sekresi aktif
renal, dengan demikian urengubah farruakokinetika rlari farruakokinetika linear ke
nonlinear. Farmakokirretika nonlinear didiskusikan clalam Bab 9. Obat-obat yang
sering terlibat dalam kasrrs toksisitas meliputi asetarninofen, salisilat, norfin, dan
trisiklik antidepresan (TCAs). Beberapa dari obat ini dapat diuji kadarnva secara
tepat dengan kit Jluorescmce immzaoassal (FIA)
PENGUKURAN KONSENTRASI OBAT
Oleh karena konsentrasi obat merupakan satu unsur penting dalam penentrran
farmakokinetika individual atau populasi, konsentrasi obat diukur dalam sampel
biologis, seperti air susu ibu, saliva, plasma, dan urine. Metode analitik yang sensitif,
akurat, dan tepat tersedia untuk pengukuran obat-obat dalam matriks biologis.
Pengukuran rcrsebut secara umum divalidasi sehingga dihasilkan inforrnasi yang
akurat untuk pemantauan farmakokinetika dan klinis. Pada umumnya, metode
kromatografi paling sering digunakan untuk pengukuran konsentrasi obat, karena
krornatografi memisahkan obat dari bahan-bahan lain yang terkait yang dapat
menyebabkan gangguan penetapan kadar.
kngambilan Cuplikan Spesimen Biologis
Hanya sedikit spesimen biologis dapat diperoleh secara aman dari pasien untuk
mendapat informasi konsentrasi obat dalam tubuh. Metod,e inaasive lr:eliputi
pengambilan cuplikan darah, cairan spinal, cairan sinovial, biopsi jaringan, atau
material biologis lain memerlukan intervensi parenteral atau pembedahan pada
pasien. Sebaliknya metodc noninaasive meliputi pengambilan cuplikan urine. saliva.
feses, udara yang dihembuskan, atau berbagai material biotogis dapat diperoleh tanpa
intervensi parenteral atau pembedahan. Pengukuran konsentrasi obat dan metabolit
dalam masing-masing material biologis ini menghasilkan informasi penting, seperti
jumlah obat yang tertahan dalam, atau ditranspor ke dalam, jaringan atau cairan,
Leluaran farmakologis atau toksikologis yang mungkin dari pendosisan obat, dan
oeobentukan atau transpor metabolit obat.
Eancrfrad
Obat dalam Darah, Plasma, atau Serum
Pengu-kuraa konsentrasi (kadar) obat dalam darah, senrm, atau lrl:rsrna mempakarr
pendekatan langsung urluk penetapan farmakokinetika obat dalarn tubuh. Daralr
tengkap mengandung unsur-unsur sehrler di antaranya sel clarah urerah, sel clarah
I^} I.
PENCANTAR BIOFARMASETIKA DAN fARMAKOKINETTKA
putih, platelet, dan berbagai protein lain, seperti albumin dan globulin. Pada
umumnya, serum atau plasma paling sering digunakan untuk pengukuran obat.
Untuk mendapatkan serum, darah lengkap dibiarkan untuk menggumpal dan
serum dikumpulkan dari supernatan setelah sentrifugasi. Plasma diperoleh dari
supernatan senrifugasi darah lengkap yang ditanbahkan suatu antikoagulan,
seperti heparin. Oleh karena itu, kandungan protein serum dan plasma tidak sama.
Plasma memperfusi semua jaringan nrbuh, termasuk elemen-elemen selular dalam
darah. Dengan menSanggap bahwa suatu obat dalam plasma dalam kesetimbangan
dinamik dengan jaringan, maka perubahan konsentrasi obat dalam plasma akan
mencerminkan perubahan konsentrasi obat dalam jaringan.
Kurva Kadar dalam Plasma
-
Waktu
Ifurv'a kadar drlam plasma-waktu didapatkan dengan mengukur konsentrasi obat
dalam sampel plasma png diambil pada berbagai jarak waktu setelah pemberian
suatu produk obat. Konsentrasi obat dalam tiap cuplikan plasma digambar pada
koordinat kertas grafik rektangular terhadap waktu pengambilan cuplikan plasma.
Selama obat mencapai sirkulasi umum (sistemik), konsentrasi obat dalam plasma
akan naik sampai maksimum. Pada umumnya absorpsi suatu obar terjadi lebih
cepat daripada eliminasi. Selama obat diabsorpsi ke dalam sirkulasi sistemik, obat
didistribusikan ke semuajaringan dalam tubuh danjuga secara serental dieliminasi.
Eliminasi suatu obat dapat terjadi melalui ekskresi atau biotransformasi atau
kombinasi dari keduanya.
Hubungan kurva kadar obat waktu dan berbagai parameter farmakologis dapat dilihat
pada Gambar l-2. MEC (minimum effective concentration) dan MTC (minimum toxic
concenlrution) masing-masing menyatakan konsentrqsi efektif miniuum dan konsentrasi
toksik minimutn suatu obat, Untuk beberapa obat, seperti yang bekerja pada sistem
saraf otonom (ANS = autonomic nzruous systern), adalah penting untuk mengetahui
konsentrasi obat yang akan mulai menghasilkan suatu efek farmakologis yang
nyata (yakni, MEC). Dengan menganggap konsentrasi obat dalaur plasma dalam
kesetimbangan dengan obat-obat dalam jaringar, maka MEC mencerminkan
:
_9
se
_9
I
Gamba. l-2
ke4o
PENCANTAR BIO[AR,[-,IAs[TI KA
7
konsentrasi obat vang diperlukan oleh reseptor unrut ocrgtdll:o eftL
fannakologis vang diinginkan. Demikian pula, MTC merrr.tzlar Lrrrrrci oh
yang diperlukan untuk mulai menghasilkan suatu efek tolrsil lfcb al4 L.rf
sama dengan r*-aktu vang diperlrrkan obat untuk mencapai MEC- Inrnsirzs eftl
farrnakologis adalah sebanding clengan jumlah reseptor obat )ang diteryad" rzng
dicerminkan dalam pengamatan, di rnana konsentrasi obat dalam plasma lebih
tinggi menghasilkan respons farrnakolosis yang lebih besar, sampai maksimum.
Lama haja obat adalah selisih waktu antara waktu mula kerja obat dan waktu yang
diperlukan obat turun kembali ke MEC.
Sebatiknya, ahli farmakokinetikajuga clapat menggambarkan kurva kadar dalam
plasma-waktu dalam istilah farnrakokinetika seperti kadar puncak dalam plasma,
waktu untuk mencapai kadar puncak dalam plasma dan area di bawah kurva, atau
AUC (area under tfu cune) (Gb. t.3). Wahtu holar putuak dalam plasma a<lalah waktv
vang diperlukan untuk mencapai konsentrasi otrat maksirnurn dalant plasma vang
secara kasar menuqjukkan laju absorpsi obat rata-rata. Kadar prnco* dalam plasma
atau konsentrasi maksirnurn obat triasanva dikaitkan dengan dosis tlan tetapan laju
absorpsi dan eliminasi otat. Se(langkan AUC dikaitkan dengan.jumlah obat yang
terabsorpsi secara sisteruik. Pararneter-parameter ini dan lang lain dibahas dalam
bab berikutnya.
Konsentrasi Obat dalam Jaringan
Kadang-kadang biopsi jaringan diambil untrrk tujuan diagnostik, seperti pemastian
dari suatu keganasan. Pada umrrrnnya hanya sedikit cuplikan jaringan diambil,
menyebabkan pengukuran konsentrasi obat menjadi sulit. Konsentrasi obat dalam
.jaringan biopsi mungkin tidak nencerminkan konsentrasi obat dalarnjaringan lain,
tidak juga konsentrasi obat dalaur sernua bagian jaringan dari mana bahan biopsi
diambil. Sebagai contoh,jika biopsijaringan dilakukan untuk diagnosis turnor dalam
suatrrjaringan, maka aliran darah ke sel tumor rnungkin tidak sama seperti aliran
darah ke sel-sel lain dalarn jaringan tersebut. Pada kenyataannva untuk beberapa
''
. MIC
Konsentosi puncol
E
!
E
_9
,, -,------MEC
At]C
I
Garnbar
l-3.
Kurva kadar dalarn plasrna-waktu yang
menunjukkan waktu dan konrentrasi puncak Eagran yang
dErlrr menuoUkkan AUC (area di bawah kurva)
-
I
Ia
MB
t
L
PTNCANTAR BlOtARllJ\SFrlKA DAN tAR llAKOKl N
[TIK{
jaringan, aliran darah ke satu bagian jaringan ddak sama dengan aliran darah ke
bagian lain dari jaringan yang sama. Pengukuran konsentrasi obat dalam bahan
biopsijaringan dapat digunakan untuk memastikan apalah obat mencapai jaringan
tersebut dan mencapai konsentrasi lang tepat dalamjaringan.
Konsentrasi Obat dalam urine dan Feses
Pengukuran obat dalam urine merupakan metode tidak langsung untuk memasdkan
bioavailabilitas suatu obat. Lqju dan jumlah obat yang diekskresi dalam urine
mencerminkan taju dan jumlah absorpsi obat sistemik. Penggunaan pengukuran
ekskresi obat lewat urine untuk menetapkan berbagai parameter farmakokinetika
didiskusikan dalam Bab 15.
Pengukuran obat dalam feses dapat mencerminkan obat yang tidak diabsorpsi
setelah dosis oral atau dapat mencerminkan obat lzng dikeluarkan melalui sekresi
bilier setelah absorpsi sistemik. Ekskresi obat fekal (lewat feses) sering dilakukan
dalam studi kesetimbangan massa, di mana peneliti mencoba memperhitungkan
keseluruhan dosis yang diberikan kepada pasien. Untuk studi kesetimbangan massa,
urine dan feses dikumpulkan dan kandungan obatnya diukur. Untuk bentuk sediaan
oral padat tertentu yang tidak melarut dalam saluran pencernaan tetapi secara
lambat melepas obat, pengumpulan fekal dilakukan untuk mendapatkan kembali
bentuk sediaan. Bentuk sediaau yang tidak melarut kemudian dircmpkan kadarnya
untuk obat tersisa.
Konsentrasi Obat dalam Saliva
Konsentrasi obat dalam saliva untuk beberapa obat dipertimbangkan untuk
pemantauan obat terapeutik (Pippengerdan Massoud, 1984). Oteh karena hanla obat
bebas yang berdifusi ke dalam saliva, kadar obat dalam saliz cenderung mendekati
obat bebas daripada konsentrasi obat total dalam plasma. Rasio konsentrasi obat
dalam saliva,/plasma untuk beberapa obat kurang dari 1. Rasio konsentrasi obat
dalam saliva,/plasma sangat dipengaruhi pKa obat dan pH dari saliva. Obat-obat
asam lemah dan obat-obat basa lemah dengan pKa yangjauh berbeda dari pH 7,4
(pH plasma) pada umumnya mempunyai korelasi yang lebih baik dengan kadar obat
dalam plasma. Konsentrasi obat dalam saliva yang diambil setelah berkesetimbangan
dengan kadar obat dalam plasma pada umumnya memberi petunjuk yang lebih
stabil dari kadar obat dalam tubuh. Penggunaan konsentrasi obat dalam saliva
sebagai indikator terapeutik hendaknya digunakan dengan kehati-hatian dan lebih
disukai sebagai indikator sekunder.
kngukuran Obat Forensik
Ilmu forensik mertrpakan penerapan ilmu pada laporan-laporan kecelakaan
personal, pernbunuhan dan laporan legal lain. Pengukuran obat dalamjaringan yang
diperoleh patla autopsi atatr cairan tubuh lainnya seperti saliva, urine, dan darah
bermanfaat jika seseorang ,vang dicurigai atau korban menggunakan suatu obat
legal secara overdososis, diracun, atau rnenyalahgunakan obat-obat seperti opiate
(misal heroin), kokain, atau mariyuana. Keberadaan Sotial dntg dalartt analisis obat
dalam darah, urine dan saliva rnenunjukkan penvalahgunaan obatjangka pendek.
I
.'..
'.: ]
: . .] : .:\:
:
:
ini dapat dieliminasi secara cepat, sehingga meqjadi lebih sulit untul
membuktikan bahwa subjek telah menyalahgunakan obat. Analisis untuk obat-obat
yang disalahgunatan dalan cuplikan rambut dengan metode penetapan kadar
yang sangat sensitif, seperti kromatografi gas yang digabung dengan spektrometri
massa, memberi informasi mengenai paparan obat yang telah lalu. Suatu studi )ang
dilakukan oleh Cone dkl (1993) menunjuklan bahwa cuplikan rambut dari subjek
lzng diketahui sebagai penyalah guna obat mengandung kokain dan 6-astilmorfin,
suatu metabolit heroin (diasetilmorfin).
Obat-obat
Makna Fengukuran Konsentrasi Obat dalam Plasma
Intensitas efek farmakologis atau efek toksik suatu obat sering kali dikaitkan dengan
konsentrasi obat pada reseptor, lang biasanya terdapat dalam sel-sel jaringan. Oleh
karena sebagian besar sel-sel jaringan diperfusi oleh cairan jaringan atau plasma,
maka pemeriksaan kadar obat dalam plasma rnerupakan suatu metode 1zng sesuai
untuk pemantauan pengobatan.
Secara klinis, perbedaan individual dalam farmakokinetika obat sering terjadi.
Pemantauan konsentrasi obat dalam darah atau plasma memastikan bahwa dosis
yang telah diperhitungkan benar-benar telah melepaskan obat dalam plasma
dalam kadar yang diperlukan untuk efek terapeutik. Unnrk beberapa obat, ekspresi
dat/ataro kepekaan reseptor pada individu berbeda, sehingga pemantauan kadar
obat dalam plasma diperlukan untuk membedakan pasien yang menerima terlalu
banyak obat dan pasien yang sangat peka terhadap obat. I-ebih lanjut, fungsi-fungsi
fisiologis pasien dapat dipengaruhi oleh penlakit, makanan, lingkungan, obat yang
diberikan bersamaan dalam terapi, dan faktor-faktor lain. Model farmakokinetika
dapat memberikan penafsiran lang lebih teliti tentang hubungan kadar obat dalam
plasma dan respons farmakologis.
Tanpa data farmakokinetik, kadar obat dalam plasma hampir tidak berguna untuk
penyesuaian dosis. Sebagai contoh, suatu cuplikan darah tunggal dari seorang pasien
diuji dan didapat kadar 10 mglml-. Menurut kepustakaan, konsentrasi maksimum
yang masih aman dari ebat tersebut adalah 15 mg,/ml. Untuk menggunakan data
ini secara tepat, penting untuk diketahui kapan cuplikan darah diambil, berapa
dosis yang diberikan, dan bagaimana rute pemberiannya. Jika data telah didapat,
penggunaan persamaan farmakokinetika dan modelnya dapat menggambarkan
kurva kadar obat dalam darah-waktu secara teliti.
Pemantauan konseqtrasi obat dalam plasma memungkinkan untuk penyesuaian
dosis obat secara individual dan juga untuk mengoptimasi terapi. Dengan adanya
perubahan fungsi fisiologis sehubungan dengan penyakit, perrantauan konsentrasi
obat dalam plasma dapat memberikan petunjuk untuk kemajuan keadaan penyakit
dan memungkinkan peneliti mengubah dosis obat yang lebih sesuai. Namun
demikian, secara klinis keputusan dan pengamatan medis adalah paling penting.
