| AGORA PENELITIAN SURAT peradangan eosinofilik pada PPOK: prevalensi dan karakteristik klinis Untuk Editor: penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) adalah kondisi heterogen, dengan pasien menampilkan berbagai fitur klinis dan patofisiologis. Identifikasi fenotipe PPOK dengan karakteristik yang berbeda memungkinkan strategi pengobatan yang ditargetkan diarahkan jalur biologis tertentu. peradangan eosinofilik diduga menjadi fitur karakteristik dari asma daripada COPD. Namun, penelitian telah menunjukkan bahwa subset dari pasien PPOK dengan peradangan eosinophilic saluran napas ada, bahkan setelah pengecualian hati-hati pasien dengan fitur asma, seperti b- reversibilitas agonis, hyperresponsiveness bronkial, atopi atau riwayat masa kecil asma [ 1-4 ]. Menariknya, pasien ini menunjukkan respon terbesar terhadap pengobatan kortikosteroid [ 1-4 ]. Demikian juga, nomor eosinofil sputum meningkat pada subset eksaserbasi PPOK [ 5, 6 ], Dan titrasi terapi kortikosteroid sesuai dengan jumlah eosinofil sputum mengurangi tingkat eksaserbasi [ 7 ]. Selain itu, ada kenaikan serupa dalam jumlah sputum dan eosinofil darah selama eksaserbasi PPOK [ 5 ]; menggunakan eosinofil darah sebagai pembuat pengganti untuk eosinofil nafas untuk mengarahkan terapi kortikosteroid oral untuk pengobatan eksaserbasi PPOK meningkatkan pemulihan klinis [ 8 ]. Secara bersama-sama, pengamatan ini menunjukkan bahwa peradangan saluran napas eosinofilik pada PPOK adalah biomarker prediksi respon kortikosteroid selama stabilitas klinis dan eksaserbasi. Prevalensi peradangan eosinofilik pada pasien PPOK tidak diketahui. Kita tidak tahu apakah pasien dengan sputum atau eosinofilia darah merupakan COPD fenotipe stabil dari waktu ke waktu dan, terlepas dari respon kortikosteroid, sedikit yang diketahui tentang karakteristik klinis lain dari subset ini pasien. Kami menganalisis sampel dari ECLIPSE yang (Evaluasi COPD Longitudinal Mengidentifikasi prediktif pengganti End-poin) kohort ke: 1) menentukan prevalensi pelajaran PPOK dengan tingkat eosinofil terus-menerus Hai 2% dalam darah dan sputum selama periode tindak lanjut 3 tahun; dan 2) menggambarkan karakteristik klinis mereka, baik lintas-sectional pada awal dan longitudinal selama 3 tahun follow-up. Desain penelitian kohort ECLIPSE telah dijelaskan di tempat lain [ 9 ]. subyek PPOK berusia 40-75 tahun dengan riwayat merokok 0,10 pack-tahun, pasca-bronkodilator volume ekspirasi paksa dalam 1 s (FEV 1) dan kapasitas vital paksa (FVC) rasio, 0,7, FEV 1, 80% dan yang tidak memiliki riwayat asma direkrut. Kontrol yang sehat, mata pelajaran yang tidak merokok memiliki FEV 1 / FVC rasio .0.7 dan FEV 1. 