Metabolit Sekunder Tim Toksikologi dan Tanaman Obat FKH UB 2020 Kompetensi • Memahami dan menjelaskan tentang metabolit sekunder Terpenoid Fenolik (Asam fenolat Flavonoid tanin kumarin) Senyawa mengandung nitrogen (Alkaloid) METABOLISME Metabolisme → modifikasi senyawa kimia secara biokimia di dalam organisme dan sel. Metabolisme mencakup sintesis (anabolisme) dan penguraian (katabolisme) molekul organik kompleks. Metabolisme biasanya terdiri atas tahapantahapan yang melibatkan enzim, yang dikenal pula sebagai jalur metabolisme. METABOLISME Metabolisme total merupakan semua proses biokimia di dalam organisme. Metabolisme sel mencakup semua proses kimia di dalam sel. Tanpa metabolisme, makhluk hidup tidak dapat bertahan hidup. Produk metabolisme disebut metabolit Metabolomika : Cabang biologi yang mempelajari komposisi metabolit secara keseluruhan pada suatu tahap perkembangan atau pada suatu bagian tubuh. 4 Produk Metabolisme Urutan terjadinya Efek yang timbul • Metabolit primer • Metabolit sekunder • Metabolit intermediet • Zat aktif Farmasetik • Zat aktif Farmakologik Produk Metabolisme Isolasinya •Zat aktif •Zat inert Status keberadaan •Genuine •Artefak Berdasarkan pembentukan Metabolit primer Metabolit sekunder • • • • • • Esensial untuk hidup : pertumbuhan normal, perkembangan dan reproduksi Berupa enzim fisiologis, menghasilkan energi misal karbohidrat Terlibat langsung dalam fungsi fisiologis normal : protein dan enzim Terdapat di dalam organisme atau sel Contoh : glukosa, asam organik sederhana, asam lemak, protein, hormon dan enzim • • Diproduksi untuk menunjang kehidupan namun tidak vital Memiliki aktivitas farmakologi dan biologi Contoh : terpenoid, alkaloid, flavonoid Berdasarkan sifat • Zat Aktif oSuatu senyawa kimiawi yang terdapat di dalam suatu sumber alami (umumnya tumbuhan) yang memberikan sifat khusus dan karakteristik dari tanaman sumber tersebut. • Zat Inert oZat yang tidak bereaksi secara kimiawi 8 9 Biosintesis Metabolit Sekunder • Metabolit sekunder dibentuk melalui jalur sintetis termodifikasi dari metabolit primer, atau dibagi substrat yang berasal dari metabolit primer • Biosintesis metabolit sekunder sangat beragam tergantung dari goIongan senyawa yang bersangkutan. • Jalur yang biasanya dilalui dalam pembentukan metabolit sekunder ada tiga jalur, yaitu jalur asam asetat, jalur asam sikimat, dan jalur asam mevalonat. 11 (Wink, 2010) 12 (Wink, 2010) 13 Biosyntethic Pathway Pentosa • Glikosida, polisakarida Asam shikimat • fenol, tanin, alkaloid aromatik Asetat-malonat • fenol dan alkaloid Asam mevalonat • terpena, steroid dan alkaloid 14 Biosyntethic Pathway • Penyadapan metabolit dari proses fotosintesis, glikolisis dan siklus Krebs yang merupakan proses menghasilkan energi, sehingga menyediakan zat intermediet untuk biosintesis metabolit sekunder. • Struktur penting yang digunakan dalam biosintesis metabolit sekunder berasal dari asetil-KoA (Asetil koenzim A), asam shikimat, asam mevalonat dan 1-deoksilulosa 5-fosfat 15 (Wink, 2010) 16 17 Karakteristik Umum dan Peranan Karakteristik Umum : • Metabolit sekunder bekerja sebagai pertahanan tanaman terhadap ancaman dari lingkungan maupun dari spesies lain. • Tumbuhan telah berevolusi untuk beradaptasi lingkungan dengan pengkodean genetik dan beragam enzim yang bermanfaat untuk biosintesis metabolit sekunder. • Tidak bersifat esensial untuk pertumbuhan atau metabolisme normal. • Spesifik untuk genus, spesies bahkan strain