Keputusan terapi seharusnya tidak semata-mata didasarkan pada konsentrasi obat
dal.am plasma.
Dalam beberapa kasus, respons farmakodinamis obat dapat lebih penting untuk
diukur daripada konsentrasi obat dalam plasma. Sebagai contoh, elektrofisiologi
jartung, termasuk elektrokardiogram (ECG), penting untuk ditetapkan pada
pasien lang mendapat pengobatan obat-obat kardiotonik seperti digoksin. Untuk
sratu obat antikoagulan, seperti dikumarol, waktu pembekuan protrombin dapat
I
Nll
I.
PTNGANTAR BIOFARMASITIKA DAN FARMAKOKINITIKA
menunjukkan apakah dosis yang tepat telah dicapai. Sebagian besar pasien diabeter
yang menggunakan insulin akan memonitor kadar glukosa darah atau urine merekz
sendiri.
Untuk obat-obat yang berlaku ireversibel pada sitz reseptor, konsentrasi obat dalan
ptasma tidak dapat meramal secara teliti respons farmakologis. Obat-obat yanp
digunakan dalam kemoterapi kanker sering mengganggu biosintesis asam nuklea
atau protein untuk merusak sel tumor. Untuk obat-obat ini, konsentrasi obat dalan
plasm"a tidak berhubungan langsung dengan respons farmakodinamik. Dalau
kasus ini, parameter patofisiologis lain dan efek samping pada pasien dipantar
untuk mencegah toksisitas yang merugikan.
FARMAKOKINETIKA DASAR DAN MODEL FARMAKOKINETIKA
Obat-obat dalam tubuh berada dalam suatu keadaan dinamis seperti urerekr
bergerak antarjaringan dan cairan, terikat pada komponen plasma atau selule
atau dimetabolisme. Sifat biologis dari distribusi dan disposisi obat kompleks, dar
peristiwa-peristiwa obat sering terjadi secara simultan. Faktor-faktor tersebut haru
dipertimbangkan saat merancang aturan terapi obat. Kompleksitas yang meleka
dan tak terbatas dari kejadian-kejadian tersebut memerlukan penggunaan mode
matematika dan statistik untuk mengestimasi pendosisan obat dan memprediks
lama kemanjuran obat untuk suatu dosis tertentu.
Suatu madel merupakan suatu hipotesis dengan menggunakan istilah matematik
untuk menggambarkan hubungan kuntitatif secara ringkas. Kemampuan predikti
dari suatu model terletak pada ketepatan pemilihan dan pengembangan fungsi
fungsi matematika yang menjadi parameter faktor-faktor penting yang menentukar
proses kinetika. Parameter-parameter kunci dalam suatu proses biasanya diestimas
melalui pencocokan model ke data percobaan, yang dikenal sebagai tariabel. Suatr
parameter farmakokinetika merupakan suatu tetapan untuk obat yang diestimas
dari data percobaan. Sebagai contoh, parameter farmakokinetika yang diestimas
seperti l bergantung pada metode semptingjaringan, waktu pengambilan cuplikan
analisis obat, dan model prediktif yang dipilih.
Suatu fungsi farmakokinetika menghubungkan sztu uariabel bebas (inbp;detu) l<
salu aarial,el tergantung (d,epend,rn), sering melalui penggunaan parameter-parameter
Sebagai contoh, suatu model farmakokinetika dapat neqamalkan konsentrasi oba
dalam tiver satu jam setelah satu pemberian oral dari suatu dosis 20 mg. Variabe
bebas adalah waktu dan variabel tergantung adalah konsentrasi obat dalam liver
Berdasar satu seri data konsentrasi obat versus waktu, suatu persamaan mode
diturunkan untuk meramalkan konsentrasi obat dalam liver berkenaan denga4
waktu. Dalam kasus ini, konsentrasi obat tergantung pada waktu setelah pemberial
dosis, di maua hubungan konsentrasi-waktu ditentukan melalui suatu pamete!
farmakokinetik, t, tetapan laju eliminasi.
l
Model-model natematika dapat direncanakan untuk mensimulasi proses l{i
absorpsi, distribusi, dan eliminasi obat untuk menggarnbarkan dan meramalkal
konsentrasi obat datam tubuh sebagai fungsi waktu. Model farmakokinetikl
digunakan untuk
I
l. Memprediksi kadar obat dalam
pengaturan
dosis.
plasma, jaringan, dan
urine pada berbagd
i
2. Menghitung pengaturan dosis optimum untuk tiap rr*r rfr.
3. Memperkirakan kemungkinan akumulasi obat dan /ara rr-*-#
4. Menghrrbrrngkan konsentrasi obat dengan akdvitas Er:dgft
toksikologis.
5. Menilai perubahan
a
atau tingkat availabilitas antarformulasi (Uo.hirdil:}6. Menggambarkan perubahan faal atau penvakit yang mempeugaruhi abdpi
distribusi atau eliminasi obat.
7. Menjelaskan interaksi obat.
l{u
Dalam model farmakokinetika penyederhanaan anggapan dibuatuntukmenggambarkan suatu sistem biologis yang kompleks berkaitan dengan pergerakan obat dalam
tubuh. Sebagai contoh, sebagian besar model farmakokinetika menganggap bahwa
konsentrasi obat dalam plasrna mencerminkan konsentrasi obat dalam tubuh secara
global.
Suatu model dapat didasarkan secara empiris, fisiologis, atau kompartemental.
Suatu rnodel yang menginterpolasi data secara sederhana dan memungkinkan suatu
rumusan empiris untuk mengestimasi kadar obat pada satu selang waktu dibenarkan
bila ada keterbatasan informasi. Mod.el empiis adalah praktis tetapi tidak terlalu
berrnanfaat dalam menjelaskan rnekanisme proses sesungguhnya di mana obat
diabsorpsi, didistribusi, dan dieliminasi dalarrr tubuh. Contoh-contoh clari model
empirik yang digrrnakan dalam farmakokiuetika digambarkan dalam Bab 22.
Model-model yng d)dasarhan fisiologis juga mempunyai keterbatasan. Dengan
menggunakan contoh di atas dan selain dari perlunla untuk mengambil cuplikan
jaringan dan memantau aliran darah ke liver iz uiu4 peneliti perlu untuk memahami
pertanyaan-pertanyaan berikut. Apa yang dimaksud dengan konsenuasi obat dala.m
liver? Apakah konsentrasi obat dalam darah di dalam jaringan harus ditentrrkan
dan dikurangkan dari obat dalam jaringan liver? Tipe sel yang bagaimana yang
dapat mewakili liverjika suatu cuptikan biopsi terpilih dapat dikumpulkan tanpa
kontaminasi dari jaringan sekitarnya? Tentu saja, bergantung pada lokasi jaringan
liver dari pernbuluh darah hepatik, konsentrasi obat dalam jaringan dapat berbeda
bergantung pada jarak ke pembuluh darah atau pada tipe sel dalam liver Lebih
lanjut, pembahan dalam perfusi darah liver akan mengubah konsentrasi obat dalam
jaringan. Jika jaringan liver yang heterogen dihomogenkan dan diuji kadarnya,
jaringan yang dihornogenkan hanya mewakili suatu konsentrasi hipotetik yang
merupakan rakt-ratadari semua sel dan darah dalam liver pada waktu pengumpulan.
Oleh karena homogenisasijaringan tidak praktis uutuk subjek manusia, konsentrasi
obat dalam liver dapat diestimasi dengan mengetahui rasio ekstraksi liver untuk obat
yang didasarkan pada pengetahuan fisiologis dan komposisi biokimia dari organorgan tubuh.
Sejumlah besar rnodel telah dikembangkan untuk mengestimasi informasi
regional dan global dalam tubuh. Beberapa urodel farmakokinetika fisiologis
didiskrrsikan dalam Bab 22. Proses farmakokinetika individual didiskusikan dalarn
bab terpisah dengan topik absorpsi obat, distribusi obat, eliminasi obat, dan
interaksi farmakokinetika obat yang melibatkan satu atau semua proses di atas.
Secara teoretis, jumlah tak terbatas model dapat disusun untuk menggambarkan
proses kinetika absorpsi, distribusi, dan eliminasi obat dalam tubuh, bergantung
pada tingkat perincian informasi yang dipertimbangkan. Pertimbangan praktis
membatasi perkembangan rnodel-model farmakokinetika yang baru.
12
I
BAB
l.
PINGANT RBlo[ARM SITIKA DAN FARTVIAKOKINIIK
Suatu alat yang san8at sederhana dan berguna dalam farmakokinetika adalr
lang did,asarhan secatd kot part nenlaL Sebagai contoh dengan mengangg
suatu obat diberikan dengan injeksi intravena dan obat melarut (didistribusi) sec:
cepat dalam cairan tubuh. Satu model farmakokinetika yang dapat menggambark
keadaan ini adalah suatu bak yang berisi satu volume cairan yang berkesetimbang
dengan obat secara cepat. Konsentrasi obat dalam bak setelah dosis terter
ditentukan oleh dua'parameter: (1) volume cairan bak yang akan melarutkan ot
dan (2) lqju eliminasi obat persatuan waktu. Walau model ini menyederhanal
disposisi obat dalam tubuh manusia, satu sifat farmakokinetika obat sering I
dapat digambarkan dengan menggunakan satu model bak yang terisi cairan y
<lisebut model kom|arianzn satu tefiuka (lihat bawah). Baik dalam bak dan mo
tubuh kompartemen satu, suatu fraksi obat akan dieliminasi secara kontinu seba
fungsi waktu (Gb. 1-4). Dalam farmakokinetika, parameter-parameter ini diangl
tetap untuk suatu obat tertentu. Jika konsentrasi obat dalam bak ditentukan p
berbagai interval waktu setelah pemberian suatu dosis yang diketahui, maka volr
cairan dalam bak atau kompartemen (yD, volume distribusi), dan laju eliminasi c
dapat diestimasi.
model
Dalam praktik, parameter farmakokinetika seperti i dan Vp ditentukan se<
eksperimental dari satu seri konsentrasi obat yang dikumpulkan pada berbr
waktu dan yang dikenal sebagai data- Jumlah parameter yang diperlukan ur
menggambarkan model bergantung pada kompleksitas proses dan pada r
pemakaian obat. Pada rrmumnya, bilajumlah parameter yang diperlukan ur
memodel data meningkat, estimasi yang akurat dari parameter-parameter
menjadi lebih sulit. Pada model farmakokinetika yang kompleks, program komp
digunakan untuk memfasilitasi estimasi parameter. Akan tetapi, agar param,
parameter menjadi sahih, jumlah titik-titik data harus selalu melebihi jur
parameter dalam model.
Oleh karena suatu model didasarkan pada suatu hipotesis dan penyederhar
anggapan, suatu tingkat perhatian diperlukan bila mengandalkan secara
pada model farmakokinetika untuk meramalkan aksi obat. Untuk beberapa ,
konsentrasi obat dalam plasma tidak bermanfaat dalam memprediksi akti
obat. Untuk obat-obat lain, suatu perbedaan genetik individual, keadaan peny
respons kompensasi tubuh dapat memodifikasi respons suatu obat. Jika s
model sederhana tidak cocok dengan semrra pengamatan eksperimental st
akurat, suatu model baru, yang lebih rumit dapat diajukan dan akhirnya diuji.
karena keterbatasan data yang tersedia pada sebagian besar [eadaan klinis,
farmakokinetika hendaknya diinterpretasi bersama-sama dengan pengamatan I
daripada mengembalikan keputusan kepada klinisi. Pengembangan model stz
farmakometrik dapat membantu memperbaiki prediksi kadar obat pada p:
pasien dalam populasi (Sheiner dan Beal, 1982; Mallet dkk, 1988). Akan t,
hal ini dilakukan kadang-kadang sebelum metode tesebut menjadi diterima s
umum.
l-4. 8ak dengan suatu volume yan
dan caitan yaog ber-setimbang dengan obat. '
cairan 1.0 L. Cairan kejuar I0 mt/menrt. Fral
yang diambij per satuan waktu l0l1000 at.
menirr.
Gambar
Cokon mengisi l<emboli
s€coro otmoris untul
menioso loluhe yons
Ertp
-.
Coto^
PTNGANTAR BlOtARlvlAStTlXA DAN FARMAKOKINTTIKA
r^r
l-
f3
Model kompartemen
Jika konsentrasi dan ikatan obat dalam jaringan diketahui, model farmakokinetika
fisiologis, yang didasarkan atas jaringan sesungguhnya dan aliran darah 1,ang
bersangkutan, menggambarkan data secara realistik. Model farrnakokinetika
fisiologis sering digunalan dalam menggambarkan distribusi obat pada binatang,
karena cuplikan jaringan tersedia dengan mudah untuk penetapan kadar. Pada
sisi lain, cuplikan jaringan sering tidak tersedia untuk subjek marrusia, sehingga
sebagian besar model fisiologis mengasumsikan rata-rata suatu seri aliran darah
untuk subjek indiridual.
Sebaliknya, karena kompleksitas tubuh, kinetika obat dalam tubuh serirrg kali
disederhanakan dinvatakan melalui satu atau lebih tanki, atau kompartemen,
yang berhubungan satu dengan lain secara rerersibel. Suatu kompartemen bukan
nerupakan daerah fisiologis atau anaton)is rrrata tetapi dianggap sebagai suatu
jaringan atau kelompok jaringan yang mempun)'ai aliran darah dan afinitas obat
serupa. Dalam masing-masing kompartemen, obat dianggap terdistribusi secara
urerata- Pencamprrran obat-obat dalam suattr kompartemen cepat dan lrornogen
dan dianggap "diaduk dengan baik- sehingga konsentrasi obat mewakili konsentrasi
rata-rata, dan masing-masing molekul obat mempun\ai kemungkinan yang sama
untuk meninggalkan kompartemen- Tetapan laju digunakan untuk menyatakan
serrrua proses laju obat masuk dan keluar dari kompartemen. llodel merupakan
suatu sistern yang terbuka karena obat dapat dieliminasi dari sistem tersebut. Model
kornparternen didasarkan atas anggapan linier yang menggunakan persamaan
tliferensial lirrier.
Model Mammillary
Suatu model kompartemen memberi suatu cara sederhana pengelompokan semua
jaringan ke dalam satu atau lebih kompartemen di mana obat bergerak ke dan
dari kompartemen sentral atau plasma. Mod,el mammillary merupakan rnodel yang
paling umum digunakan dalarn farmakokinetika. Model mammilarry merupakan
suatu sistem yang berhubungan sangat erat, karena seseorang dapat mengestimasi
jumlah obat dalam dalam berbagai kompartemen sistem setelah obat dimasukkan
ke dalam suatu kompartemen tertentu. Dalam model kompartemen senral, obat
ditambahkan ke dan dieliminasi dari suatu komparternen sentral. Kompartemen
sentral mewakili plasma dan jaringanjariugan yang perfusinya tinggi dan secara
cepat berkesetimbangan dengan obat. Bila suatu dosis obat intravena diberikan,
obat secara langsung masuk ke dalam kompartemen sentral. Eliminasi obat te{adi
dari kompartemen sentral karena organ-organ yang terlibat da]am eliminasi obat,
terutama ginjal dan hati, merupakanjaringan yang diperfusi dengan baik.