80%. Kedua darah dan sputum sampel diperoleh pada awal studi (baseline) dan setelah 1, 2 dan 3 tahun. eosinofil darah diukur selama analisis hitung darah lengkap otomatis. Eksaserbasi keparahan dan frekuensi, spirometri, 6-min tes berjalan, biomarker serum dan emfisema kuantifikasi menggunakan dada dosis rendah computed tomography pemindaian diukur seperti dilaporkan sebelumnya [ 9-11 ]. induksi dahak dilakukan dalam subset pasien di pusat-pusat yang dipilih [ 9 ]. Protokol penelitian disetujui oleh komite etika lokal di semua 46 situs yang berpartisipasi di 12 negara dan semua peserta diberikan informed consent. Untuk eosinofil darah, tingkat cut-off dari 2% digunakan, karena hal ini menunjukkan sensitivitas tinggi untuk memprediksi sputum eosinofilia [ 5 ]. Perbedaan langkah-langkah klinis antara kelompok eosinofil dinilai dengan menggunakan ANOVA, uji Chi-kuadrat atau uji Kruskal-Wallis. Spearman korelasi menilai hubungan antara sputum dan darah eosinofil. Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan GraphPad V3 (GraphPad Software Inc, La Jolla, CA, USA) dan SAS V9.1.3 pada UNIX (SAS Institute, Cary, NC, USA). Sebanyak 1483 mata pelajaran yang disediakan darah untuk jumlah eosinofil pada semua kunjungan ( Tabel 1 ). 554 (37,4%) subyek memiliki jumlah eosinofil terus-menerus Hai 2% pada semua kunjungan, 201 (13,6%) memiliki jumlah eosinofil terus-menerus, 2% pada semua kunjungan, dan kelompok intermiten 728 (49%) subjek memiliki jumlah eosinofil variabel yang berosilasi atas dan di bawah 2%. Pola yang sama juga diamati dalam kontrol yang sehat, di mana 73 (36%) dari 203 subyek memiliki eosinofil terus-menerus Hai 2% pada semua kunjungan. subyek PPOK dengan jumlah eosinofil terus menerus Hai 2% sedikit lebih tua, memiliki proporsi yang lebih besar dari laki-laki dan perokok saat ini lebih sedikit daripada kelompok PPOK lainnya. Mereka juga ditandai dengan FEV lebih tinggi 1% diprediksi dan indeks massa bebas lemak, lebih sedikit gejala dengan rendah St George Respiratory Questionnaire (SGRQ) dan dimodifikasi Medical Research Council (mMRC) skor, dan Bode rendah (indeks massa tubuh, aliran udara obstruksi, dyspnoea, kapasitas latihan) indeks; pengukuran klinis lainnya adalah serupa antara kelompok. kadar serum kemokin ligan 18 lebih tinggi dan protein sel klub 16 dan 1697 TABEL 1 Perubahan dasar karakteristik cross-sectional dan longitudinal pada pasien ditentukan oleh jumlah eosinofil darah perifer selama masa tindak lanjut terus-menerus Hai 2% subyek n Umur tahun kelamin laki-laki Merokok sejarah pack-tahun perokok Berselang Terus-menerus, 2% 554 728 201 64 ¡ 7 62 ¡ 7 62 ¡ 7 68 47 ¡ 26 30 64 56 47 ¡ 26 48 ¡ 30 36 42 ANOVA p-value 0,025 0.007 0.810 0.004 Pasca-bronkodilator FEV 1 L 1,45 ¡ 0,51 1,37 ¡ 0,52 1,33 ¡ 0,51 0,003 Pasca-bronkodilator FVC L 3.20 ¡ 0.84 3.05 ¡ 0,91 3.01 ¡ 0.96 0,005 FEV 1% diprediksi 51 ¡ 15 49 ¡ 16 48 ¡ 15 0,009 Pasca-bronkodilator FEV 1 / FVC% 46 ¡ 12 45 ¡ 11 45 ¡ 11 0,445 27 ¡ 5 27 ¡ 6 26 ¡ 6 0,190 BMI kg? M- 2 indeks massa bebas lemak kg? m- 2 6MWD m Emfisema oleh CT (LAA%) saturasi oksigen% 53 ¡ 12 52 ¡ 13 50 ¡ 13 0,009 395 ¡ 116 385 ¡ 115 377 ¡ 127 0,142 17 ¡ 12 17 ¡ 12 18 ¡ 12 0,486 94,9 ¡ 3.1 94,9 ¡ 2,5 94,7 ¡ 2,5 0.676 SGRQ Total Skor 44 ¡ 18 47 ¡ 18 49 ¡ 19 0,002 skor kelelahan FACIT 37 ¡ 10 36 ¡ 10 36 ¡ 10 0,106 skor mMRC 1.4 ¡ 1.0 1,6 ¡ 1.0 1,7 ¡ 1.1 0,006 indeks Bode 2.6 ¡ 1,9 2,9 ¡ 2.0 3.2 ¡ 2.2 0,001 . 