Prednisone for the Prevention of Paradoxical TuberculosisAssociated IRIS Background • Paradoksal Tuberkulosis – terkait IRIS • Reaksi imunopatologis ditandai dengan gambaran inflamasi tuberkulosis baru ataupun berulang sebagai manifestasi segera setelah dimulainya terapi ARV pada pasien yang mendapat pengobatan tuberkulosis Background • Gejala berulang, demam, limfadenitis, perburukan gambaran infiltrate pada radiografi. Jumlah CD4 rendah dan jarak yang pendek antara dimulainya pengobatan anti tuberkulosis dengan dimulainya ARV meningkatkan risiko tuberkulosis terkait IRIS Background • Penelitian yang mengevaluasi penambahan glukokortikoids untuk pengobatan berbagai bentuk tuberculosis Menurunkan mortalitas diantara pasien dengan meningitis tuberkulosa dan komplikasi yang lebih rendah • Penelitian melibatkan pasien menunjukkan penambahan glukokortikoids untuk pengobatan tuberkulosis berkaitan dengan efek samping terurama Kaposi’s sarcoma Background Dihipotesiskan bahwa dosis rendah glukokortikoids dapat mengurangi penyimpangan respon inflamasi yang mendasari tuberkulosis terkait IRIS selama pemberian awal ARV akan mengurangi risiko dari sinrdrom ini. design Phase 3. Randomized double blind Percobaan placebo-kontrol untuk menilai efikasi dan keamanan prednisone dalam mencegah tuberkulosis paradoks terkait IRIS Dilakukan di site B klinik TB-HIV di Khayelitsha, cape town, Afrika Selatan dengan 917 kasus TB per 100.000 dan 60% nya terinfeksi HIV Inklusi • Pasien > 18 tahun • Terinfeksi HIV • Belum mendapat pengobatan ARV • Memiliki jumlah CD4 < 100 permikroliter • Secara mikrobiologis terkonfirmasi TB atau terdiagnosa klinis TB dengan respon terhadap OAT • Telah menerima pengobatan OAT <30 hari sebelum ARV Ekslusi • Kaposi’s sarcoma • Kehamilan • Tuberkulosis neurologis atau pericardial • TB rifampicin resisten • Infeksi hepatitis B • Menerima pengobatan TB tidak standar • Respon yang buruk pada terapi OAT sebelum memulai ARV • Diabetes tidak terkontrol • Alanine aminotransferase > 200IU • Jumlah neutrophil <500 • Penggunaan sistemik glukokortikoid selama 7 hari Intervensi dan randomisasi • Prednison diproduksi oleh gulf drug company (Durban, Afrika Selatan) • Placebo diproduksi oleh farmasi independent dan diberi nomer 1 -240 • Pasien dibagi oleh dokter uji dengan no. 1- 240 • Randomisasi dilakukan dengan rasio 1 : 1 dengan jumlah blok 8 prednison Prednison 40 mg selama 14 hari diikuti 20 mg selama 14 hari placebo Mendapatkan jumlah obat placebo yang sama dengan kelompok prednison Pasien Diberikan dalam 48 jam setelah mendapatkan ARV Uji coba • Visit pasien pada minggu 0, 1,2,4,8 dan 12 • Jika gejala terjadi pada minggu 12, follow up akan diperpanjang hingga gejalanya menghilang. • Ketika terjadi TB-IRIS dilakukan sejumlah tes (kultur darah bakteri dan CXR) untuk ekslusi clinical detoriation. • Jika terjadi TB-IRIS. Regimen dapat dihentikan dilanjutkan prednisone open label 1,5 mg perKgBB/hari Hasil akhir • menentukan adanya • Durasi TB-IRIS kejadian TB-IRIS • meninggal sesuai guideline • Masuk RS yaitu selama 12 minggu setelah • Efek neurologis terkait IRIS • Hepatotoksik mendapat ARV Analisa menggunakan chi square Analisa menggunakan chisquare, Fisher’s exact, or Wilcoxon rank-sum tests HASIL DISKUSI • Prednisolon profilaksis selama 4 minggu setelah terapi ARV pada pasien dewasa dengan risiko tinggi tuberculosis-IRIS menurunkan kejadian TB-IRIS 30% dibandingkan placebo • Perkembang TB terkait IRIS pada 47% dari pasien pada kelompok placebo pada percobaan ini lebih tinggi dibandingkan penelitian meta analisis dari 40 study kohort • Penelitian di India dengan profil risiko tinggi insidensi TB-IRIS sebanyak 54%. • Pada salah satu percobaan profilaksis utuk IRIS dengan menggunakan CCR5 antagonis maraviroc telah dievaluasi untuk mencegah IRIS, tetapi percobaan tersebut tidak menunjukkan peurunan kejadian IRIS pada kelompok dibandingkan placebo yang menerima maraviroc • Rendahnya insiden efek samping klinis pada kelompok prednisone dibandingkan dengan kelompok placebo menunjukkan bahwa pasien memiliki gejala lebih sedikit terakit dengan TB-IRIS dan reaksi obat terhadap ARV dan pengobatan OAT Batasan 1. Temuan ini tidak dapat digeneralisasikan pada pasien rawat inap. 2. Panduan untuk tatalaksana TB-HIV berdasarkan panduan WHO 3. Penelitian ini tidak cukup untuk mendeteksi perbedaan penyebab kematian 4. Pasien yang terdiagnosis TB mungkin memiliki infeksi oportunistik lainnya kesimpulan • Diantara pasien dengan infeksi HIV yang mendapat pengobatan anti tuberculosis dengan risiko tinggi tuberkulosis terkait IRIS. Insiden TB IRIS lebih rendah pada mereka yang mendapat 4 minggu prednisone saat dimulai ARV dibandingkan placebo • Dibutuhkan penelitian lebih lanjut untuk evaluasi dosis lebih tinggi prednisone atau profilaksis prednisone pada pasien yang memiliki risiko tinggi TB terkait IRIS berdasarkan biomarker imun