Dalam suatu model kompartemen dua, obat dapat bergerak antara kompartemen
sentral atau plasma ke dan dari komparternenjaringan. Walau kompartemenjaringan
tidak mewakili suatujaringan tertentu, kesetimbangan massa memperhitungkan obat
yang ada dalam semua jaringan. Dalam modet ini, jumlah total obat dalam tubuh
secara sederhana merupakan penjumlahan obat yang ada dalam kompartemen
sentral ditambah obat yang ada dalam kornpartemenjaringan. Dengan mengetahui
parameter baik kompartemen satu atau dua, seseorang dapat mengestimasi jumlah
obat yang tinggal dalam tubuh dan jumlah obat lang dieliminasi dari tubuh pada
I,I
I.
f,A}
PINGANTAR BIOFARMASTTIKA DAN FARMAKOKINTTIKA
berbagai waktu. Model kompartemen sentral terutama bermanfaat bila informasi
tentang jaringan sedikit diketahui.
Beberapa macam model kompartemen digambarkan dalam Gambar l-5.
Tetapan l4iu dari farmakokinetika dinyatakan dengan huruf [. Kompartemen satu
mewakili plasma atau kompartemen sentral, sedangkan kompartemen dua mewakili
kompartemen jaringan. Penggambaran model ini mempunyai tiga kegunaan, yaitu
(1) memungkinkan ahli farmakokinetika merrrmuskan persamaan diferensial untuk
menggambarkan perubahan konsentrasi obat dalam masing-masing kompartemen,
(2) memberikan suatu gambaran nyata dari lqiu proses, dan (3) menunjukkan
berapa banyak tetapan farmakokinetika: yang diperlukan untuk menggambarkan
proses secara memadai.
T
\&
I
I
CONTOH
Dua parameter diperlukan untuk menggambarkan model 1, Gambar 1-5, yaitu
volume kompartemen dan tetapan laju eliminasi i. Pada kasus model 4, Gambar
1-5, parameter famakokinetiknla terdiri atas volume kompartemen satu dan dua dan
tetapan t4ju reaki
h hrz dan 121- total 6 parameter.
-k", model
Dalam mempelajari
ini, penting untuk diketahui apakah dara konsentrasi
obat dapat diperoleh secara langsung dari masing-masing kompartemen. Untuk model
3 dan 4, Gambar 1-5, data untuk kompartemen 2 tak dapat diperoleh dengan mudah
oleh karena jaringan tak mudah diambil sampelnya di samping korrsentrasi obat
Jang tidak homogen- Jikajumlah obat terabsorpsi dan tereliminasi per satuan waknr
lvlODEL
l.
komporie,ien iot.lierbulo, inieki IV
^/.del
MODEL 2. A,todel komportemen iolulelbuko dengon obsorpsi order kesotu
MODEL
3
tnod€l kompodemen duderbuko, inieki lV
l
}{@Et 4. Model lonportennn
2
duo+erboko dengon o&orpsi o.der kesotu.
2
I
h,
Gambar
t-5.
Berbagai model kompartemen
PINGANTAR BIOIARM SITI(A DAN FARIVIAKOKINITIKA BAB
l.
15
didapat dari sampel kompanemen l, makajumlah obat lang berada dalam jaringan
2 dapat diperkirakan secara matematis. Persamaan matematis lang sesuai untuk
menggambarkan model ini dan mengewaluasi berbagai parameter farmakokinetika
diberikar ri,l2m bab berikumyz-
Model Caternary
Dalam farmakokinetika, model mammillary harus dibedakan dengan macam model
kompartemen yang lain yang disebut model catemory. Model catzrnary terdiri atas
kompartemen-kompartemen yang bergabung satu dengan yang lain menjadi satu
deretan kompartemen (Gb. 1-6). Sebaliknya, model mammillary terdiri atas satu
atau lebih kompartemen yang mengelilingi suatu kompartemen sentral seperti
satelit. Oleh karena model caternary tidak dapat dipakai pada sebagian besar organ
yang fungsional dalam tubuh yang secara langsung berhubungan dengan plasma,
model ini digunakan tidak sesering model mammillary
Model Farmakokinetika Frsiologis (Model Aliran)
Model farmahohiutiha y'rioJogt, juga dikenal sebagai modd aliran atau perfirsi darah,
model farmakokinetika yang didasarkan atas data :rnatomis dan fuiologis. Model
menggambarkan data secara kinetik, dengan p€rtimbangan bahwa aliran darah
bertanggung jawab untuk distribusi obat ke berbagai bagian tubuh. Ambilan obatobat ke dalam organ ditentukan oleh ikatan obat dalam jaringan ini. Sebaliknya
untuk mengestimasi volume distribusi_ jaringan, digunakan volume jaringan
sesungguhnya. Oleh karena ada beberapa jaringan organ dalam tubuh, masingmasing volume jaringan harus diperoleh dan konsentrasi obatnya digambarkan.
Model secara potensial akan meramalkan konsentrasi obat sesungguhnya, yang
mana model kompartemen dua gagal melakukannya. Sayangnya, banyak informasi
yang diperlukan untuk menggambarkan suatu model fisiologis secara memadai
yang secara eksperimental sulit untuk diperoleh. Walau ada keterbatasan ini, model
farmakokinetika fisiologis memberi pengertian yang lebih baik bagaimana faktorfaktor fisiologis dapat mengubah distribusi obat dari satu spesies binatang ke yang
lain. Perbedaan besar lainnya digambarkan di bawah.
Pertama, tidak dibutuhkan pencocokan data dalam model perfusi- Konsentrasi
obat dalam berbagai jaringan diperkirakan melalui ukuran jaringan organ, aliran
darah, dan melalui percobaan ditentukan perbaadingan obat dalamjaringan-darah
(yakri partisi obat antarajaringan dan darah).
Kedua, aliran darah, ukuran jaringan dan perbandingan obat dalam jaringandarah dapat berbeda sehubrrngan dengan ktitfii'i patofisiologis tertentu. Oleh
karena itu, dalam model fisiologis pengaruh perubahan-perubahan ini terhadap
distribusi obat harus diperhitungkan.
I
Ga,iuar
l{.
Contoh model Caternary
2
3
-
15
BAB
1.
PINGANTAR BIoFAR]vlAsETt(A DAN FARM
KoKINTIKA
Ketiga, dan yang terpenting dari semuanya, model farmakokinetika dengan
dasar fisiologis dapat diterapkan pada beberapa spesies, dan dengan beberapa data
obat pada manusia dapat diektrapolasikan. Ekstrapolasi tidak mungkin dilakukan
pada model kompartemen, oleh karena volume distribusi dalam model seperti itu
merupakan suatu konsep matematis yang hubungannva tidak sederhana dengan
volume dan aliran darah. Hingga kini, sejumlah obat (termasuk digoksin, lidokain,
metotreksat, dan tiopental) telah digambarkan dengan model perfusi. Kadar dalam
jaringan dari beberapa obat ini tidak dapat diprediksi secara mudah dengan model
kornpartemen, walau secara umum tergambarkan kadar dalam darah dengan baik.
Suatu contoh dari model perfusi diperlihatkan dalam Gambar 1-7.
Jumlah kompartemen jaringan dalam suatu model perfusi berbeda-beda
bergantung obatnya. Sebagai ciri khas, jaringan atau organ yang tidak ditembus
obat dikeluarkan dari model ini. Dengan demikian, organ-organ seperti otak,
tulang-tulang, dan bagian-bagian lain sistem saraf pusat sering tidak dimasukkan
dalam model karena hampir semua obat mempunyai daya tembus yang kecil ke
dalam organ-organ tersebut- Untuk menggambarkan rnasing-rnasing orgaD tersebut
secara terpisah dengan suatu persamaan diferensial akan membuat model menjadi
rumit dan secara matematik sulit. Suatu pendekatan yang lebih sederhana dan sama
baiknya adalah mengelornpokkan sernua jaringanjaringan dengan sifat perfusi
darah yang sama ke dalam suatu kompartemen tunggal.
Suatu model perfusi telah berhasil digunakan untuk menggambarkan distribusi
lidokain dalam darah dan pada berbagaijaringan. Dalam hal ini, organ seperti paru,
hati, otak, dan otot masing masing digambarkan dengan persamaan diferensial,
sedangkan jaringanjaringan lain dikelompokkan sebagai F.E-l (rapidb equilibrating
tissze) dan SET (slouly equilibrating tissr.re) seperti diperlihatkan dalam Gambar 1-7.
lnieksi lV
GF
Jontung
oM
Otct
ar
SET
AR
camuar t-l Model farmakokrnerika perfusi
obat k menyatakan tetapan kinetika: ke
adal.rh teLapan lal.r order (esatu Lrntuk eksk,esr
obat lewat urine dan km adalah tetapan
laJU eliminasi lewat hati. Tiap "bak" mewakili
suatu kompartemen jaflngan. otgan otgan
yang palin1 penting dalam absorpsi obat
dipertlmbangkan secara terpisah, sedang
)dnga )dnngan rain dikeromookkan rebegdi
RET (JanngaGjaringan
REI
yanq berkesetimbangan
dengan cepat] dan SET Uarinqan yang
berkesetimbangan dengan lambat) Ukuran
QK
Giniol
or
Hoti
atau besar tiap kompartemen jaringan
ditentukan secara fisioiogis daripada dengan
estrmasi matematis. Konrentrasi obat dalam
larinqan ditentukan oleh kemampuan jaringan
mengakumulasi obat dan JUga laJU perfLrsi
darah keJaringan, disediakan oleh O
IINGANTAR BIOIARMAsETIKA DAN IARMAKOKINETIKA BAB
1.
17
Gambar 1-8 menunjukkan konsentrasi lidokain menurun secara bieksponensial
dan dapat diramalkan deugan baik oleh model fisiologis yang didasarkan atas aliran
darah. Kadar lidokain dalamjaringan paru-paru, otot danjaringan lemak (adiposa)
dan organ-organ lain ditunjukkan dalam Gambar 1-9. Model menunjukkan bahwa
jaringan lemak mengakumulasi obat secara lambat dikarenakan pasokan darah yang
lambat. Sebaliknya jaringan vaskuler, seperti paru-paru, berkestimbangan dengan
darah dengan cepat dan mulai menurun bila kadar dalam darah mulai tumn. Model
farmakokinetika fisiologis memberi suatu cara realistik dari pemodelan kadar obat
dalam jaringan. Sayangnya, tiruan kadar jaringan dalam Gambar 1-9 tidak tlapat
dibuktikan pada manusia oleh karena kadar obat dalamjaringan tidak tersedia. Satu
kecaman dari model farmakokinetika fisiologis pada umumnya adalah titik data
lebih sedikit dari parameter yang mana seseorang mencoba mencocokkan. Sebagai
akibatnya, data penelitian ridak dapat dipaksakan.
Arti penting model berdasarkan fisiologis ini adalah penerapan model ini vang
potensial dalam memprediksi farmakokinetika pada manusia berdasarkan data
binatang (Sawada, 1985). Massa berbagai macam organ tubuh atau jaringan,
tingkat ikatan protein, kapasitas metabolisme obat dan aliran darah pada manusia
dan spesies lain sering kali tlapat diketahui atau dapat ditentukan. Oleh karena itu,
parameter-perameter fisiologis dan anatornis dapat digunakan utuuk Eemprediksi
efek obat terhadap manusia berdasarkan efek obat terhadap binatang rlalam kasus
di mana percobaan pada manusia mengalami kesulitan atau dilarang.
I
100
I
20
80
l0
E
?
60u
5
.9.q
:9
.3
-9
=
-
Doroh
40
RET
3
..I
t
!
Oicl
I
Simulosi
60
124
Teromoli
180
240
20
0
2
woktu (menii
A
8 16 32 64 128 2s6
nme lminures)
G-r6ar l€. Kosenrrasr irdok: n dalam difah anerial
a? --.i'a:,,44 normai yanE mene].irrta rnlujr I mgl
la
,--.-. a -e1ri
Meen yang rerarnair lO dan srmlrla,
34: :
:,
t-9. Simujasi model perfusi dari distribusi
l,doka;n pada berbagai laringao dan ej;.nina{nya
pada manusia setelah pemberian infusi intravena
relama I menit.
(Dan Benowu, dkk 1974, dengao Ein )
Gambar
MI
2
I.
PINGANTAR BIOIARMASTTI KA DAN FARN1AKOKI
N
ITI KA
PERTANYAAN YANG SERING DIAJUKAN
-l
l.
Mengapa konsentrasi obat dalam plasma atau serum digunakan untuk memantau
konsentrasi obat dalam tubuh dari pada konsentrasi dalam darah?
2. Apa alasan
untuk menggunakan suatu model multikompartemen bukannya
model fisiologis?
3. Kapan konsentrasi obat dalam plasma diambil agar dapat memberikan prediksi
terbaik respons dan efek samping obat?
{0i
PE
RTANYAAN PTMB E IAJARAN
arti kurva kadar dalam plasma-waktu? Bagaimana hubungan kurva kadar
dalam plasma-waktu dengan aktivitas farmakologis suatu obat?
1. Apa
2. Apa rnaksud modet farmakokinetika?
3. Gambarkan suatu diagram yang menggambarkan suatu model kompartemen-tiga
dengan absorbsi dan eliminasi obat oder kesatu dari kompartemen satu!
4. Model farmakokinetika dalam Gambar 1-10 menunjukkan suatu obat yang
dieliminasi dengan ekskresi giqial, ekskresi bilier dan metabolisme obat. Distribusi
metabolit digambarkan dengan suatu model kompartemen-satu terbuka:
Pertanyaan berikut berkaitan dengan Gambar 1-10
a. Berapa parameter yang diperlukan untuk menggambarkan model jika obat
dinjeksilan secara IV (l4lu absorpsi obat dapat diabaikan)?
b. Kompartemen mana yang dapat diambil sampelrrya?
c. Apakah keseluruhan tetapan laju eliminasi obat dari kompartemen satu?
d. Tulis suatu pernyataan yang menggambarkan laju perubahan konsentrasi obat
dalam kompartemen satu (dG/dt)?
Obor
2
tl
3
Gambar
l-lO.
obat
dieliminasr melalui ekskesi giryal
)ang
Model farmakokrnetika
dan empedu sena metabolrsme obat. &.tetapan Eu merabolisrne obac (r = tetapan
lalu ekskresr metlrbolt lewat urne. lb=
tetapan lalu ekkresi obat lewat empeduj
dan & = tetapan laju ekikresi obat lewat
urine-
5. Berikan drra alasan untuk pengukuran konsentrasi obat aahrn plaoa, q ae%-.
anggapan (a) C, secara langsung berkaitan dengan aktiritas Ermalodinamil
obat dan (b) C, tidak berkaitan dengan aktivitas farmakodinamik obar
6. Dianggap dua kompartemen biologis dipisahkan oleh suatu membran tiologis,
Obat A cliperoleh dalarn kornparternen 1 dan dalam kompartemen 2 dengan
konsentrasi berturut-turut c1 dan c2.
a. Kenungkinan kondisi atau keadaan manakah akan menghasilkan konsentrasi
c1
>
c2
pada kesetimbangan?
b. Bagaimanakah anda akan urentrnjukkan secara eksperimental kondisi rersebut
di atas?
c. Di bawah kondisi bagairuanakah 11 = 6, pada kesetimbangan:
d.Juurlah total obat -\ dalam masing-masing kompartemen biologis berturutturut ,4t dan Ar- Gambarkan suatu kondisi di mana A1 > A2, tetapi .l = c2 pada
kesetiurbangan.
Masukan dalaru diskusi anda, bagaimanakah sifat fisikokimia obat A atau
sifat-sifat biologis masing-rnasing kompartemen dapat mempengaruhi kondisi
kesetimbangan.
