Reaksi Obat tidak Diinginkan Poin-poin penting • Reaksi obat yang merugikan tidak disengaja dan berbahaya respon terjadi setelah penggunaan obat, yang diduga terkait dengan obat. • Reaksi obat yang merugikan dapat diklasifikasikan sebagai tipe A, yang paling umum dan terkait dengan farmakologis obat efek, atau tipe B, yang jarang dan tidak dapat diprediksi, meskipun kelas reaksi lain dapat diidentifikasi. • Beberapa reaksi merugikan diidentifikasi selama pra-pemasaran studi; Oleh karena itu, sistem farmakovigilans untuk mendeteksi baru reaksi obat yang merugikan sangat penting. • Skema pelaporan spontan adalah metode umum pharmacovigilance. Ini terutama tergantung pada profesional kesehatan, tetapi pasien dianjurkan untuk melaporkan dugaan reaksi merugikan sendiri di banyak negara. • Reaksi obat yang merugikan adalah penyebab signifikan morbiditas dan kematian, bertanggung jawab atas sekitar 1 dari 20 rumah sakit penerimaan dan merupakan beban keuangan yang cukup besar pada kesehatan sistem. • Faktor predisposisi untuk reaksi obat yang merugikan termasuk usia, jenis kelamin, etnis, faktor genetik, komorbiditas dan penyerta obat. • Banyak reaksi obat yang merugikan dapat dicegah melalui resep rasional dan pemantauan terapi obat yang cermat. • Profesional kesehatan harus mampu mengidentifikasi dan menilai reaksi obat yang merugikan dan memainkan peran utama dalam mencegah kejadiannya. • Pasien ingin menerima informasi tentang sisi potensial efek obat-obatan; Oleh karena itu, mengkomunikasikan risiko menggunakan obat-obatan adalah keterampilan penting bagi para profesional kesehatan. Pendahuluan Semua obat-obatan dengan kemampuan untuk menghasilkan efek terapi yang diinginkan juga berpotensi menyebabkan efek samping yang tidak diinginkan. Para profesional kesehatan harus memiliki kesadaran akan hal-hal berikut: beban yang ditimbulkan oleh reaksi obat merugikan (ADR) pada layanan kesehatan dan masyarakat, keterampilan untuk mengidentifikasi dan mengurangi risiko ADR pada pasien yang mereka rawat, dan kewajiban yang harus mereka tanggung. berpartisipasi dalam pengawasan pasca pemasaran obat-obatan untuk meningkatkan keamanan obat. Risiko yang terkait dengan zat obat didokumentasikan sepanjang sejarah. Sebagai contoh, akun Williamisering tahun 1785 dari Williamis memberikan uraian yang teliti tentang efek buruk toksisitas digitalis. Namun, bencana thalidomide dan tekanan politik berikutnya menciptakan lingkungan regulasi modern untuk obatobatan. Thalidomide pertama kali dipasarkan oleh perusahaan Jerman Chemie Grünenthal pada tahun 1957 dan didistribusikan di Inggris oleh Distillers Ltd., yang kepala penasihat medisnya menyatakan, ‘Jika semua rincian ini benar, maka itu adalah obat yang paling luar biasa. Singkatnya, tidak mungkin untuk memberikan dosis toksik '(Brynner dan Stephens, 2001). Meskipun tidak ada bukti pendukung, pada tahun 1958 thalidomide direkomendasikan untuk digunakan pada ibu hamil dan menyusui. Seorang dokter Australia, Jim McBride, dan seorang dokter Jerman, Widukind Lenz, secara independen mengaitkan paparan thalidomide dengan cacat lahir yang serius, dan thalidomide ditarik pada Desember 1961. Thalidomide tertinggal antara 8.000 dan 12.000 anak cacat dan jumlah kematian yang tidak diketahui dalam uterus. Banyak yang masih hidup dengan warisan ini. Tahun 1970-an melihat reaksi merugikan lain yang tak terduga dan serius. Practolol blocker reseptor β-adrenergik cardio-selektif, yang diluncurkan pada Juni 1970, awalnya dikaitkan dengan ruam, beberapa di antaranya parah. Serangkaian kasus ruam seperti psoriasis yang terkait dengan mata kering, termasuk jaringan parut kornea yang tidak dapat disembuhkan, membuat dokter lain melaporkan kerusakan mata, termasuk ulserasi kornea dan kebutaan, kepada regulator. Kasus sclerosing peritonitis, kondisi usus yang berhubungan dengan kematian yang signifikan, juga dilaporkan. Practolol tetap di pasar selama 4 tahun; lebih dari 100.000 orang telah dirawat dan ratusan lainnya terkena dampak serius. Beberapa efek samping dapat lebih sulit untuk dibedakan dari peristiwa latar belakang yang biasa terjadi pada populasi. Celecoxib (NSAID) non-steroid selektif siklooksigenase-2 selektif (diperkenalkan pada tahun 1998) dan rofecoxib (diperkenalkan pada tahun 1999) dipasarkan berdasarkan pengurangan ADR gastro-intestinal dibandingkan dengan