tertentu. Peranan di Tanaman 1. Perlawanan terhadap fungi, amuba, tanaman, serangga, dan hewan 2. Agen transport metal 3. Agen simbiosis 4. Hormon reproduksi 5. Agen komunikasi antar organisme 6. Efektor diferensiasi (sporulasi dan germinasi spora) 20 Peranan untuk Manusia • Kesehatan (antibiotics, enzyme inhibitors, immunomodulators, agen antitumor, growth promoters of animals and plants) • Nutrisi (pigments and nutraceuticals) • Meningkatkan produktivitas pertanian (pesticida, insektisida, effectors of ecological competition and symbiosis and pheromones) 21 Klasifikasi Terpenes and Terpenoids Phenols Alkaloids TERPENOIDS Terpenes - class of >20,000 compounds containing carbon atoms in multiples of five Terpenoids - oxygen-containing terpenes (alcohols, ketones, aldehydes) • The name "terpene" is derived from the word "turpentine“ • Terpenes and terpenoids are the primary constituents of the essential oils of many types of plants and flowers. rose oil (zencefil) (kereviz) 24 The basic molecular formulae of terpenes are multiples of that, (C5H8)n where n is the number of linked isoprene -Isoprene - 2methyl-1,3-butadiene- units. This is called the isoprene rule or the C5 rule. Compounds containing carbon atoms in multiples of 5 suggest a C5 building block - isoprene units linked in a “head-to-tail” fashion 2-methyl-1,3-butadiene 25 Klasifikasi Terpenoid berdasarkan jumlah unit isoprenol C5 pada strukturnya Finding the isoprene building block - cyclic compounds Finding the isoprene building block - sesquiterpenes (C15) 27 Finding the isoprene building block - triterpenes (C30) - Squalene has a natural and vital part in the synthesis of all plant and animal sterols, including cholesterol, steroid hormones, and vitamin D in the human body Finding the isoprene building block - tetraterpenes (C40) • Lycopene is responsible for the red color in tomatoes and watermelon • -carotene is the compound that causes carrots and apricots to be orange 28 • Hemiterpenes consist of a single isoprene unit. Isoprene itself is considered the only hemiterpene, but oxygen-containing derivatives are hemiterpenoids such as prenol (found in citrus fruits, cranberry, grapes, isovaleric acid raspberry, blackberry, tomato, white bread) and isovaleric acid (found in in essential oils). • Monoterpenes consist of two isoprene units and have the molecular formula C10H16. Examples of monoterpenes are: geraniol, limonene and terpineol. • Prenol limonene a strong smell of oranges Sesquiterpenes consist of three isoprene units and have the molecular formula C15H24. Examples of sesquiterpenes are: humulene, farnesenes, terpineol farnesol. found in29pine oil humulene • Diterpenes are composed of four isoprene units and have the molecular formula C20H32. • Examples are cafestol, kahweol, cembrene and taxadiene (precursor of taxol). • Diterpenes also form the basis for biologically important compounds such as retinol, retinal, and phytol. – They are known to be antimicrobial and antiinflammatory. Taxadiene from enzymes taxol used in cancer chemotherapy Retinol is one of the forms of vitamin A 30 • Sesterterpenes, terpenes having 25 carbons and five isoprene units, are rare relative to the other sizes. – An example of a sesterterpene is geranylfarnesol. • Triterpenes consist of six isoprene units and have the molecular formula C30H48. – Squalene, the major constituent of shark liver oil. • Tetraterpenes contain eight isoprene units and