ACUAN
Beno$,itz N, Forsvth R, Melmon K Rowland M: Lidocaine disposirion kinctics in monkcy and man. Ctin
Pturrunl Thcr 15:87 98, 1974
Cone EJ, Darwin WD, Wang W-L: Thc occurrence of cocainc, heroin and metabolitcs in hair of drug
abN€rs. aolra; &i /n 63:55-68, 1993
Leal M, Yacobi A, Batra VJ: Use of toxicokin€lic principles in drug development: Bridging preclinical
and clinical studics. Dalam Yacobi A, SkcllyJP, Shah VB Benet LZ ( eds\ , Integation ol Phdrna.okinettr,
[email protected]: arul T oxiakineti-\ h RanoMl Drug Da,.L'?nmr. New York, Plenum Pr€ss, 1993, pp
55-67
Mallet A, Mentre R StcimerJl, Lokiec F: Pharmacometrics: Nonparametric maximum likelihood estimation for population pharmacokinedcs, wilh application to clrlosryrine. ! marn Biophann 16:3ll327, 1988
Pippcnger CE and Massoud N: Th€rapeutic drug monitorint. Dalam B€n€t LZ, ct al (cds). frrzfina. in ti(
Br.rrs lor lhlg Tratn /x. Ncw York, Raven, 1984, chap 2t
RodmanJH and Evans WE: Targeted systemic exposure for pediatric canccr thcrapy. Dalam DArgenio
DZ (ed) , A&nurn Methuk oI Pluffnalahin tu ad mawodlmni $str r Anabsis. New York, Plenum
Press, 1991, pp 177-183
Sawada X Hanano M, Su8iyama Y, I8a T: Prcdiction of thc disposition of ninc weakly acidic and six
,,rEekly basic drugs in humans from pharmacokinetic paramercrs in r^ts. Phafl^!1to*;,t t B;o?hom
J
13:477-492, l9E5
Sheiner LB and Beal SL: Balesian individualization of pharmacokinctics. Simplc implcmentation and
comparison with nonBayesian methods. / Prurz .Sri ?l:1344-1348, 1982
Sheiner LB and Ludden TM: Population pharmacokinctics/dynamics. .{n?LL Ra, Pharmacol Toicol
32:185-201, 1992
BIBLIOGRAFI
Benet LZ: G€neral treatment of linear mammillary models with elimination from any compartment
used in pharmacokinerics. J Ph.,rn S.i 61t536-541, 1972
BischoffKand Brown R: Drug distribution in mammall Aen l)ry Med62:33-45, 1966
as
,
!A!
r.
ptNGANTAR BtoFARr\,lAS ETIK\ DAN FAR\L\KOKINITIKA
Ilirchoff K, Dcdrick R, Zaharko D, LongsEeth T: Methotrexate pharmacokinetics../ lrlarn Sa 60:t1281133,
I
I
I
l97l
Chiou W: Qgantitation ofhepatic and pulmonary first-pass elfect and its implications in pharmacokinetic
study, I: Pharmacokinctics ofchloroform in man.J enam srophunS:193-ml, 1975
Colburn WA: Controversy III: To model or not ro rlrdcl, J CLin Phamaral23:879-888, 1988
Cowles A, Borgstedt H, Gilles A: Tissue wcights and rates of blood flow in man for the prediction of
ancsthcdc uptake and distribution. ,4n r.Arsr:r/,.)p 35:523-526, l97f
Dedrick R, Forrester D, Cannon T, et a.l: Pharmacokinctics of l-p{-arabinofurinosulcytosine (ARA-C)
deamination in sevcral spe.i$. Biodrn Phunanl22:2405-2417, 1972
Gerlowski LE and Jain RK: Physiologically based pharmacokinetic mod€ling: Principles and applica-
ions. J Pham sri72tll03-lt2?. 1983
Gibaldi Mt Bio u.fluuaai* and Cli,u.al Pturnaq*in d.r, 3rd ed. Philadelphia, Lea & Fcbiger, 1984
Cibaldi M: Estimation of the pharmacokinetic param€ters of the two-compartmcnt opcn model from
post-infusion plasma con€entration data../ P/rarrn S.i 5E:1133-1135, 1969
Himmelstein Ilf and Lutz RJ: A review of the applications of physiologically based pharmacokinetic
mad,etin* l Pharn Biofliltrn1:127-145, 1979
Lutz R and Dedrick RL: Physiologic pharmacokinctics: Rclelance to human risk ass€ssment. DaLAM Li
AP (ed), Ton.iry Tosting: Nao Applications and AP?k ti"ns in Hlt nan lt'r& A.'J?$ruar. New York, Raven,
1985, pp 129-149
Lulz R, Dedrick R, Strav, J, et al: The kinctics of methotrexate distribution in spontaneous canine
lymphosarcoma. / Pta'z Bioptuunl:77-97, 1975
Mctzler CM: Estimation of pharmacokinctic paramcters: Statistical consideratio[s. Pharma.ol Ther
13:543-556, r98l
Montandon B, Roberrs R, Fischcr L: Computcr simulation of sulfobromophthalein Linetics in the rat
using flowlimited models with extrapolation to run. ! Ptu nn Bio?harn3t277-n0, $75
Rescigno A and BeckJS: Th€ us€ and abusc ot model& J Phann Bioph{trn 15:527-344, L9a7
Ritschcl WA and Bancrjee PS: Physiologic pharmacokinetic models: Applications, limitations and outl<lok. I.th Ex? Clin [email protected],19A6
Rowland M, Thomson P, Cuichard A, Melmon K: Disposition kinctics of lidocain€ in normal subjects.
Ann N Y Aud ki 119t385-398, l97l
Rowland M and Toz€r T: C).tnital Pha natohirutcs-ark Pt: and APPlirarrrrs, 3rd ed. Philadelphia, Lea&
Febiger. 1995
Segre G: Pharmacokin€tics: Compartmenal repte*ntation. Pharm Thrr t7:lIl-f27, f982
Toze. TNi Pha.macokinetic principles relclant to bioarailability studies. In Blanchardj, Sawchuk RJ,
Brodic BB (eds), hn.iphs and Pct4|,{tnt s ;n Dtug Bi!,i6ibbiit. New York, S KarSer, 1979, pp r20r55
WagnerJc: Do you need a pharmacokinctic model, and, if so, which one? J Pharn Bio?hatn !t45747a,r915
Welling P and Ts€ F: Prornatdtirutic. New Yotk, Marccl D€t-ker, 1993
Winters ME: Bar; Crrni&l Phonnan*i,t t\cs,3td ed. Vancouvet WA, Applied Therap€urics, 1994
2
DASAR-DASAR
MA|ENAA|IKA DALAM
FARIVIAKOKINETIKA
Oleh karena farmakokinetika dan biofarmasetika memiliki dasar matematika yang
kuat, suatu dasar matematika yang kuat dalam aljabal kalkulus, eksponensial,
logaritma, dan analisis satual adalah penting untuk mahasiswa dalam keilmuan ini.
Suatu evaluasi diri untuk melalukan penilaian diri dari kemungkinan kelemahan
dalam satu keterampilan matematika dasar disertakan dalam bab ini. Kesulitan
dengan pertanyaan-pertanyaan evaluasi diri menunjukkan bahwa perlu mengulang
dasar-dasar matematika. Di sini dasar-dasar matemadka disajikan secara ringkas
hanya untuk tiqjauan kembali. Untuk diskusi yang lebih lengkap renang prinsipprinsip dasar, perlu dipertimbangkan satu buku teks matematika yang sesuai.
EVALUASI DIRI MATEMATIKA
L Apakah satuarr untuk konsentrasi?
2. Satu larutan obat mempunyai konsentrasi 50 rng/rnl-. Berapa jurrrlah obat yang ,
dikandung dalam 20,5 mL lanrtan? Berapa dalarn 0,4 L? Berapa voluue larutan
bila mengan<lung 30 mg obat?
3. Konversikan satuan dari larutan di atas dari mg,/ml ke g/L dan pglul-. Bila
berat molekul obat 325 Da, berapa satuan dalarn M?
4.Jika 20 mg obat ditambahkan ke suatu wadah yang berisi air dan urenghasilkan
konsentrasi 0,55 mg,/L, berapa vohrme air dalam wadah?
5. Untuk pertanl'aan berikut:
)=0,5x+2
a. Buat sketsa grafik dari persamaan tersebrrt.
b. Gambarkan hubungan nasing-rnasing bagian rlari persamaan irri.
r = 0,6, berapa
1?
d.Jika ) = 4,1, beraPa
x?
c. Jika
21
22
BAB
2.
DASAR-DASAR
MATTMA
KA DALAM FARIVIAKoKINETIKA
6. Selesaikan persamaan berikut untuk x:
a. logx=0,95
b. d = o,44
c. ln x=
1,22
7. Berapa slop dari garis yang menghubungkan dua titik berikut?
Tirikl:
Titik 2;
x=2
r=0,6
)=5,6
J=2,38
8. Untuk grafik berikut, tentukan Cjika r = 2. Jika
x = 12.
0,4
Log
C
0,3
0,2
0,1
0 2 4 6 8 10
12
ESTIMASI DAN PENGGUNAAN KALKULATOR
DANKOMPUTER
Sebagian besar matematika yang diperlukan untuk farmakokinedka dan perhitru
lain )ang disajikan dalam buku ini dapat dilakrrkan dengan pensil, kertas gr
dan proses berpikir logis. Satu kalkulator ilmiah dengan fungsi logarit
dan eksponensial akan menjadikan perhitungan kurang melelahkan dan t
memerlukan waktu lama. Perangkat lunak komputer khusus (lihat Lampira
tersedia untuk perhitungan keadaan sakit pada farmakokinetika ktinis.
Sewaktu satu perhitungan dosis obat dibuat, seseorang hendaknya memperkir:
apakah jawaban sudah benar untuk satu seri informasi tertentu. Sebagai cor
untuk satu soal teftentu, pertimbangkan apakah angka dalam jawaban merup:
besaran dan satuan yang benar; misal jika jawaban benar antara 100 dan 200
makajawaban 12,5 mg dan 1250 mg adalah salah.
Satuan untuk jawaban soal hendaknya diperiksa secara hati-hati; misal
jawaban yang diharapkan adalah dalam satuan konsentrasi, uraka mg/L atau
mL dapat diterima; dan satuan seperti L atau mg,/jam pasti salah. Satuan
salah dapat disebabkan oleh substitusi yang salah atau pemilihan rumus yang s
Dalam perhitungan farmakokinetik, jawaban adalah benar hanya bila angka
satuan benar
Penaksiran
Penaksiran merupakan suatu proses yang berguna untuk memeriksa ap
jawaban untuk satu seri perhitungan tertentu kemungkinan benar. Penak
dapat dilakukan dengan pensil dan kertas dan kadang-kadang dengan pensil, l
gra6k, dan penggaris. Prosedur ini terutama berguna dalam lingkungan yang
bilajawaban harus diperiksa seca.ra cepat.
Untuk memperkirakan satu seri perhitungan, lingkari angka dan tulis a
dengan menggunakan notasi ilmiah. Kemudian lakukan perhitungan de
mengingat rumus eksponensial. Sebagai contoh, perkirakan jawaban untul
berikut:
)l
58 x 489
6x10x5x102 _ 30 x 1d _400
8x10
2114x0,04 2x 103x4x10-2
Jawaban tepat dari perhitungan di atas adalah 335,4. Perhatikan, jawaban ta-ksiran
kurang dari 400; oleh karena 30 : 8 adalah antara 3 dan 4.
Untuk beberapa soal farmakokinetik, data seperti waktu versus konsentrasi
obat, dapat diletakkan baik pada kertas grafik rektangular atau semilog. Jawaban
perkiraan untuk soal dapat diperoleh melalui pemeriksaan garis yang dicocokkan ke
semua titik data. Metode grafik untuk pemecahan soal farmakokinetika diberikan
kemudian dalam bab ini.
Kalkulator
Satu kalkulator ilmiah genggam penting untuk perhitungan. Sebagian besar
kalkulator ilmiah menyertakan fungsi eksponensial dan logaritma. yang sering
digunakan dalam farmakokinetika. Fungsi-fungsi tambahan seperti mean (ratarata), simpangan baku, dan analisis regresi linear digunakan untuk menentukan
waktu paruh obat. Parameter statistik, seperti koefisien korelasi, digunakan untuk
menentukan seberapa baik model sesuai dengan data pengamatan.
Eksponen dan Logaritma
Ehsponen
Dalam persamaan
N=A
(2.1)
x adalah eksponen, D adalah dasar, dan N mewakili angka bila
pangkat x, yakni 11. Sebagai contoh,
D
ditingkatkan ke
1000 = 105
di rnarra 3 adalah eksponen, 10 aclalah dasal, dan 103 adalah pangkat 3 dari dasar
10. Nilai numerik -l/ dalarn persamaan 2.1 adalah 1000. Dalam contoh ini, dapat
dinyatakan terbalik bahwa log Nuntuk dasar 10 adalah 3.Jadi dengan menggunakan
Iog bilanean N mempunyai pengaruh pernampatar bilangan; beberapa bilangan
lebih rnudah ditangani bila dimampatkan atau ditransforrnasikan ke dasar 10.
Transfornasi rrrenvederhanakan beberapa operasi matematika.
Hukum Eksponensial
d.d = d.r
\u) - u
d=o:J
O;t
l- = "'
tTo =
or/)
Contoh
102 . 103
=
l05
(lo2)3 =
106
102
IF
=
102
1 =102
lot
Vo =
o''u
24
BA}
2.
DASAR.DASAR N4AIEM{IIKA DA]ATA
IARiI\KOKINITIKA
Ingaritma
Logaritma dari bilangan positif Ndengan dasar i adalah eksponen atau pangkat ,
dari dasar Dyang sama dengan bilangan -NI Oleh karena itu,jika
N=
bx
(2.2)
maka
lo96
N=
r
(2.3)
Sebagai contoh, dengan logaritma biasa (lqg), atau logaritma dengan dasar 10.
100 = 102
log 100 = 2
Bilangan 100 adalah sebagai antilogaritma dai 2.
Logaritma natural (ln) menggunakan dasar e, ,valg mempunyai nilai 2,718282
Untuk menghubungkan logaritma natural dengan logaritma biasa, digunakar
persamaan berikut:
2,303
logN=lnN
(2.4)
Pernyataan Logaritma
Pernyataan Eksponensial
103
102
101
--
log 1000
1000
= 100
= 10
100=1
10-1 = 0,1
10 2 = 0,01
10 3 = 0,001
log 100
log 10
2
log 1
log 0,1
log 0,01
log 0,001
0
1
Hukum Logaritma
los a'll =
loga*logb
log4
1,r* o 1on,
-b =
1og zil = r log a
,n,a
logT +ros,
I
=
Unruk kepentingan tertentu dipergunakan hubungan berikut:
lner=
x
(
2.5)
Persamaan 2.5 dapat tlibanclingkan dengan contoh berikut:
1og10
2=
2
Suatu logaritma tidak mempunyai satuan. Suatu logaritma tidak mempunyai
dimensi dan dianggap suatu augka yang nFta. Logaritma 1 adalah nol; logaritma
suatu angka kurang dari satu adalah bilangan negatif, dan logaritma suatu bilangan
lebih besar dari I adalah bilangan positif.