0,001 leukosit 6 10 9 L- 1 7,5 ¡ 2.0 7,9 ¡ 2.1 8.1 ¡ 2.2 Tingkat eksaserbasi # 0,75 ¡ 1,18 0.86 ¡ 1,23 0.85 ¡ 1,09 COPD tingkat rawat inap" 0,13 ¡ 0,47 0,18 ¡ 0.53 0,18 ¡ 0,57 0,232 0,245 Penyakit kardiovaskular 30 33 32 0,679 Sejarah osteoporosis 14 11 11 0,428 Diabetes 11 8 9 0,272 GERD 26 25 27 0,840 penggunaan statin 34 28 27 0,094 Dihirup penggunaan kortikosteroid 89 92 92 0,362 0 1 0 penggunaan kortikosteroid oral IL-6 pg? ML- 1 1,9 (0,4-4,2) 1,9 (0,4-4,0) 2.2 (0,6-5,1) n/a 0.476 IL-8 pg? ML- 1 6.2 (2,8-11,2) 7.0 (3,5-12,4) 8.3 (4,2-14,9) 0.004 Fibrinogen mg? DL 1 443 (384-511) 442 (387-507) 443 (393-510) 0,951 Klub sel protein 16 ng? ML- 1 5,4 (3,8-7,3) 4.7 (3,4-6,5) 4.7 (3,1-6,4) . 0,001 SP-D ng? ML- 1 123 (8-168) 115 (84-162) 122 (87-174) 0,224 CRP mg? L- 1 3,0 (1,5-6,1) 3,2 (1,7-7,3) 3,5 (1,6-7,0) 0,147 CCL-18 ng? ML- 1 112 (87-140) 102 (79-132) 101 (81-123) . 0,001 Perubahan longitudinal 31 ¡ 48 35 ¡ 44 30 ¡ 42 0,209 PPOK eksaserbasi PPPY + 1,06 ¡ 1,18 1,15 ¡ 1,27 1.07 ¡ 1,31 0,277 rawat inap COPD PPPY + 0,16 ¡ 0,38 0.22 ¡ 0,49 0,23 ¡ 0,45 0,283 - 15 ¡ 90 - 20 ¡ 103 - 20 ¡ 87 0,626 FEV1 menurun mL? tahun- 1 6MWD perubahan lebih dari 3 tahun m Emfisema oleh CT (LAA%) perubahan 1 SGRQ perubahan total skor + 1.3 ¡ 4,5 1.8 ¡ 4.9 2.7 ¡ 5.0 0,010 0,2 ¡ 12,5 1,6 ¡ 12,8 - 1,6 ¡ 14.3 0.007 Tanggal disajikan sebagai rata-rata ¡ SD,% atau median (kisaran interkuartil), kecuali dinyatakan lain. FEV 1: volume ekspirasi paksa dalam 1 s; FVC: kapasitas vital paksa; BMI: indeks massa tubuh; 6MWD: 6-menit berjalan kaki; CT: computed tomography; LAA%:% daerah rendah redaman; SGRQ: St George Respiratory Questionnaire; FACIT: Penilaian Fungsional Terapi Penyakit Kronis; mMRC: dimodifikasi Medical Research Council; Bode: BMI, aliran udara obstruksi, dyspnoea, kapasitas latihan; Leukosit: sel darah putih; PPOK: penyakit paru obstruktif kronik; GERD: reflux disease gastrooesophageal; IL: interleukin; SP-D: surfaktan protein D; CRP: C-reaktif protein; CCL-18: kemokin ligan 18; PPPY: per orang per tahun; n / a: tidak berlaku. #: Pada tahun sebelum masuk; ": Pada tahun sebelumnya; +: lebih dari 3 tahun; 1: perubahan LAA% mencerminkan tahun 3 nilai nilai minus dasar. CXCL8 lebih rendah pada kelompok dengan eosinofil terus menerus Hai 2%. Perbedaan yang diamati tidak dikaitkan dengan ketidakseimbangan pada perokok saat ini di seluruh kelompok, seperti pola serupa diamati ketika hanya mantan perokok dianalisis (data tidak ditampilkan). perkembangan emfisema selama masa tindak lanjut muncul ditingkatkan pada subyek dengan jumlah eosinofil persisten . 2%. Ada peningkatan skor SGRQ di grup ini yang secara statistik signifikan tapi kecil di besarnya (1,6 unit). 