KOMPLEKSITAS Di antara semua teknik peningkatan kelarutan, teknik pembentukan kompleks inklusi telah digunakan lebih tepat untuk meningkatkan kelarutan dalam air, laju disolusi, dan ketersediaan hayati dari obat yang larut dalam air yang buruk. Kompleks inklusi dibentuk oleh penyisipan molekul nonpolar atau wilayah nonpolar dari satu molekul (dikenal sebagai tamu) ke dalam rongga molekul lain atau kelompok molekul (dikenal sebagai inang). Molekul inang yang paling umum digunakan adalah siklodekstrin. Degradasi enzimatik pati oleh siklodekstringlikosiltransferase (CGT) menghasilkan oligomer siklik, Siklodekstrin (CD). Ini adalah pengurangan, kristal, larut dalam air, dan oligosakarida siklik yang terdiri dari monomer glukosa yang tersusun dalam cincin berbentuk donat yang memiliki rongga hidrofobik dan permukaan luar hidrofilik seperti yang diilustrasikan dalam Gambar 1. Tiga yang terjadi secara alami CD adalah α-Cyclodextrin, β-Cyclodextrin, dan γ-cyclodextrin (Uekama, et al., 1988). Permukaan molekul siklodekstrin membuatnya larut dalam air, tetapi rongga hidrofobik menyediakan lingkungan mikro untuk molekul non-polar yang berukuran tepat. Berdasarkan pada struktur dan sifat-sifat molekul obat dapat membentuk kompleks siklodekstrin obat 1: 1 atau 1: 2 seperti yang diilustrasikan dalam Gambar 2. Gambar 2: 1: 1: dan 1:2 kompleks obat-siklodekstrin (Davis & Brewster, 2004). Berbagai teknologi yang diadaptasi untuk menyiapkan kompleks inklusi dari obat yang larut dalam air dengan siklodekstrin dijelaskan secara singkat di bawah ini: a. Metode Pengocok. Metode ini didasarkan pada pengimpregnasian CD dengan sedikit air atau larutan hidroalkohol untuk dikonversi menjadi pasta. Obat tersebut kemudian ditambahkan ke pasta di atas dan diuleni untuk waktu yang ditentukan. Campuran yang diuleni kemudian dikeringkan dan dilewatkan melalui ayakan jika diperlukan. Dalam skala laboratorium, pengulungan dapat dilakukan dengan menggunakan mortar dan alu. Dalam skala besar, pengadukan dapat dilakukan dengan memanfaatkan alat ekstrusi dan mesin lainnya. Ini adalah metode paling umum dan sederhana yang digunakan untuk mempersiapkan kompleks inklusi dan menyajikan biaya produksi yang sangat rendah (Parikh, et al., 2005). b. Teknik liofilisasi / pengeringan beku. Untuk mendapatkan bubuk berpori dan amorf dengan interaksi tingkat tinggi antara obat dan CD, teknik liofilisasi / pengeringan beku dianggap cocok. Dalam teknik ini, sistem pelarut dari larutan dihilangkan melalui pembekuan primer dan pengeringan selanjutnya dari larutan yang mengandung obat dan CD pada tekanan tereduksi. Zat termolabil dapat berhasil dibuat menjadi bentuk kompleks dengan metode ini. Keterbatasan Teknik ini adalah penggunaan peralatan khusus, proses yang memakan waktu, dan menghasilkan produk bubuk yang mengalir buruk. Teknik liofilisasi / pengeringan beku dianggap sebagai alternatif untuk penguapan pelarut dan melibatkan pencampuran molekul obat dan pembawa dalam pelarut umum (Cao, et al., 2005). c. Metode Iradiasi Gelombang Mikro. Teknik ini melibatkan reaksi iradiasi gelombang mikro antara obat dan zat pengompleks menggunakan oven microwave. Obat dan CD dalam perbandingan molar yang pasti dilarutkan dalam campuran air dan pelarut organik dalam proporsi tertentu ke dalam labu bundar. Campuran direaksikan untuk waktu singkat sekitar satu hingga dua menit pada suhu 60◦C dalam oven microwave. Setelah reaksi selesai, jumlah yang cukup dari campuran pelarut ditambahkan ke campuran reaksi di atas untuk menghilangkan residu obat dan CD bebas sisa. Endapan yang diperoleh dipisahkan menggunakan kertas saring whatman, dan dikeringkan dalam oven vakum pada suhu 40◦C. Metode iradiasi gelombang mikro adalah Metode baru untuk persiapan skala industri karena keunggulan utamanya adalah waktu reaksi yang lebih singkat dan hasil produk yang lebih tinggi (Wen, et al., 2004). HIDROTROPI Hydrotrophy adalah proses pelarutan, dimana