LAIIHAN SOAL
I
rlar krrrtputet
rueltrptulvai fungsi logarittna <lan eksponemialmetode
perhiturrgan lalrg nrelibatkau fungsi
Soal berikut mengulang k<'nrbali
ntt:rtgguuakan
kalkttlator-. llrlisi awal dar-i teks ini
atau
ekslxruertsial
<lt'ttg;rn
k)qarilma
ttttlttk tnetr.r'elesaikan
l(rgalilrna
ctan
eksJrottettsial
rneurrrliuLkan penggunaan tirlx'l
kosortgkatr kalkrrlatorlx:lbagai
bant,
pastikan
perhitungan
soal ini- Sebelum mermrlai
lrlbagai
scbehrrnrtra.
dari
bilangan
Bt'lrr-apa kalkulator
l.
Hitung log 35.
Pemecahan
Ilasrrkal trilangan 3i kc tlalaur kalkttlator
'Ii'karr tonlxrl furtgsi L()(i.
arr<la.
.farvatran = 1,54.11
(Unttrk bcbcrapa lialkrrlatr>r tornl>ol fttrrgsi I-()(; (litekalr [x rlalra, r'aIrg tliikuti
<lt'lgarr bilarrgal,.jawabirl rlipt'r'olt'lt rliploleh dellgan lnerrekarl torrrlxrl =).
Perharikan balrt'a jarvlban l>crtitt-rtnlttk bg 35 adalah sallla scl)cl-ti pcrhittttrgatr
cksponcn 10, r'ang akiur salla so[x) ti tcrlihat di bauah.
35 = 101fi{1
b< rarla antara t0 rlan
lrra<la arrtar-a I.0 rlan 2,0.
Estimasi-karela bilangan ll5
k>g 3ir harrrs
2. Hitung log 0,028
Estiruasi-karcna lrilarrgan
0,02t1
1(X)
lxrada antara 10-r dan
(r'akni l()l rlan
101). ntaka
10-2, maka log 0,02t1 harus
belada antara -1,0 dan -2,0.
Pemecahan
Grrnakal prosedrrr sanra tli
atas.
I{asukan bilangan (},02U ke rlalarn kalkularor anda
Tekan tombol firngsi I -( )(;.
Jawaban = -1,553
3. Ilitung antilog 0,028.
Proses untuk rten<lapatkan autilog adalah kebalikan dari urendapatkatr krg. Arrtilog
adalah bilangan 1'ang berkaitan cleugau log, scperti antilog 3 (dengan dasar 10)
adalah 1000 (atau lo:t). Soal ini adalah kebalikan dari soal latihan 2 di atas. Pada
kasns ini perltitungau tnt'uctrtttkart bilatrgan berapa bila l0 tlitingkatkarr ke 0,028
(yakni l0o o28).
Pemecahan
Metode berikut dapat digunakan, bergantung pada tipe kalkttlator lang digrrnakan.
Metodc 1
Jika kalkulatol an<la tnt'tnptttryai tornbol firngsi bertarttla l0', tnaka lakukan hal
befikut:
26
BAB
2
DASAR-DAJAR MAIIMATIKA DAIAM fARMAKOKINTTIKA
().02t'i.
!Iasukan
'l'ekal l0'.
Jawaban = I.(X;(;(i
Metode 2
Beberapa kalkrrlatol ruerrganggap bahlr,a penggrura talrtt baltwa
log x. Lntuk perhitung.an ini:
Ilasukan 0.028.
l0'atlalall kebalikz
Tekan tornlrul 1'arrg lrr-tanda INV
Kemudiarr tekan torntxrl vang ber-tantla LOG.
Jawaban = l,066ti
4.Hitungcll
Penecahan
\Ietorte belikrrt rlapat rligrrnakan, berganltttrg parla tilx' kalktrlator vang an
gunakan.
Metode 1
Jika kalkulator and:r rncrnprrn'r'ai tomtxrl fungsi b<:rtaruia 1, nnka lakttkan
bedkut:
Masukan 1,3.
Ubah tanda kc rrtirttts <lerrgarr rnerrekal tourlxrl Iatrg b<:rtarttla
Tekart
t.
l.
-larvaban = 0,2725
Maode 2
Beberapa kalkrrlatol nletrganggap bahna penggttna lahrt bah'wa e' merupal
kehalikarr ln x. I rrtrrk 1,t r hitrrrtgan irri:
Masrrkan 1.3.
L-bah tan<la ke rninrrs <lengan menekatr tombol bert;rIr<la t:.
'l-ekan tornbol vaug lxnanda I\\r.
Kemudiarr tekar t(rul)ol l)eltallda LN.
= 0,2725
Jadi z.t.s = 0,2725
Jal'aban
5. Hitung harga
21t
i
rlirlarn persarraan lrcrikut:
= 50p-1*
Pemecahan
,, 2lt ....2 i =-=\t.ll't
ir0
()rrnakan log natrrral, In, rurtrtk kethn sisi persafiraan:
lu e
r{
= ln 0,0ii
clali persarnaarr ?.tr, IrI c-'= x. Oleh karena ittt ltt r-{r = -4[ <lan tn 0,05 = 0
(kalkrrlator: nrasrrkarr 0,i> kerrturlial tekan torrlxrl furrgsi L)()
-4*
= -0,093
I
,0,tig3
-4
= 0,173
6. Satu soirl ,ralg sar)gal tuDu I dalaln firnlakokirtctika atlalah
sc'Perti
C?= Cge-kt
bila = 2:
Sebagai contoh, hittrrtg nilai Co <lalam l>cralriralr lx'rikrrt
'
CP=3i'rPoti'r
Pemecahan
(iurakart kalkrrlator:
\'lasrtkart 0,15.
'Ickar lornbol
t
Kalikalr dengan
= -0'15
= -0,3{)
= 0,7408
= 25'93
2
'li'kan t<>urbol lirngsi e*
Kalikatt dengan 35
c,, 35e. oi5/= 35(o,74oll)
=
()leh
kar
era
e.
t=
1
/d,
= 2.5.93
bila nilai untuk r merliadi lebih bcsar' nitai r ' mcrliadi lebih
kecil.
Spreadsheets untuk Melakukan Perhitungan
PRO dan EXCEL'
Perangkat lunak spreadsheets seperti LOTUS 123' QUATRO
MAC drl
tersedfa pada berbagai komputei personal' baik pada. PCs kampatibel
B-2
Gambar
IBM. Spreadsheet, ir.,i te.,.,,|'t" dari suatr' Srid sePerti tertihat pada
dalam
didapat
dari Lampiran B. Contoh operasi spreadsheets yang terperinci
Lampiran B.
KALKULUS
suatu
Karena farmakokinetika menganggap obat-obat dalam tubuh dalam
untuk
penting
yang
matematika
alat
,"e^pat""
keadaan dinamik, maka kalkului
diferensial diguuakan
menganalisis perpindahan obat secara kuantitatif Persamaan
tubuh pada berbagai
organ
berbagai
obat
dalam
untui menghubungkan konsentrasi
respons terapeutik
memodel
untuk
digunakan
waktu. Persamaan iutegrasi sering
kumulatif dan toksik dari obat-obat dalam tubuh'
Kalkulus diferensial
pencarian
Kalkulus diferensial merupakan cabang dari kalkulus yang menyangkut
X
i4,l ai -"n. r,rat, *.iab.l kuantitas;erubah' Sebagai contoh' sejumlah obat
obat
melarut
diletakkan dalam gelas piala yang berisi air sehingga melarut' Laju
ol'eh
dinyatakan
dan
padat
obat
permukaan
d"ari
obat
ditentukan oleh laj"u difusi
Persanwan NoYes-WhitneY
28
BAB
2.
DASAR.DASAR MATTM,\TIKA DAI-AM FARMAKOKINETIKA
_
Laiu oelanrtarr =
D,r.^
(C'-G)
+dx
dtl= -
d = Denunjukkan suatu perubahan yat]g sangat kecil; X = obat X; , = waktu; D
koefisien difusi; ,.1 = luas permukaan efektif obat; 1= panjang lapisan difusi; C1
konsentrasi permukaan obat dalam lapisan difusi; C: = konsentrasi obat dalar
larutan.
Turunan dX/ dt dapat dirafsirkan sebagai perubahan X (atau turunan X) denga
perubahan t.
Dalam farmakokinetika, jumlah obat dalam tubuh merupakan suatu variab(
kuantitas (variabel tergantung), dan waktu dianggap merupakan suatrt variabt
bebas. Dengan demikian, dianggap bahwa jumlah obat itu berubah denga
perubahan waktu.
CONTOH
I
Konsentrasi
C
dari suatu obat berubah sebagai frmgsi uaktu
t
(2.6)
c =.f ta
Perhatikan data berikut:
Waktu
(am)
Konsentrasi Obat dalam Plasma C
(tglml-)
0t2
110
28
36
44
52
:
Konsentrasi obat C dalam plasma setiap jam menurun 2pg/mL. Oleh karena itu, laju
penrbahan konsentrasi obat sehubungan dengan waktu (yakni, urunan dari Q dapat
dinlatakan sebagai
!9 = 2 ur/^L/izun
dt'
siniIl) mempakan suanr persamaan matematik lzng menggambarkan perubahan
C yang dinyatakan sebagai
Di
C
= t2
-
2t
(2.7\
DASAR-DASAR
Kalkulus Integral
Integrasi adalah kebalikan dari diferensiasi dan
f(x\ . dx; tanda integral J merupakan prenjumlahan-
dinyatakan dalam Gambar 2-1, integrasinya adalah I
suatu grafik dari fungsi 1 = Ae-', yar.g lazim teramati setelah
Proses integrasi di sini rnempakan suatu penjumlahan dari
kecil dari grafik. Bila xditetapkan dan diberi batas dari a sampai ,,
itu menjadi suatu integral terbatas, yakni peqjumlahan area dari x= 4
Suat\t integr&l terbatas d.ari suatu fungsi matematik dapat
.jumlah masing-rrrasing area di bawah grafik dari fungsi tersebut. Ada
metode numerik yang tetiti untuk memperkirakan suatu area. Untuk
yang cepat metode ini dapat diprogram ke dalam suatu komputer.
farmakokinetika sering digunakan ru.mts trapesiurfu sebagai suatu metode mrmeric
untuk menghitung area di bawah kurva obat dalam plasma-waktu, yang disebut area
di bawah kurva (AUC). Sebagai contoh, dalam Gambar 2-2 terdapat suatu kurva yang
menggambarkan elirninasi suatu obat dari plasna setelah pemberian suatu injeksi
intravena tunBgal. Kadar obat dalam plasma dan waktu yang berkaitan, digambar
dalam Gambar 2-2 sebagai berikut:
Waktu
Xadar Obat dalam Plasma
Oam)
(;ig/mL)
0,5
38,9
30,3
1,0
18,4
2,0
3,0
4,0
5,0
l1,l
6,77
4,10
v
=40
E
Eso
_9
Ezo
j
:
ro
0
ob
Gambar
2- I
.
lntegtasi dat y = ax atau
I
ax
. dx
0l
Garnbatr
2
2-2.
3
5
Grafik eljmjnasi obat dan plasma
sesudah injekii A/ tunggal.
IAI
2
DAsA.R.DASAR MATIMATIKA DALAM FARMAKOKINETIKA
Area antarajarakljarak waktu dapat dihitung dengan rumus berikut:
1ruc1i,=3tl9t s,- t^-s
(2.8)
[eUC] = s, di Sawah kurva; ,, : waktu pengamatan dari konsentrasi obat C,; dan
,, I = waktu pengamatan sebelumnya yang berhubungan dengan konsentrasi obar
C*t'
Untuk mendapatkan AUC dari I sampai 4jam dalam Gambar 1-2, maka setiaS
bagian area ini harus dijumlah. AUC antara 1 dan 2jam didapat dengan substitus
secara tepat ke dalam Persamaan 2.8:
teuct
ll =
4f,8
(2-1) = 2a,35 pg
jamlml
Dengan cara yang sama, AUC antara 2 dan 3jam didapat 14,75 mgjam/rnl- dar
AUC antara 3 dan 4jam didapat 8,94 pgjam/ml. Keselumhan AUC antara I dan
jam diperoleh dengan menjumlah ketiga nilai AUC tersebut bersarna-sarna.
.
[euc]
li =
-
[euc] f + [euc] E {eucl 'j
24,35 + 14,75 + 8,94
= 48,04
pgjam/ml
Total area di bawah kurva kadar obat dalam plasma-waktu (Gb. 2-2) diperole
dengan penjumlahan tiap area antara dua jarak waktu vang benrnrtan denga
rnenggrrnakan nmus trapesium. Harga pada sumbu 1 pada waktu nol cliperkiraka
urelahri cara ekstrapnlasi dari data dengan menggunakan suatu gambar log linir
(yakni, Iog 1 versus x).
Metode rurrnerik untuk mendapatkan AUC ini merrunjukkan ketelitianjika (lat
I
yang tersedia cukup. Bila juurlah data makin banyak metode trapesiuru urrrrr
memperkirakan area menjadi tebih teliti.
Rumus trapesiun menganggap titik-titik data berada pada suatu fungsi linier ata
fungsi garis linier. Jika titik-titik data tersebar secara luas, maka lengkung dari gar
akan menyebabkan kesalahan yang besar dalam memperkirakan area.
Pada suatu waktu area di bawah kurva kadar plasma-waktu diekstropolasika
sampai r = ... Dalam hal ini area tersisa, [etlCl 1;6tnn""t sebagai berikut:
C.
laucl; I'
(2,
R
I
Cr,, = konsentrasi dalarn plasma terakhir pada t, dan k = slop vang diperoleh da
bagian akhir kurva.
Rrrrnus trapesium ditulis dalam bentuk lengkap untuk menghitung AUC dari t =
sampai I = oc sebagai berikur:
c^-
[.ruc]i=s[AUC]J;r+-I
GRAFIK
Pembentukan suatu kurva atau garis lurus dengan
teramati atau data percobaan pada suatu grafik
penting untuk menuljukkan hubungan antara
harga variabel bebas (r), diletakkan pada garis datar dalam
pada absis (sumbu r), sedangkan harga-harga variabel tergantung
garis tegak dalam bidang, atau pada ordinat (sumbu 1), seperti
Gambar 2-3. Hargalrarga biasanya diatur menaik dari kiri ke kanan dan
ke atas. Harga-harga dapat diletakkan secara berubah-ubah sepanjang sumbu
mengoptimasi berbagai hubungan yang dapat terarnati antara dua variabel.
Dalam farmakokinetika, waktu merupakan variabel bebas dan digambar pada
absis (sumbu) r, sedangkan konsentrasi merupakan variabel tergantung dal
digambar pada ordinat (sumbu )).
Dalam farmakokinetika biasanya digunakan dua macam kertas grafrk yaitu kertas
grafik "cartesian" atau kertas grafik koordinat rektangular (Gb. 2-4) dan kertas
grafik semilog (Gb. 2-5).
Kertas semilog tersedia dengan satu, dua, tiga seri atau lebih dalam setiap lembar,
tiap seri mewakili suatu angka dengan kenaikan sepuluh kali, atau saruan loglo
tunggal. Kertas ini memungkinan penempatan data dalamjarak logaritma sehingga
angka-angka tidak perlrr diubah ke harga log sebelum digambar pada grafik.