1698 Menggunakan eosinofil darah alternatif cut-off tingkat (angka mutlak Hai 150 m L- 1) menunjukkan pola yang sama perbedaan dengan 2% eosinofil cut-off. Korelasi antara angka mutlak eosinofil dan persentase kuat ( r 5 0,92; p, 0,001), dengan 88% kesesuaian antara sampel diklasifikasikan menggunakan 2% dan 150 m L- 1 cut-off nilai-nilai. Sampel dahak dievaluasi diperoleh pada setidaknya satu kunjungan dari 543 subyek yang berbeda. Namun, hanya 138 subyek menghasilkan jumlah dahak dievaluasi untuk Hai 3 kunjungan; lima (4%) subyek menunjukkan eosinofil sputum Hai 2% pada awal atau tahun 1 dan pada setiap kunjungan berikutnya. Darah dan dahak eosinofil persentase yang cukup, tetapi secara signifikan, berkorelasi ( r nilai mulai 0,24-0,40; p, 0,05). dahak dan eosinofil darah tinggi jumlah yang berhubungan dengan peningkatan respon kortikosteroid pada pasien PPOK [ 1-4, 8 ]. Kebaruan dari analisis ini adalah evaluasi darah dan dahak eosinofil lebih dari 3 tahun untuk menentukan prevalensi eosinofil terus-menerus dibesarkan di mata pelajaran PPOK. Sebuah proporsi yang signifikan dari mata pelajaran PPOK di ECLIPSE (37,4%) memiliki jumlah eosinofil darah perifer terus-menerus Hai 2% lebih dari 3 tahun. Temuan serupa diamati di kontrol sehat di ECLIPSE. Diulang diinduksi sputum sampel kurang berhasil dalam mengidentifikasi subyek terus-menerus eosinophilic, karena kesulitan praktis dalam memperoleh sampel diulang cukup. Subyek dengan jumlah eosinofil darah terus menerus Hai 2% memiliki beberapa bukti karakteristik klinis yang lebih baik pada awal, termasuk FEV lebih tinggi 1, dan SGRQ lebih rendah dan skor mMRC. Namun, perbedaan antara kelompok dalam FEV 1% diperkirakan kecil (, 3%), dan, karena itu, relevansi klinis diperdebatkan. Secara keseluruhan, data ini memberikan bukti yang menunjukkan bahwa subyek dengan eosinofil darah terus menerus 0,2% memiliki COPD kurang parah, tapi ini memerlukan konfirmasi dalam kohort lainnya. Ada peningkatan laju perkembangan emfisema pada subyek dengan jumlah eosinofil terus menerus, 2%. Temuan ini adalah biologis masuk akal, seperti nomor eosinofil lebih rendah pada kelompok ini melibatkan jenis sel kekebalan lainnya di patofisiologi penyakit, seperti neutrofil yang diketahui menyebabkan emfisema. Namun, tidak ada perbedaan dalam skor emfisema pada awal, berdebat melawan hubungan antara jumlah eosinofil darah dan emfisema. Proporsi PPOK dan kontrol sehat mata pelajaran dengan eosinofil darah terus menerus 0,2% mirip, menunjukkan eosinofil perekrutan normal ke dalam darah pada PPOK. Namun, angka eosinofil paru-paru meningkat pada mata pelajaran PPOK dibandingkan dengan kontrol [ 12 ], Menunjukkan perekrutan eosinofil diubah ke dalam kompartemen paru pada PPOK. Kami mengamati hubungan yang lemah antara sputum dan eosinofil darah penting. Mungkin eosinofil terus-menerus 0,2% dalam darah pasien PPOK adalah prediktor sederhana eosinofil paru lebih, dan karenanya meningkatkan kemungkinan respon kortikosteroid. Target terapi terhadap peradangan eosinofilik, seperti anti-interleukin-5, mungkin memiliki manfaat yang lebih besar pada pasien PPOK dengan eosinofilia darah persisten [ 13 ]. Singkatnya, kami menunjukkan bahwa 37% pasien PPOK memiliki jumlah eosinofil darah terus menerus Hai 2%. Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa tingkat eosinofil lebih tinggi pada PPOK berhubungan dengan peningkatan respon kortikosteroid [ 1-5, 7, 8 ]. pengukuran eosinofil darah mungkin berguna untuk memilih pasien untuk pendekatan terapi yang berbeda. @ERSpublications pengukuran eosinofil darah mungkin berguna untuk memilih pasien COPD untuk pendekatan terapi yang berbeda http://ow.ly/BY19D Dave Singh 1, Umme Kolsum 1, Chris E. Brightling 2, Nicholas Locantore 3, Alvar Agusti 4 dan Ruth Tal-Singer 5 atas nama peneliti ECLIPSE 1 University of Manchester, Obat Evaluasi Unit, Rumah Sakit Universitas South Manchester Foundation Trust, Manchester, UK. 2 Infeksi, Imunitas dan Peradangan, University of Leicester, Leicester, UK. 3 GlaxoSmithKline, Penelitian dan Pengembangan, Research Triangle Park, NC, USA. 4 Fundacio' Investigacio' Sanita`ria Illes Balears (FISIB), Centro de investigacio'n biomedis en merah de enfermedades respiratorias (CIBERES), Palma de Mallorca, Spanyol. GlaxoSmithKline, Penelitian dan Pengembangan, King of Prussia, PA, USA. 5 Korespondensi: Umme Kolsum, University of Manchester, Obat Evaluasi Unit, Rumah Sakit Universitas South Manchester Foundation Trust, Southmoor Road, Manchester, M23 9QZ, UK. E-mail: [email protected] Diterima: 30 Juni 2014 | Diterima setelah revisi: 4 September 2014 | Pertama kali diterbitkan secara online: 16 Oktober 2014 uji klinis: Studi ECLIPSE terdaftar di http://clinicaltrials.gov dengan nomor pengenal NCT00292552 dan pada www.gsk-clinicalstudyregister.com dengan nomor pengenal SCO104960. Pernyataan dukungan: ECLIPSE disponsori oleh GlaxoSmithKline Pharmaceuticals. Konflik kepentingan: Pengungkapan dapat ditemukan di samping versi online dari artikel ini di erj.ersjournals.com 1699 Ucapan Terima Kasih: Penulis berterima kasih kepada semua mata pelajaran, peneliti dan lokasi penelitian staf yang berpartisipasi dalam ECLIPSE. Referensi 1 Brightling CE, McKenna S, Hargadon B, et al. eosinofilia dahak dan respon jangka pendek untuk mometason dihirup pada penyakit paru obstruktif kronik. thorax 2005; 60: 193-198. 2 Brightling CE, Monteiro W, Ward R, et al. eosinofilia dahak dan respon jangka pendek untuk prednisolon pada penyakit paru obstruktif kronik: uji 3 Leigh R, Pizzichini MM, Morris MM, et al. Stabil COPD: memprediksi manfaat dari dosis tinggi inhalasi pengobatan kortikosteroid. Eur Respir J 2006; coba terkontrol secara acak. Lanset 2000; 356: 1480-1485. 27: 964-971. 4 Pizzichini E, Pizzichini MM, Gibson P, et al. eosinofilia dahak memprediksi manfaat dari prednison pada perokok dengan bronkitis obstruktif kronik. Am J Respir Crit Perawatan Med 1998; 158: 1511-1517. 5 Bafadhel M, McKenna S, Terry S, et al. eksaserbasi akut dari penyakit paru obstruktif kronik: identifikasi cluster biologis dan biomarker mereka. Am J 6 Papi A, Luppi F, Franco F, et al. Patofisiologi eksaserbasi penyakit paru obstruktif kronik. Proc Am Thorac Soc 2006; 3: 245-251. Respir Crit Perawatan Med 2011; 184: 662-671. 7 Siva R, Hijau RH, Brightling CE, et al. inflamasi eosinofilik napas dan eksaserbasi PPOK: uji coba terkontrol secara acak. Eur Respir J 2007; 29: 906-913. 8 Bafadhel M, McKenna S, Terry S, et al. eosinofil darah untuk mengarahkan pengobatan kortikosteroid eksaserbasi penyakit paru obstruktif kronik: percobaan plasebo-terkontrol secara acak. Am J Respir Crit Perawatan Med 2012; 186: 48-55. 