have the molecular formula C40H64. – Biologically important tetraterpenes include the acyclic lycopene, the monocyclic gamma-carotene, and the bicyclic alpha- and beta-carotenes. • Polyterpenes consist of long chains of many isoprene units. – Natural rubber consists of polyisoprene in which the double bonds are cis. Properti Terpenoids dan Aktivitas Farmakologisnya (Kabera et al., 2014) PHENOLICS PHENOLICS • Group of secondary plant products or compounds • Composed of a hydroxyl group attached to an aromatic ring • A broad range of compounds - found in all components of plants: leaves, flowers, fruit etc • Function of most compounds is unknown • Comprised of many groups: Flavonoids, Tannins, Lignans etc. – All very chemically diverse! Contoh: • • • • • Senyawa fenol sederhana Lignan, Neolignan, Lignin Stilbena Naftokinon Antrakinon • • • • • Flavonoid Antosianin Tanin Kumarin Kromon & Xanton LIGNANS • Lignans were identified in plants and later in biological fluids of mammals. • As a class of compounds they contain a dibenzylbutane skeleton and in plants they aid in the formation of lignin used to construct the plant cell wall TANNINS • Tannin a general name for a large group of complex phenolic substances that are capable of tanning animal hides into leather by binding collagen • Found in almost every plant part - abundant in unripe fruit • Deter herbivores due to astringent properties - bind saliva and other digestive proteins • Antimicrobial - tannins in heart wood prevent decay TANNINS Aktivitas Farmakologis Tannin • Sebagai astringent terhadap diare • Sebagai diuretik terhadap tumor lambung dan duodenum • Antiinflamasi FLAVONOIDS • polyphenolic compounds with 15 Carbon atoms, 2 benzene rings connected by a 3 carbon chain. • Flower pigments in angiosperms (yellow, red, blue) Peranan Flavonoid • Pada tanaman tongkat tinggi, flavonoid terlibat pada filtrasi UV, fiksasi nitrogen simbiosis, dan pigmen bunga. • Selain itu juga bertindak sebagai chemical messengers, regulator fisiologis dan cell cycle inhibitor. Studi Aktivitas Flavonoid 1. Epidemiological studies: • reduced risk of cancer, coronary heart disease, and osteoporosis 2. Biochemical and Pharmacological activities: • anti-oxidant • • • • • anti-viral anti-carcinogenic anti-inflammatory anti-angiogenic anti-estrogenic (estrogenic) 3' 3' 1 8 B 1' O 7 A C 5 4 6 1 8 5' 2 6' C 6 3 5' 2 A Flavonoid Structure B 1' O 7 6' 4' 2' Flavone 4' 2' Base Structure 3 OH 5 OH OH OH O HO 8 1 1' O 7 2 A B 8 5' 1 1' O 7 6' C HO 2 A OH B 5' OH O OH Quercetin 6 OH 4 OH Taxifolin O 6' C OH 6 5 O 4' 2' Flavonol 4' 2' Flavanonol O 3' 3' OH OH 5 O HO O OH HO O OH 3' 8 1 1' O 7 2 A C 6 3 OH 4' 2' Flavanone Isoflavone B 8 5' O OH OH Myricetin O 2 A C 6 3' 1' 5 5 O O 7 6' OH 1 Kaempferol 4' HO B O O HO O 5' 2' 6' HO Baicalein OH Chrysin O OH O OH HO O HO O OH OH OH O Morin OH OH O Galangin 44 Flavonoids: source Fruit and vegetables: (All classes) Tea: (Flavanols) Citrus: (Flavanone) Red wine: (Flavanol, Flavonols) Cocoa: (Flavanols and procyanidins) Berries: (Anthocyanins) HO O OH HO O O OH O OH GENISTEIN OCH 3 BIOCHANIN A ALKALOIDS Alkaloids Definisi: Alkaloid: “Alkali-like“ •Senyawa (basa) organik yang mengandung atom Nitrogen yang berasal dari asam amino (dan memiliki aktivitas farmakologis dalam kadar rendah) •Most of them are toxic to other organisms •Can be extracted by acid-base extraction Klasifikasi Alkaloids • True-alkaloid: – – – – – Berasal dari asam