Pencocokan Kurva
Pencocokan suatu kurva untuk titik-titik pada suatu grafik menyatakan bahwa
ada beberapa macam hubungan antara variabel x dan y, seperti dosis obat vs efek
farmakologis (misal, penurunan tekanan darah). Hubungan ini tidak terbatas pada
titik-titik yang terpisah tetapi merupakan suatu fungsi yang berkesinambungan
dari r dan 1. Dalam beberapa hal dibuat suatu hipotesis mengenai hubungan
antara variabel x dan 1. Kemudian suatu persamaan empiris dibentuk, sebagai
persamaan lang paling baik dalam menggambarkan hipotesis tersebut. Persamaan
empiris ini harus sesuai dengan data percobaan atau data pengamatan.
Variabel-variabel fisiotogis tidak selalu berhubungan secara linier. Akan tetapi
dimungkinkan untuk mengatur atau mentransformasi data guna menyatakan
hubungan antara variabel-variabel tersebut sebagai garis lurus. Garis lurus tersebut
[email protected]
v
50
6
5
I
t0
3
0
5
2
0
6ambar
I
2-3.
Pengaturan baku
vaiabeJ bebas lx) dan variabeJ
terqantung 04 pada grafik
0
0123
Gafibar 24-
a 5 67I
Koord,nat rektangular
4567
Gambar
2-5.
Koordrnat semiloo
IAI
Z
DASAR,DASAR MATEM{IIKA DALAM FARMAKOKIN ETIKA
v
v
v
m=0
m
<o
b
b
D>0
Gambar
2{.
Grafik yang menurUukkan perbedaan llop
{,,?)
sangat berguna untuk memprediksi dengan teliti harga-harga yang tidak diamati
dalam percobaan. Persamaan umum dari suatu garis lurus adalah
y=mx+b
(2.10)
m = slop dan 6 = intersep ). Persamaan 1.10 dapat menghasilkan satu dari beberapa
grafik yang diperlihatkan dalam Gambar 2-6 bergantung pada harga m. Bes nya m
menunjukkan kecuraman kurva. Sebagai contoh, bila harga m mendekati nol, grafik
menjadi horizontal. Bila harga absolut m menjadi lebih besar, slop garis menjadi
lebih mengarah ke atas atau ke bawah bergantung pada harga
negatip. Sebagai contoh persamaan
m
apakah positip atau
y:15x+7
menunjukkan slop = -15 dan intersep ) = +7. Tanda negatif menunjukkan bahwa
kurva miring ke bawah dari kiri ke kanan.
Penentuan Slop
Slop dari suatu Gari,s Lurus pada suatu Grafik Koordindt Rxktdngular
llarua slop dapat ditentukan dari setiap dua titik yang ada pada kurva (Gb.2-7)
SIop kurva sarna dengan Ay/Ax, seperti ditu!iukkan dalam persamaan berikut:
Sloo=a12
(2.1l )
^\
Slop dari grafik yang digarnbar dalarn Garnbar 2-7 adalah
2-3
3-1
-1
2
Oleh karena intersep
l
sama dengan 3,5, dengan substitusi ke dalam Persamaan
1.10, persamaan kurva menjadi
r=-
1
x+3.!>
4
(1, 3)
3
3
Jo
13,21
2
0
0
23
Garfibat
2-7.
Grafik yang menLrnlukkan sebuah
gans deagan slap m =
-1/2
.
Slop dari saatu Garis Lurus pada suatu Grufk Semilag
Bila menggunakan kertas semilog, harga-harga ,v cligambar pada skala k8arirmik
tanpa mengubah ke dalam logaritnrarrva, seclangkan harga-harga x yang berkairan
digambar pada skala linier. Oleh karena itu, urrtuk menentukan slop dari stratu garis
lurus pada grafik semilog, perlu mengubah harga \' ke logaritma, seperti dinrr!ukkan
dalam persamaan berikut:
.
(logq-log11) lnp
x2- xt
Y2
ln;y1
Xt
slop sering digunakan untuk rnenghitung k, tetapan yang menentukan laju
penurunan obat
t
= 2,3 slop
Metodc lzast-Sqmrcs
Sangat sering suatu persamaan empiris dihitung untuk menunjukkan hubungan
antara dua variabel. Secara percobaan, data yang diperoleh menunjukkan suatu
hubungan linier aqtara suatu variabel bebas x dan suatu variabel tergantung y. Garis
lurus yang mengkarakterisasi hubungan antara dua variabel disebut garis regresi.
Dalam beberapa hal data percobaan dapat mempunyai beberapa kesalahan dan
oleh karena itu, menunjukkan sejumlah sebaran tertentu atau simpangan tertentu
dari linieritas. Metode least-squares merupakan suatu prosedur yang berguna
untuk mendapatkan garis yang paling sesuai dari satu set titik-titik data dengan
meminimalkan simpangan antara garis percobaan dan teoretis. Dalam menggunakan
metode ini, untuk penyederhanaan, sering dianggap ada suaru hubungan liuier
antara variabel-variabel. Jika suatu garis secara substansial menyimpang dari data
dapat diusulkan perlunya suatu model regresi nonlinier, walau beberapa variabel
(regresi linear ganda) dilibatkan. Model regresi nonlinier merupakan prosedur
maternatika lang rumit, terbaik dilakukan dengan suatu program komputer (lihat
Lampiran B)
Bila persamaan dari suatu model linier diperiksa, variabel-variabel tergantung
dapat dinyatakan sebagai penjumlahan dari hasil variabel-variabel bebas dan
parameter. Pada model nonlinier, paling sedikit ada satu parameter selain koefisien.
Sebagai contoh,
Modet linier: )= ox,) =(N+bx+cf ,1=6v*6*t *rS
Model nonlinier:1=ax/(b+cx), ) = 10a3'
(a, D, dan c merupakan parameter dan x , x1 adalah variabel)
Contoh nonlinier kedua ditulis sebagai nonlinear, tetapi dapat ditransforrnasikan
linier dengan menggunakan log natural pada kedua sisi.
ke persamaan
lnl=-3,
Permasalalun dari Pewtathan ruih he Crqk
Bila titik-titik data r dan y digambar pada suatu grafik, dicari suatu hubungan
antara variabel r dan 1. Hubungan linier berguna untuk memprediksi harga variabel
bergantung 1, harga tertentu untuk variabel bebas r.
Perhitungan regresi linbr derrgal menggunakan netode lea,st-squares digunakan
untuk perhinrngan suatu garis lurus dari satu seri titik-titik tertentu. Penting untuk
disadari pada saat menggunakan metode ini, seseorang beranggapan bahwa titiktitik data berhubungan secara linier. Tentu sqia, untuk 3 titik data, hubungan linier
tidak selalu berlaku sebagaimana diperlihatkan dalam Gambar 2-8, Riggs (1963)
menghitung tiga krrrva yang berbeda dan cocok dengan data secara teliti. Pada
umumnya, seseorang mempertimbangkan law parsimony yang secara luas berarti
Jadikan sederhana", yakni jika tersedia satu pilihan antara 2 hipotesis, pilih
hubungan yang lebih sederhana.
Jika ada suatu hubungan linier antara variabel x dan 1, seseorang hams hati-hati
untuk mengestimasi harga variabel bergantung ), untuk variable bebas x. Intc4rolasi
yang berarti pengisian celah antara data yang teramati pada grafik adalah aman
dan menganggap bahwa kecenderungan antara titik-titik data yang reramati
konsisten dan dapat diprediksi. Sebaliknya protrs ehstrapolasi berarti prediksi data
baru di luar data yang teramad, dan menganggap bahwa perpanjangan di luar
titik data akhir )ang teramati ada kecenderungan ,lang sama antara dua titik data
yang diperoleh. Penggunaan ekstrapolasi dapat salah jika garis regresi tidak lagi
mengikud kecenderungan yang sama di luar titik yang terukur.
5
I
I
I
I
t0
v
ls,2l
Gaaba. 24. Tiga titik yang cocok dengan kurva yang
berbeda. Parabola. y = lo,5 - 5,25x + 0.75x2 lkurva 4:
eksponensial, y = 12,93{t @* + ,27 lk)rua Bl; dan hpe.tlola
re\langulat, y = 6/x lkuNa C) semua cocok denqan ketjgE titik
5
1
ll , 6), 12, 3) dan 14, 1,51, sebagai hasil tidak terbaEE dari
kurva lain.
lDafl Rrggs, 1963. dengan lzn
)
kuN?
0
0
2
A
6
I
DASAR,DAJAR MATT MAT IK{
DALAM FAR,IIA KOKINITIft BAB
2
LATIHAN SOAL
l.
Gambarkan data berikut, O*
perxamaal ga.ris )ang pating sesuai
dengan
data, dengan (a) menggunakar1it1L^:
suatu
penggaris cla,i.1tr;
I mg)
,r",Jj.
) fiam)
x (-c)
3,1
ir
15,3
(;
3
6,0
8,7
t7,\l
1
7
12,9
8
22,o
23,0
I
2
-bost_sqwtres..
) farn)
Pemecahan
a. D?
ga p"tggai,
l.etlLJiatt l,errugari. glarla riri ,rrar
t irik-t irik rlar,r r l.rrr garrrlrar.lsll
-;11.1,; larrg
llliU
Pelirrg
rr.r:rrrrari..\rrrlril
rlrr.r
,i,,1 ,f",, ,,,,,,,,i,,,.,f,r,,li,i
11,,S,lal,ar
rlibcrikan dalarn persarrraa, 2 ll
,r,,,, i;,;..;i.;;;.';i"i:,:,:';Ii,,.,.,,,:*,,il.:]illli',,l.x,]f,
"' "" "'
1rcrkir-aan r,arra ccparjika seb".",, ,lnro rn,,gnr
iecil.
b.
il[ehde lzas! square.s
I)alrun rrretork.
.
ha
st-so
uruel. .l,rp-
;;IiilTi:,i :i:lll:,' " "'-'
b+
n'
u'r
"i
ar
rlan irrteni(,p ),
k""'r;;'':;
D
;';pl;;;;
..d;::ifi
(pt^rsarnaan
lal-,^=,l
Jila ri.ak
arra siorJra.girrr
a<lalah scbagai bcrikrri:
aari lirricritas, r,aka
ll.l3) tlihirunu,
g;r., )i,
Sinrpa'
el[)
11
= 0, rl:rrr rrcrrtrrk
l,t.rsal,:ran 2-1,
b+ nLx-\=l)
L-rrttrk rrerrd.rlrark.rrr grarlicrr
borik,t:
ni' rlart itltt'rsc1r' t' rligtttrakali
l)('r-sarraa,
I(,r) al(r))
Ir(x)]e-,E(l)
I(x)
<lirrrarrl
rr
- jrrnrlalr rilik_ririk
(2.14)
rlara.
I(x) r(r]) - r(f) r(.r)
I r1x1]? arlf;
I
arlalah.jrrrn lalr dari lr
tilik (lara
l)engarr lrenggurrakan dara di
atas, harga_harga x,
sepcrri di
hawa
h:
(2.15)
), f, dan ry ditabelkan
i,i
%
BAB
2.
M TIM{IIKA DALAM IARMAK0KINITIKA
DASAR-DAIAR
i
y
x
iJl
I
3,1
i
3,1
2
3
ri,0
4
12,0
4
12,9
t6
51,6
5
I
J,J
25
76,5
6
7
17,9
49
IJ
23,0
154,0
184,0
26,r
ll,7
Ir= llti
I,r=
1071
rl4
108,9
Sckararrg substitusi harga-harga
kt dalanr
(36) (614.7) (2('4) (108,9)
, - -----i---------- ,----------(36)2 - (8) (204)
- (8) (614.7)
(36) (108.9)
m=#
(36)?
-
(8) (204)
I-\-=
Ir= 204
61'1,7
Persamaarr 2.1'{ <larr 2.1ir
= r)...1:,? rrro
= 2.97 n)g/jam
()k lr kartl:r itrr, 1x'rsitrnaau lirticr lartg lralirtg sesllai (l('llgtll tlata atlalalt
I
r=2.1)7r+{),257
\\hlaupun stratu l)ersanlaan trntllk sllaltl garis lttnts (ltx'l()lch derrgaD Proscdtrr
Ieasl-sqt ares, kelratrtlalau harga-ltalga hetrclaklva pasti. Koefisien horelasi' r
menrpakau suaru istilah statistik r'ang bctguna untltk ntelrunjtlkkan httbrttrgarr
data x, ) dengan sebuah garis lurus. Untrtk suatu lrubungau linicr talrg sctrrl)Ilrna
arrtara , dar ), r = *l jika sloP urenaik, rlau -l.jika sloP trtetrttt ttrr. Jika r = 0, Inaka
tidak ada hubungan linier antara x dan 1. Biasant'a r > o,95 menuniukkan bttkti
lang baik atau korclasi vang emt lang menvatakan ada hrtbungan liuier antala ;r
tlan
y.
2. I'etpnltatt slap dapol dilnhuhan dengtn ntctgqtnthan kdkultbt Beberapa kalkrrlator
rnernpunyai regresi lirriel statistik ttntllk lncrlenttlkair sloll dari garis rel4lesi tlan
k<r{isir:n korelasi. Kalkutator hanrs dikosottgkan rian statistik rutin dimtllai. Untttk
regresi liuier rcgtrlar, rlala rlimasukkall se(:ara langslrng secara trerpasaltgan st:bagai
berikrrt:
a.
Regesi
Linier
MasukanWaktu
MasukanKonsentrasi
2
0
20
1
40
0
Pa<la kasus ini,jika rcglcsi linier dilakukan secara bcnar darl proscs adalah oxler
nol, sk1> adalah 10. Nilai skrp ini akal urt-trclekati sk)l) vang ditelttrkall (lorgan
nrctrxlc grafik parla k('r'tas srafik regtrl:rr.
DAJAR-DAsAR MATIMATI KA DATAM TARMAKOKI
NETI
b- Rcgvsi
log
(A
i^tz
il
linier
ini, data <li barvah ltukan mcrupakau srraltr ltrrbrrugarr lirrit,r
tetapi
dal)at,ditrarrsforflrasikan (grr,aka, [.g k,rrserrrrasil
,ur,,,l -.rrir,,* tlata li,icr.
Guaaka, prograr, regresi li,ier
)ang sarli!, rrrasing-r,asirrg wakt._ko,sentrasi
dirrrasrrkan, rr.karr LO(i. sclx.rri diper.liirar k;rn ,li
l,uu;,. ^
Pa<la kastrs
Masukan Waktu
Masukan Konsentrasi
0
2
4
Tombol
l0
L(X;
L(X;
L(X;
5
Slop vang diperoleh akarr oerrdekati harga,vang
diterrtrrkarr secara ruetoda gr.afik
parla kerras seruikrg. Flarga slqyp = _Q,lgl.
direk,rr
parla riap r^akrrr sebagai pcrrgganti
..,J:1".,:::l,1,lf
r:lIlaP (ll alas, sk)p akiltl IlI( niadi 0.:J1ti. atau slnra
rlcngarr
L()G pada semua
i. ltlapan
climirrasi. Irri
mclpakan suatu mctode pintas larrg karlang <lig,,,ot"r,
urrr,,t,,r',rleutukan I (lari
srratrt Irrores, or<l('r satrr. Rcgre.i mclibatkal
r.tgiesi ln korrselrrasi ?rJ rvaktu secara
r:rngsung. viikrlr lI C\crsu\ /, karena lrr C _ _ht +
intcnep, slol) rz = _A 0ihat bagian
larjut dari Bab irr i).