penambahan sejumlah besar zat terlarut kedua, zat hidrotropik menghasilkan peningkatan kelarutan dalam air dari zat terlarut pertama. Agen hidrotropik adalah garam organik ionik, terdiri dari garam logam alkali dari berbagai asam organik. Aditif atau garam yang meningkatkan kelarutan dalam pelarut yang diberikan dikatakan "garam dalam" zat terlarut dan garam-garam yang mengurangi kelarutan "garam keluar" zat terlarut. Beberapa garam dengan anion besar atau kation yang dengan sendirinya sangat larut dalam air menghasilkan "garam" dari non-elektrolit yang disebut "garam hidrotropik"; sebuah fenomena yang dikenal sebagai "hidrotropisme." Hydrotrophy menunjukkan peningkatan kelarutan dalam air karena adanya sejumlah besar aditif. Mekanisme yang meningkatkan kelarutan lebih erat terkait dengan kompleksasi yang melibatkan interaksi yang lemah antara agen hidrotrofik seperti natrium benzoat, natrium asetat, natrium alginat, urea, dan obat-obatan yang kurang larut (Rasool, et al., 1991; Badwan, et al., 1983). Hydrotrop dikenal untuk merakit sendiri dalam larutan. Klasifikasi hidrotrop berdasarkan struktur molekul sulit, karena berbagai senyawa telah dilaporkan menunjukkan perilaku hidrotropik. Contoh khusus dapat meliputi etanol, alkohol aromatik seperti resorcinol, pirogalol, katekol, α dan β-naftol dan Salisilat, alkaloid seperti kafein dan nikotin, surfaktan ionik seperti diacid, SDS (sodium dodecyl sulphate), dan oksidibenzena yang terurai. Hidrotrop aromatik dengan gugus kepala anionik sebagian besar merupakan senyawa yang dipelajari. Mereka besar jumlahnya karena isomerisme dan tindakan hidrotropinya yang efektif mungkin karena ketersediaan orbital pi (π) interaktif (Roy & Moulik, 2002). Hidrotrop dengan gugus hidrofilik kationik jarang terjadi, misalnya garam amina aromatik, seperti prokain hidroklorida. Selain meningkatkan pelarutan senyawa dalam air, mereka dikenal menunjukkan pengaruh pada agregasi surfaktan yang mengarah pada pembentukan misel, manifestasi fase sistem multikomponen dengan mengacu pada nanodispersi dan perkolasi konduktansi, penguraian surfaktan dan polimer, dan sebagainya (Patil & Sahoo, 2010) DAFTAR PUSTAKA Badwan, A. A., El Khordagui, L.K., Saleh, A.M., and Khalil, S.A. 1983. “The solubility of benzodiazepines in sodium salicylate solution and a proposed mechanism for hydrotropic solubilization,” International Journal of Pharmaceutics, vol. 13, no. 1, pp. 67–74 Cao, F., Guo, J., and Ping, Q. 2005. “The physicochemical characteristics of freeze-dried scutellarin- cyclodextrin tetracomponent complexes,” Drug Development and Industrial Pharmacy, vol. 31, no. 8, pp. 747–756 Davis, M.E., and Brewster, M.E. 2004. Cyclodextrin-based pharmaceutics: past, present and future. Nature Reviews Drug Discovery. Volume 3: 1023–1035 Parikh, R.K., Mansuri, N.S., M. C. Gohel, and M. M. Soniwala. 2005. “Dissolution enhancement of nimesulide using complexation and salt formation techniques,” Indian Drugs, vol. 42, no. 3, pp. 149–154 Patil, S.V., and Sahoo, S.K. 2010. “Pharmaceutical overview of spherical crystallization,” Der Pharmacia Lettre, vol. 2, no. 1, pp. 421–426 Rasool, A. A., Hussain, A.A., and Dittert, L.W. 1991. “Solubility enhancement of some waterinsoluble drugs in the presence of nicotinamide and related compounds,” Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 80, no. 4, pp. 387–393 Roy, B.K., and Moulik, S.P. 2002. “Functions of hydrotropes (sodium salicylate, proline, pyrogallol, resorcinol and urea) in solution with special reference to amphiphile behaviors,” Colloids and Surfaces A, vol. 203, no. 1–3, pp. 155–166 Uekama, K., F. Hirayama, and T. Irie, “Cyclodextrin drug carrier systems,” Chemical Reviews, vol. 98, no. 5, pp. 2045–2076, 1998. Wen, X., Tan, F., Jing, Z., and Liu, Z. 2004. “Preparation and study the 1:2 inclusion complex of carvedilol with β-cyclodextrin,” Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, vol. 34, no. 3, pp. 517–523