9 Vestbo J, Anderson W, Coxson HO, et al. Evaluasi COPD Longitudinal Mengidentifikasi Predictive pengganti endpoint (ECLIPSE). Eur Respir J 2008; 31: 869-873. 10 Dickens JA, Miller BE, Edwards LD, et al. Asosiasi COPD dan pengulangan biomarker darah di ECLIPSE yang kelompok. Respir Res 2011; 12: 146. 11 Gietema HA, Muller NL, Fauerbach PV, et al. Mengukur sejauh mana emfisema: faktor yang terkait dengan estimasi ahli radiologi dan indeks kuantitatif emfisema keparahan menggunakan kohort ECLIPSE. Acad Radiol 2011; 18: 661-671. 12 Rutgers SR, Timens W, Kaufmann HF, et al. Perbandingan sputum dengan mencuci bronkial, bronchoalveolar lavage dan biopsi bronkial pada PPOK. Eur Respir J 2000; 15: 109-115. 13 Corren J. Penghambatan interleukin-5 untuk pengobatan penyakit eosinophilic. Discov Med 2012; 13: 305-312. Eur Respir J 2014; 44: 1697-1700 | DOI: 10,1183 / 09.031.936,00162414 | Hak cipta ERS 2014 Mengukur peningkatan dyspnoea: harus nilai absolut atau relatif digunakan? Untuk Editor: data hasil yang sama pasien dari hasil uji coba klinis, ketika disajikan sebagai perubahan absolut atau relatif, mungkin tampak berbeda dalam besarnya. Rekomendasi adalah untuk melaporkan kedua absolut dan relatif, atau setidaknya awal, data dari yang untuk menghitung nilai absolut [ 1, 2 ]. Sebuah tinjauan sistematis percobaan efikasi menunjukkan bahwa hanya nilai relatif dilaporkan di sebagian besar abstrak studi (88%) dan teks utama (75%) [ 3 ]. Untuk menginformasikan praktek klinis, perbaikan hasil, apakah relatif atau absolut, harus signifikan secara statistik dan klinis bermakna. Perbedaan klinis penting minimal (MCID) harus menginformasikan perhitungan ukuran sampel untuk uji klinis. Dua metode utama mengidentifikasi MCID (distribusi dan metode berbasis anchor); idealnya digunakan bersama-sama untuk menafsirkan satu dalam konteks yang lain [ 4 ]. Metode distribusi adalah perhitungan statistik berdasarkan variabilitas dasar dari ukuran dalam populasi yang diteliti. Hal ini memberikan efek ukuran (perubahan setelah intervensi dibagi dengan standar deviasi dari skor baseline), besarnya yang berkaitan dengan efek klinis kecil, sedang atau besar [ 5 ]. Dengan demikian metode distribusi hanya dapat digunakan untuk menghitung MCID mutlak karena tidak ada standar deviasi dari skor dasar untuk ukuran relatif. Metode berbasis anchor berkaitan perubahan skor untuk efek pasien-dinilai lain ( misalnya skor lega, fungsi, atau kesan global perubahan). Jangkar-basedmethod dapat digunakan untuk menghitung MCID relatif. Debat mengelilingi apakah MCID untuk gejala ( misalnya rasa sakit atau sesak napas) harus didasarkan pada langkah-langkah absolut atau relatif. Tindakan ini dapat termasuk 0-100 mm visual yang skala analog (VAS) atau 0-10 Peringkat numerik skala (NRS) (0 NRS ada gejala dan 10 NRS atau 100 mm VAS adalah gejala dibayangkan terburuk) untuk setiap aspek gejala. Perbedaan absolut dari 10 mm VAS dapat dianggap sebagai yang lebih besar 1700