SATUAN DALAM EARMAKOKINETIKA
Agar suatu persamaan sahih, satuan atau dimensi pada
kedua sisi persamaan harus
tetap. Dalam farmakokinetika beberapa ,r.run yirg
berbeda digunakr;,-;#;
tercantum dalam Tabel 21. U^ntuk,rr"iu p..rr_""n
i"r,g,.pr,, Uilangan UuUiaan
satuan-satuan harus imbang. Sebagai contoh, suatu
perny"ataan umum untuk klirens
tubuh total adalah:
cl, = lyo
(2.16)
Dcngan_ penempatan yang tepat satuan-satuan
tiap istilah
di atas dengan dasar Tabel 2-i diperoleh:
dari persamaan tersebut
mLl
.-=. -mL
Jam Jam
Jadi persamaan di atas sahih seoerti diperliharkan dengan persamaan mL/jam
=
mL/ jam.
aturan yang penting dalam menggunakan persamaan
dengan satuan.Suatu
"dibagi,
satuan
yang berbeda adalah satuan_satuan aipat agumtafr,
dikurangi,
atau
dikatikan sepaqjang satuar akhirnya tetap din.riih. Bil"
t.4adi k .agr_r"g,lrn
periksa persamaan dengan nenempatka; satuan_satuan
deifin tepat. Sebagai
contoh,
AUC=
FD"
="
=
kon\enlrasi > wakru
(2.t7)
IAB
2.
DASAR-DASAR MAITMAII KA DALAlvt FARIIAKOKINtTIKA
I mg
::t,E Iam -
rnl-'
.iam
I
liter
gg
ia-rrr
mL
Istilah-istilah tertentu tidak mempunyai satuan, termasuk logaritma dan rasio.
Persen dapat tidak mempunyai satuan, dan secara matematis dinyatakan sebagai
suatu desimal antara 0 dan 1 atau 0 sarnpai 100%. Kadang-kadang persen dapat
menuryukkan massa/volume, volume/volume, atau massa/massa. Tabel 2-l
mencantumkan pararneter-pararneter farmakokinetika yang umum dengan sirnbol
dan satuannya.
Suatu tetapan sering disisipkan dalam persamaan untuk mengkuantifikasi
hubungan dari variabel bergantung dengan variabel bebas. Sebagai contoh, Hul<um
drfusi Fick rnengkaitkan laju difusi obzr, dq/dL dengan perubahan konsentrasi
obat, C, luas permukaan membran, A dan ketebalan membran t. Uutuk membuat
hubungan ini suatu persamaan disisipkan tetapan difusi D:
dO
dth
DA
Untuk memperoleh satuan yang tepat untuk D, satuan untuk masing-rnasing
istilah harus disisipkan
nrg D (cm2) rng
jam=X- cm cmJ
Tetapan difusi D harus mempunyai satuan area,/waktu atau cur2,/jam jika laju
difusi mgljarn.
TABEL
2.1
Satuaftsatuan yang Umum Digunakan dalam Farmakok,neiG
PARAMETER
l-1u
Tetapan /aju ordea
nol
SIMBOL
SATI'AN
dD
Ma5i€
dt
Waktu
dc
Konsentrasi
dt
Waktu
4
Konsentrasi
Waktu
Massa
Waktu
Tetapan lajLr order kesatu
Waktu
Dosis obat
Da
Konsentrasl
C
Konsentrasr obat dalam piasma
cp
Volume
Area di bawah kurva
AUC
Frakti obat terabsorpsi
Kllrens
Waktu paruh
o
tY2
Massa
Massa
Volume
Massa obat
Volume
CONTOH
mg/ja.r,
p9/m\am
pg/mL)am
ng/)am
1/)amalau)am-l
m9
pg/mL
pg/rnL
Volume
Konsentrasix waktu
mL atau ,iter
Tanpa satuan
0-l
Voiume
Waktu
Waktu
pq)an/mL
mujam
Jam
DASAR-DASAR MAITMAIIKA DALAM
F RM
(OKlNflfrr Ul2
})
Grafik selalu mempunyai sumbu-sumbu (absis dan ordinat) yang secila tepat
ditandai dengan satuan. Sebagai contoh, dalam Gambar 2-7 jumlah obat pada
ordinat (sumbu ,) diberikan dalam mg dan waktu pada absis (sumbu x) diberikan
dalam jam. Persamaan yang paling sesuai dengan tidk-titik pada kurva adalah
p€rsamaan untuk sebuah garis lurus, ata'u ) = n)c+ 6. Karena stop zz = A/&, maka
satuan untuk slop sama dengan miligram perjam- Begitu pula, satuan-satuan untuk
intersep ], D sama seperti untuk 1, yakni mitligram (mg).
PENGUKURAN DAN PENGGUNAAN S/GMEICANT FIGURE
Setiap pengukuran dilakukan dalam suatu tingkat pengukuran tertentu, yang
dibatasi oleh alat yang digunakan untuk pengukuran. Sebagai contoh, berat muatan
suatu truk dapat diukur dengan teliti ke harga terdekat 0,5 kg, sedangkan berat obat
dalam suatu tablet dapat diukur ke 0,001 I (f mg). Pengukuran berat muahn suatu
truk ke mg terdekat tidak diperlukan dan akan memerlukan timbangan atau skala
yang mahal untuk mendeteksi suatu perubahan dalam kuantitas miligram.
Signifcant j.gure merupakan angka digit akurat dalam suatu pengukuran. Jika
ukuran tirnbangan massa obat ke miligram terdekat, pengukuran yang mengandung
digit kurang dari 1 mg tidak akurat. Sebagai contoh, pembacaan berat atau massa
obat 123,8 mg dari timbangan ini, 0,8 mg hanya merupakan pendekatan; oleh karena
itu angka dibulatlan ke 124 mg dan dilaporkan sebagai massa lang tera-urati.
Untuk maksud perhitungan praktis, semua angka dapat digunakan sampai
diperoleh angka (awaban) akhir. Akan tetapi, jawaban hendaknya hanya angka
stgntf.cant fgun d am pengukuran awal yang akurat.
SATUAN UNTUK MENYATAKAN KONSENTRASI DAI-AM DARAH
Berbagai satuan telah dipergunakan dalam farmakologi, tokikologi dan beberapa
laboratorium klinis untuk menyatakan konsentrasi obat dalam darah, plasma,
atau serum. Konsentrasi obat atau kadar obat dinyatakan sebagai massa/volume.
Pernyataan, rncg,/ml-, pg/mL, dan mg/L adalah sama dan umum dilaporkan
dalam pustaka. Konsentrasi obatjuga dapat dinyatakan sebagai mgTo atau mg/dl,
keduanya menyatakan miligram obat per 100 mL (desititer). Dua pernyataan lama
untuk konsentrasi obat yang digunakan dalam kedokteran hewan adalah ppm dan
ppb, yang menunjukkanjumlah obat per sejuta bagian darah (ppm) atau per miliar
bagian darah (ppb). Satu ppm sama dengan 1,0 pglml. Perubahan yang teliti
dari satuan-satuan sering dipergunakan untuk mencegah kebingungan dan salah
pengertian.
STATISTIK
Semua pengukuran mempunyai beberapa tingkat kesalahan. Statu hesalahan
adalah perbedaan antara harga benar atau absolut dan harga teramati. Kesalahan
dalam pengukuran dapat bersifat tetap darj^ tida*. tzta? (aczk, kebetulan). Kesalahan
tetap dapat diminimalkan dalam prosedur analitik dengan menggunakan alat
F-ng dikalibrasi secara tepat, bahan kimia yang terstandarisasi dan sampel
blanko dan kontrol yang tepat. Untuk tujuan praktis biasanya dilakukan beberapa
pengukuran dari satu sampel dan hasil dirata-rata. Sering dilaporkan harga mean
'f SD. SD at^w sinpangan baku (lihat Lampiran A) merupakan suatu cara statistik
untuk menyatakan sebaran antarpengukuran individual dari mean. SD yang kecil
terhadap harga mean menunjukkan konsistensi dari keterulangan pengukuran yang
baik. SD besar menunjukkan konsistensi yang jelek dan fluktuasi data. Sering kali,
variabilitas pengukuran dinyatakan sebagai RSD (relatiue stand.ard d.euiation) yalJ:g
dihitung dari SD dibagi harga mean data. RSD mengijinkan variabilitas dinyatakan
berdasarkan persen dan bermanfaat dalam membandingkan variabilitas dari dua
seri pengukuran bila mean berbeda.
Pada pengukuran yang melibatkan satu subjek atau sampel tunggal, hanya
melibatkan kesalahan pengukuran. Pada sisi lain, bila dua atau lebih sampel
atau subjek dalam kelompok diukur, biasanya ada variasi yang disebabkan oleh
perbedaan individual. Sebagai contoh, berat dari tiap murid dalam suatu kelas
mungkin berbeda dari yang lain oleh karena perbedaan fisik individual seperti
tinggi dan seks. Oleh karena itu, dalam penentuan berat dari satu kelompok murid,
kita berhadapan dengan variasi yang disebabkan oleh perbedaan biologis dan juga
kesalahan penimbangan. Kesalahan utama dalam pengukuran kelompok adalah
hzsolahan pngatnbiktn sazpcl, suatu kesalahan karena ketidakseragaman pengambilan
sampel. Pengambilan sampel merupakan hal penting karena pengukuran dari
semua anggota dalam kelompok tidak praktis.
Kita menggunakan statistik untuk mendapatkan interpretasi data percobaan
yang sahih. Srarirrii mempakan penggunaan logika matematika yang mencakup
(1) rancangan percobaan (2) pengumpulan data (3) analisis data (4) interpretasi data
(5) tji hipotesis. Diskusi yang lebih lengkap tentang statistik ada dalam Lampiran A.
w
FOKUS PRAKTIS
Dalam farmakokinetika dan terapeutik, cuplikan plasma atau jaringan sering
dipantau untuk menentukan apakah dosis yang diresepkan perlu disesuaikan.
Perbandingan data pustaka dari beberapa pusat medik sering dibuat. Farmasis
hendaknya kenal dengan semua satuan yang terlibat dalam pendosisan dan mampu
membuat konversi. Beberapa dokter meresepkan satu dosis obat berdasar berat
badan, sedangkan yang lain lebih suka metode luas permukaan tubuh. Perbedaan
yang bermakna dalam konsentrasi obat dalam plasma dapat te4adi bila dosis
didasarkan pada metode yang berbeda. Konsentrasi obatjuga dapat berbedajika
satu dosis diinjeksikan secara cepat versus diinfusikan pada satu periode waktu.
Tabel 2.2 mencantumkan beberapa metode yang lazim untuk pendosisan.
Sebagian besar obat poten dilakukan pendosisan secara tepat untuk pasien
individuat, dan berat badan pasien hendaknya diketahui. Sebagai contoh, teofilin
diberikan dengan dosis 5 mg/kg. Oleh karena berat badan (BB) individu dapat
berbeda oleh karena usia, seks, penyakit, dan status nutrisi, irdividualisasi dosis
yang didasarkan berat badan lebih akurat mencerminkan ketepatan terapi yang
dibutuhkan pasien. Untuk obat-obat dengan indeks terapi sempit dan efek samping
Tabel 2 2
METODE
SATUAN OBAT ORAL
SAruAN INFUSI
Umum
ltlg
nq)am
B8
LPI
mqrq
mElg/)am
mEl .73m2
mEl,73m2/)am
488. berat badan, LPT: luas permukaan
Tabel
2.3
tubuh
satuan farmakokinelka dan konversi
SATUAN DAI.AM VOLUME
VOLUME (BERDASAR BERAT BADAN'
.nw
rnL
dL
dw
ukg
L
KONVERSI BERAT
KONSENTRASI
gtam/L
m9/L
k9
mEdL
mg = I 000 pg
= I 000 9
g=
1000 mq
p9-
ng/nL
1000 n9
ng = 1000 pg
WmL
Contoh konversi konsentrasi yang digunakan dalam toksikologi dan terapeutik
I
mgck = 1 mg/dL
I mg/L = t ,9 /mL
I yglL = I ng/tnL
I w/L= I WrnL
porcnsial, perdosisan didasarkan atas permukaar tubuh. Kemoterapi dengan obatobat antitumor, dosis beberapa obat didasarkan luas permukaan tubuh (LPT) pasien.
Luas permukaan tubuh dapat ditentukan dari berat pasien dengan menggunakan
persamaan empiris.
LPr=ffi"'t,zs-'
Keterangan: LPT = Luas permukaan tubuh dalam m2, dan BB = berat tubuh dalam
kg, Beberapa satrran dan konversi yang lazim digunakan dalam farmakokinetika
dan toksikologi tercantum dalam Tabel 2.3.
w,
CONTOH
I-aju elirninasi etanol pada
,1
alkoholik yang nrer{alani detoksifikasi dilaporkan 1733 mg/ dL/jutt (Jones, 1992). (i) Berapakah l4ju eliminasi dalam pcg/rr.L/jwn? (2\
Xadar darah puncak pada subjek (SP) adalah 90 p.g,/dl. Berapakah korxentrasi darah
42
BAB
2.
DA5AR.DASAR MATEMATIKA,
D
LAM IARMAKOKIN[TIKA
punca.k dalam pg/.,n'? $) Masuk kategori manakah Sp menurut krasifikxi
arkohot
dalam darah berikut (di mana harga dalam mg7o)?
a- > 0,55 mgVo
-fatal
b. 0,50-0,55 mg%
mematikan
-minuman
c. 0,1G4,50 rngTo-Iiegal
d. 0,01{, l0 mg%---dirzgrrkan
e.
< 0,05
mgTo-arnan
Pemecahan
r.
!\
uS/ a.!/iatm = 17.000 pgl100 rnl /jam = 120 pg/ mL/ jam
3^l uX,/dl/1am = 33.000 pg/100 mL /jatn =Z3O
^2. 90 mg/
<lL = 90 peg/1U) mL= O,9 pg/mL
3. 90 mg,zdl = 0,090 mg,z 100 dL = 0,090 mg%
Subjek SP adalah diragukan.
pglmL/janl
LATIHAN SOAL
Volurne distr-ibrrsi .ari teofilin a.alah 0,7 L/kg. pada sebagia. besar
l)asien, trlanfaat
optimal da'i ter.api teofilirr rerlihat pada konientrasi seru"nr >10
-g7L; p..rgutrr"r,
konsc'ntrasi obat dalaur plasma ir mg/L ltatas rcmpelrtik mengakibitkan
p.,.,i,-,,u",,
kemanjuran klinis (t)der dan Bryan, 1996) (l) Bempakah volrrnre ctistiibrrsi
parta
seora.g laki-laki 20 rahun, berar badan 70 kg_ (2) Berapakah dosis roral
untuk pasicn
jika dosisnrz ir mg/kg?
Peryelesaian
l.
(5 rrrg,/L nrr.rupakarr cara lain untuk inenyatakan 5lrg/urI.)
= (1,7 L/kg x 70 kg = 49 L
\blurrre pasien
2, Dosis untrrk pasierr = 5 rng,/kg x 70 kg = 156
-U
LAJU DAN ORDER REAKSI
Laju Reaksi
Laju suatu reaksi kimia atau proses kimia diartikan sebaaai kecepatan terjadinva
suatu reaksi kimia. Perhatikan reaksi kimia berikut:
Obat A ,> Obat B
Bila jumlah obat A berkuraag dengan bertambahnya waktu (reaksi
berjalan searah
dengan tanda panah, ), maka laju reaksi dapat dinyatakan sebagai:
d/l
dt
Dengan demikian, apabilajumlah obat B bertambah dengan bertambahnya waktu,
maka laju reaksi dapat l)ula dinyatakan sebagai:
dB
+-
dt
Pada umumuya hanya obat induk (obat yang aktif farmakologis) yang ditentukan
dalam percobaan. Sedangkan rnetabolit obat atau hasil penguraiarr obat tidak
dapat atau sangat sukar ditentukan secara kuantitatif. Oleh karena itu, laju reaksi
ditentukan melalui percobaan dengan cara rnengukur obat A dalam jarak wakttr
yang ditetapkan.