amino Bersifat basa Atom N ada pada cincin heterosiklis Terdapat dalam bentuk garam dengan asam organik Contoh: atropin, morfin Klasifikasi Alkaloids Pseudoalkaloid: •Memiliki karakteristik seperti alkaloid tetapi tidak berasal dari asam amino •Misal alkaloid terpen (aconitin: akaloid diterpen) dan alkaloid dari jalur metabolisme asetat (coniin), sifat kebasaan rendah Klasifikasi Alkaloids • Protoalkaloid: Amin sederhana dimana atom nitrogennya bukan merupakan bagian dari cincin heterosiklik, bersifat basa dan berasal dari asam amino, misal meskalin Fakta tentang Alkaloids • Tidak semua senyawa yang mengandung atom N adalah alkaloid, contoh: asam amino, piridin • Kebasaan alkaloid berbeda-beda bahkan ada yang bersifat amfoterik misal chepalin dan asam, misal: kolkhisin • • • • Umumnya merupakan campuran kompleks dari jalur biogenesis yang sama, yang didominasi salah satu konstituen Kandungan alkaloid dapat bervariasi pada tiap tahap pertumbuhan tumbuhan Alkaloid yang tidak mengandung oksigen dalam struktur kimianya biasanya pada suhu kamar bersifat cair (nikotin, koniin, spartein) Alkaloid yang mengandung oksigen akan berbentuk kristal, umumnya kristal tidak berwarna, pada kasus tertentu berwarna (berberine), beberapa berupa amorph • Alkaloid yang tidak mengandung oksigen dalam struktur kimianya biasanya pada suhu kamar bersifat cair (nikotin, koniin, spartein) • Alkaloid yang mengandung oksigen akan berbentuk kristal, umumnya kristal tidak berwarna, pada kasus tertentu berwarna (berberine), beberapa berupa amorph Stereokimia: Sebagian besar optik aktif (biasanya levorotatori), kecuali yang termasuk gugus purin Kebasaan Tergantung pada keberadaan lone pair elektron dari atom N, tipe heterosiklis dan substitusinya Electron withdrawing group yang dekat dengan atom N menurunkan kebasaan Elektron donating group menaikkan kebasaan Kebasaan •Piridin, kuinolin dan isokuinolin: basa •Pirolidin merupakan basa kuat •Pirol dan indol, bersifat asam N N N H N N H N H NH •Alkaloid basa biasanya terdapat di tanaman dalam bentuk garam dengan asam mineral seperti HCl, H2SO4, HNO3, atau asam organik seperti asam tartrat, sulfamat dan maleat, mekonat, isobutirat dan benzoat, atau dalam kombinasi dengan tanin •Alkaloid yang non basa adalah alkaloid amida, ammonium kuartener, laktam, N-oxid Klasifikasi Alkaloids berdasarkan Biogenesis A. Alkaloid heterosiklis yang berasal dari asam amino: 1. Ornithin 2. Lysine 3. Tirosin 4. Fenilalanin 5. Triptofan 6. Asam antranilat 7. Asam nikotinat 8. Histidin Klasifikasi Alkaloids berdasarkan Biogenesis B. Alkaloid heterosiklis yang berasal dari nukleotid purin C. Alkaloid yang terbentuk melalui transaminasi: terpenoid alkaloid D. Alkaloid yang terbentuk melalui transaminasi dimana N atom terletak pada eksosiklis Aktivitas Biologis Alkaloids di Tanaman • Plant growth regulatory activity – Menghambat pertumbuhan tanaman, misal Tomatine pada tomat – Aktivitas antimitotik : narciclassine dan narciprimine pada daffodil • As phytoalexin (senyawa antimikroba) – Lupanine in Lupinus Aktivitas Farmakologis Alkaloids Thanks! Any questions? You can find me at: [email protected] Literature Kabera, J.N., Semana, E., Mussa, A.R., He, X. 2014. Plant Secondary Metabolites : Biosynthesis, Classification, Function and Pharmacological Properties. Journal of Pharmacy and Pharmacology; 2 : 377-392 Seigler, D.S. 1998. Plant Secondary Metabolism. Wink, M. 2010. Biochemistry of Plant Secondary Metabolism