Tetapan Laju Reaksi
Order reaksi rnerrrrnjrrkkan cara bagaimana konsentrasi obat atau pereaksi
rnernpenganrhi lajrr suatu reaksi kimia.
Reaksi Order Nol
Bila jumlah obat.A berkurang dalam suatu jarak waktu yang tetap, ,, maka laju
hilangrya obat A dinyatakan sebagai:
dA
(2'le)
dt =-h
*n adalah rctapan lqiu reaksi order nol dan dinyatakan dalam satuan massa/waktu
(misal: mglmenit). Integrasi Persamaan 2.19 menghasilkan persamaan beriEt:
A =-ha t
+
An
(2,20)
d
adalahjumlah obat A pada t = 0. Berdasarkan Persamaan 2.20 dapat dibuat suatu
grafik hubungan antara A terhadap , yang menghasilkan suatu garis lurus (Gb.2-9).
Intersep y adalah sama dengan d, dan slop arah garis sama dengan *n.
Persamaan 2.20 dapat dinyatakan dalam konsentrasi obat, yang dapat diukur
secara langsung.
Slop
-
lo
Gambat
2,9.
Grafrk PerranEan 2 20
c=-ht+
CD
(2.2r)
,.l,l2h
dan
s&i
q
16
konsentrasi obat pada waktu 0, C adalah konsentrasi obat pada waktu l,
adalah tetapan penguraian order nol.
CONTOH
Seorang farmasis menimbang tepat 10 g obat dan melamtlan dalam 100 mL air
Lamtan disimpan pada suhu kamar dan diambil sampel larutan itu secara berkala
untuk ditentukal kadarrya. Farmasis tersebut rnemperoleh data berikut:
obat
(mglml-)
Konsentrasi
100
952
904
856
808
75
70
Waktu
(i.-)
0
10
12
Dari data tersebut dibuat grafik hubungan konsentrasi obat terhadap waktu, dan
diperoleh suatu garis lurus. Dengan demikian, laju penurunan konsentrasi obat
adalah mengikuti reaksi order nol.
&tapan laju reaksi order nol, ta, dapat diperoleh dari slop garis atau dengan cara
substitusi lang tepat ke dalam Persamaan 2.21.
Bila
Q = 100 mg/ml pada t = 0
dan
C=
90
mglml
pada t = 4jam
maka
90 = -eo (a) + 100
dan
ia
= 2,5
mg/ml
lam
Pemeriksaan lebih lanjr.rt ctan secara hati-hati terhaclap data menunjukkan bahwa
konsentrasi obat menurun 5 rng,/ml setiap jarak waktrr 2 jarn. Oleh karena itu,
tetapan laju reaksi order nol ini dapat pula diperoleh dengan car:a rnembagi 5 mg,/
rnl- dengal 2jarn:
5 rns/ml-
b = -=fzjam
L-
= 2.5
mg/mL jam
+
DASAN.DASAR MATIMATIKA DALAM
FARMAKOKINffIT
l^I 2
Reaksi Order Kesatu
Bilajumlah obat,4 berkurang dengan l{u yang sebanding dengan jumlah obat A
tersisa, maka laju hilangnya obat A dinyatakan sebagai:
dA
(2.22'
dt
t
adalah tetapan laju reaksi order kesatu dan dinyatakan dalam satuan waktu-l
(misal:jam 1). Integrasi Persamaan 2.22 menghasilkan persamaan b€rikut:
lnA:-ftr+ln,4,o
(2.21\
Persamaan 2.23 dapat pula dinyatakan sebagai
(2.24\
Karena ln = 2,3 log, Persamaan 2.23 menjadi
log
,4 =
-ht
13-
(2.25)
+ log .4o
Bila penguraian obat rnelibatkan suatu lartrtan, dengan konsentrasi awal C9, sering
lebih mudah untuk menyatakan laju perubahan dalam peruraian ob^L d.C/dt,
dalam isrilah konsentrasi obat, C, daripada dalam jumlah karena konsentrasi obat
ditetapkan. Oleh karena itu,
dC
_=_hc
(2.26 )
dt
lnC=-&t+lnCo
(2.27)
Persamaan 2.27 dapat dinyatakan sebagai
C=
Coe
(2.28)
^l
Oleh karena ln = 2,3 log, Persamaan 2.27 menjadi
-ht
logC=-+logQ
(2.2e)
I
Menurut persamaan 2.25, suatu grafik log A versus t akan nenghasilkan srratu garis
lrrrus (Gb. 2-10), intersep l adalah log.4,n, dan slop garis adalah -h/2,3 (Gb.2-10).
Begitujuga grafik log Cversus lakan menghasilkan suatu garislurus sesrrai persamaan
2.29. Intersep I adalah log C6, dan slop garis a<lalah -h/2,3. Untuk memudahkan C
versus I dapat digambar pada kertas semilog tanpa perlu mengkonversi C ke log C
Satu contoh ditunjukkan dalam Gambar 2-11.
Waktu Paruh
Wahtu paruh (t172) menyatakan waktu yang
diperltrkan oleh sejuurlah obat atau
konsentrasi obat untuk berkurang rrreqjadi separuhnl'a
46
BA-B
2,
DAJAR DASAR MATIMATIKA DALA.N,I FARMAKOK]NITIKA
100
50
E
:
I
sbp=+
t0
E
5
o
4
Gambar
2.10.
812
wattu
woktu
Gambar
Grafik Persamaan 2.25
2-ll.
16 20
21
(ioml
Grafrk inr menunjLrkkan letapan trl2
pada reaklr order kesatu
Wahtu-Patuh Reaksi
Mer
Kesatu
Har'ga ,l/2 untuk reaksi order kesatrr dapat diperoleh dari persarnaan berikut
0.693
'
(2.30)
Dari persamaan itu tampak bahwa untuk reaksi order kesatu, 1172 adalah konstan.
Tanpa perlu diperhatikan berapajumlah atau konsentrasi obat pada keadaan awal,
maka waktu yang diperlukan untuk berkurang menjadi separuhnya adalah konstan
(Gb.
2-lr).
Wahtu-Paruh Rcahsi Order Nol
Berbeda dengan t1,2 reaksi order kesatrr, (.2 reaksi order nol berjalan tidak tetap.
Harga \12 reaksi order nol ad:rlah sebanding dengan jumlah atarr konsentrasi awal
obat dan berbanding terbalik rlengan tetapan laju reaksi order nol, An:
tt:--
0.5,4n
"
h
(2.31)
Oleh karena ,l/2 berubah secara berkala clengan berkuranenva konsentrasi obat,
maka ,lr2 untuk reaksi order nol ini hanva sedikit kegunaannva.
T
\&
CONTOH
Seorang farmasis melarutkan obat 1ang ditimbang tepat sebanpk l0 g dalam 100 mL
air I-arutan disimpan pada suhu kamar dan diambil sampel larutan ittr secara berkala
untuk ditentukan kadamya. Fannasis tersebut memperoleh data berikut:
*
DASAR-DASAR MATIMATIKA DATAM
Konsentrasi obat
(mg/mL)
TARMAKOKINITIKA BAB 2
Waktu
Log
U^-
Konsentrasi Obat
100,00
0
2,00
50,00
25,00
4
8
lJ0
12,50
t2
1,10
6,25
16
3,13
1,56
20
0,80
0,50
0,20
47
1,70
24
Dari data tersebut dibuat grafik hubungan togaritma konsentrasi obat us, waltu
pada kertas rektangrrlar, diperoleh suatu garis lums. Dengan cam lang lebih baik
dapat pula konsentrasi obat digambarkan langsung pada sumbu logaritma kertas
semilog terhadap waltu, diperoleh suatu garis lums (Gb. 2-11). Hubungan antara
waktu dan konsentrasi obat pada Gambar 2-11 menlztakan suatu reaksi order kesatu.
}{arga q/2 reaksi order kesatu ini adalah konstan dan dapat diperoleh dari dua
titik mana pun pada grafik yang menunjukkan penumnan kadar obat 507o. Di
dalam contoh ini, 4/2 adalah 4 jam. Tetapan laju reaksi order kesahr ini diperoleh
dengan cara (1) mengalikan 2,3 dengan slop atau (2) membagi 0,693 dengan
sebagaimana berikut:
l.
Slop
*
tog2-log11
2,3
x2- xl
2,3 (log 50
- log 100)
4-0
ft = 0,173
472,
jam-t
0.693
h
2
= --:--
fr=
?
tn
0.693
= 0.173 iam '
I
PERTANYAAN YANG SERING DIAJUKAN
l.
I
Bagaimana saya mengetahui bahwa srratu grafik merupakan order kesatu bila
digambar pada kertas semilog?
2. Saya menggarnbarkan data konsentrasi obat dalam plasma versus waktu pada
kertas semilog, dan mendapatkan slop dengan t yang salah. Mengapa?
3. Saya melakukan regresi linear lversus ln
Co.
Bagaimana saya menentukan C$ dari
intersep?
I
48
BAB
ffi
l.
2,
DAsAR-DASAR MATEMATIKA DALAM TARMAKOKINETIKA
PE
R]ANYAAN
PEMBE LAJARAN
Gambarkan dara berikut pada kertas grafik semilog dan koordinat rektangular
Waktu (menit)
Obat A (mg)
10
96,0
89,0
20
a. Apakah penurlrnan
40
60
90
73,0
120
130
10,0
57,0
34,0
2,5
jumlah obat d mengikuti reaksi order nol atau order
kesatu?
b. Berapakah tetapan laju reaksi (]) tersebut?
c. Berapakah waktu-paruh (117")?
d. Berapakahjurnlah obat A ekstrapolasi ke titik nol pada sumbu x?
e. Bagairnanakah persamaan garis vang diperoleh pada grafik tersebut?
2. Gambarkan data berikut pada kertas grafik semiloB dan koordinat rektangular.
Waktu (menit)
I
Obat A (mg)
4
70
10
58
42
20
30
60
90
31
12
4,5
120
.,
Jawablah pertanyaan a, b, c, d, dan e sepeni pada soal sebelumnya.
farmasis melarutkan beberapa miligrarn obat antibiotika baru ke dalarn
dengan tepat, kemudian larutan itu disimpan dalam almari
beberapajarak waktu, fannasis tersebut mengambit 10 mL dari
lamtan dan diukrrrjumlah obat di dalamnya. Diperoleh data berikut:
I
es (5"
I
Waktu (am)
Antibiotika (tglml-)
0,5
84,5
1,0
81,2
74,5
61,0
2,0
4,0
6,0
48,0
8,0
12,0
35,0
8,7
'!
a. Apakah penguraian antibiotika
order nol?
ini mengikuti reaksi order
kesatu atau re-a.ksi
b. Berapakah kecepatan peruraian antibiotika ini?
c. Berapa miligramkah antibiotika di dalam lanrtan awal yang disiapkan oleh
farmasis tersebut?
d. Berikan persamaan garis yang paling sesuai dengan data percobaan.
4. Suatu larutan obat yang dibuat baru nenpunyai konserrtrasi 300 mg,/ml-.
Setelah disimpan 30 hari pada suhu 25'C, konsentrasi obat di dalam larutan
adatah 75 mg/ml.
a. Dengan menganggap kinetika obat nrensikuti ()rder kesatrr, kapankah obat
tersebut berkurang menjadi separuhnya?
b, Dengan nenganggap kinetika obat nengikuti reaksi order nol, kapankah
obat tersebut berkurang menjadi separuhnya?
5. Berapa kali harga lr,,o untuk obat tenrrai menjadi 99,9% dari kadar awal?
Anggaplah kinetika obat urengikuti reaksi order kesatu.
6. Bila waktu-paruh peruraian suatu obat sarua dengan 12 jarn, berapa larnakah
yaug diperlukan bagi obat sejurnlah 125 mg agar temrai 307o? Anueaplah
kiDetika obat mengikuti reaksi order kesatu dalam suhu konstan.
7. SejuIrlah 300 mg obat vang ditiurbang tepat clilarutkan ke dalarrr air suling vang
tidak diketahui \olu renva. Sesuclah obat terlanrl sempurna, 1,0 mL sampel
diambil dan ditentukan kadarnva. Hasil vang diperoleh sebagai berikut:
(iam)
0.5
2,0
Waktu
Konsentrasi
(mg/ml)
0.45
0,3
Dengarr rnenganggap peruraiarr obat mengikuti reaksi order nol, berapakah
rohrme air yang rlipergunakan untuk melarutkan obat?
8. Pada umumnya obat, laju eliminasinya sebanding tlengan jumlah obat yang
tersisa di dalam tubuh- Apakah yang dapat diryatakan tentang order kinetika
eliminasi obat tersebut?
9. Suatu sel tunggal ditempatkan ke clalam satu tabung kultur ,vang rnengandung
agar nutrien. Jikajurnlah sel rneqjadi dua kali setiap 2 rlenit dan tabung kultur
terisi lengkap dalam 8 jam, berapa lama vang diperlukan untuk tabung kultur
menjadi sepanrh penuh sel?
t 4,2 L. Dengan mengasumsikan distribusi
norrnal, berarti 95% subjek akan rneupunyai volurne distribusi dalarn rentang
10. Voltune clistribusi rvarfarin 9,8
11. Mana dari fungsi berikut yang rnernpun,vai slop pemrmnan yang paling curam?
(, adalah variabel bebas dan 1 adalah variabel bersantuns)
-Lsampai-L.
a')=2'z'
b')=3"''
c')=2"'
DASAR,DASAR MATEMATI KA DALAM IARMAKOK]NTTIKA
I
12. Mana dari persamaan berikut yang meramalkan 1 meningkat bila I meningkat?
(, adalah angka posirif)
II
a' 1 = 2t3'
b' ) = 3r''
c')=2c
13. Mana dari persamaan berikut akan mengakibatkan suatu kesalahan
menggunakan log dari r dengan menggunakan kalkulator?
jika anda
a. x= 2,5
b. r = 0,024
c. r= 10 2
d. r = -0,2
14. Mana dari persamaan berikut akan mempunyai nilai rerbesar pada , sama
dengan nol dengan asumsi I bukan negatif.
a.
e''
b.
3e 2t
c. %/
ACUAN
Ed€r AF, Bryan WA: Thcophylline: Recent conscnsus and current conr(o\ersy. Am Asso. Chn Clwm
TDX Tox,
17:Jan.
p 1051.
1996
Jones AW: Disappearance rate of ethanol from the blood of human subjects: Implicarions in
; forensic toxicology._l Flr,"nslt SciM^y,104-118, f992
RiggsD* The Mathenrltird Al4toaA b Plrysialngirrl Prablhns. Baltimore, Williams & Wilkins, 1965, p 5l
BIBLIOGRAFI
Bohor, S: l'hamnruttal.Slrrri'/i.r. New Yo*, Marcel Dekker, 1984
Randolph LK, CumineraJL: Slatistics. Dalam Gennaro AR (ed), Renrngun\
ITth ed. Easton, PA, Mack, 1985, pp 104-139
Plnmtra ml
S.iclks,
Download