NSAID non-selektif lainnya. Kelebihan nyata kejadian kardiovaskular dengan obat-obatan ini, yang dicatat selama uji klinis dan pada kelompok pasien lansia, dianggap berasal dari efek kardioprotektif dari obat pembanding. Namun, pada bulan September 2004 uji coba terkontrol acak rofecoxib dalam pencegahan kanker kolorektal menunjukkan obat yang dikaitkan dengan peningkatan risiko kejadian kardiovaskular secara signifikan (Bresalier et al., 2005). Celecoxib juga dikaitkan dengan peningkatan risiko kejadian kardiovaskular dalam uji klinis. Rofecoxib secara sukarela ditarik dari pasar. Penelitian lebih lanjut telah memberikan bukti risiko trombotik dengan OAINS nonselektif, khususnya diklofenak. Risiko ini tampaknya meluas ke semua pengguna NSAID, terlepas dari risiko kardiovaskular awal. Laporan oleh profesional kesehatan ke otoritas pengawas adalah sumber utama bukti untuk sebagian besar penarikan obat. Sebanyak 19 obat ditarik dari pasar di Uni Eropa (UE) antara tahun 2002 dan 2011, paling sering karena masalah kardiovaskular, tetapi juga karena masalah hati dan gangguan neurologis atau kejiwaan (McNaughton et al., 2014). 462 produk obat di seluruh dunia ditarik dari pasar antara tahun 1953 dan 2013, dengan alasan paling umum adalah hepatotoksisitas. Penarikan lebih jarang terjadi di Afrika dibandingkan dengan seluruh dunia. Tidak semua masalah keamanan obat terkait dengan efek nyata. Pada tahun 1998, sebuah makalah yang dipublikasikan secara luas oleh Andrew Wakeield dan rekan penulis, yang kemudian menarik kembali, yang menuduh adanya hubungan antara gondok campak dan vaksin rubella (MMR) dan autisme menyebabkan krisis kepercayaan orang tua dalam vaksin. Ini memiliki efek yang merugikan pada tingkat vaksinasi, mengakibatkan wabah campak dan gondok yang sering terjadi, meskipun penelitian epidemiologis dan virologis tidak menunjukkan hubungan antara vaksin MMR dan autisme. Kontroversi vaksin MMR menggambarkan bagaimana pelaporan media tentang informasi keamanan obat dapat memengaruhi pandangan pasien tentang obat-obatan dan dapat menyebabkan kerusakan yang signifikan. Buruknya presentasi masalah keamanan obat di media sering menimbulkan kecemasan pada pasien tentang obat-obatan yang mungkin mereka gunakan, terlepas dari manfaatnya. Sebagai contoh, kompleksitas perdebatan tentang manfaat dan risiko statin dalam literatur, ketika dilihat melalui prisma pelaporan media, telah menyebabkan kekhawatiran publik tentang penggunaannya dalam pencegahan sekunder penyakit kardiovaskular. Menilai keamanan obat Ketika obat baru diperkenalkan ke pasar, proil keamanannya tidak dapat dihindari bersifat sementara. Meskipun kemanjuran dan bukti keamanan harus diperlihatkan bagi otoritas pengawas untuk mengizinkan pemasaran, tidak mungkin menemukan proil keamanan lengkap dari obat baru sebelum diluncurkan. Uji klinis pra-pemasaran melibatkan rata-rata 2500 pasien, dengan kemungkinan seratus pasien menggunakan obat selama lebih dari satu tahun. Oleh karena itu, percobaan pra-pemasaran tidak memiliki kekuatan untuk mendeteksi reaksi penting yang terjadi pada tingkat 1 dalam 10.000, atau lebih sedikit, paparan obat. Seringkali hanya ADR yang dapat diprediksi secara farmakologis dengan waktu onset pendek diidentifikasi dalam uji klinis, juga tidak dapat uji coba yang relatif singkat mendeteksi ADR yang terjadi lama setelah paparan obat. Untuk obat-obatan yang mengalami proses penilaian yang dipercepat di bawah skema akses awal untuk kebutuhan klinis yang tidak terpenuhi, mungkin ada pengurangan lebih lanjut dalam informasi keselamatan pra-pemasaran. Selain itu, pasien dalam percobaan sering relatif sehat, tanpa status penyakit multipel, beberapa faktor risiko atau riwayat obat kompleks pasien yang menggunakan obat tersebut. Lebih jauh perspektif pasien juga sering dikeluarkan dari penilaian keamanan dalam uji klinis, dengan ADR dinilai hanya oleh dokter yang menjalankannya (Basch, 2010). Hingga 60% obat juga dapat mengalami pengurangan dosis setelah pemasaran (Heerdink et al., 2002). Untuk alasan ini, efek samping yang jarang dan berpotensi serius sering tetap tidak terdeteksi sampai populasi yang lebih luas terpapar obat. Kewaspadaan para profesional kesehatan adalah faktor penting dalam menemukan risiko baru ini, bersama dengan otoritas pengawas yang terus memantau laporan tentang efek buruk sepanjang masa pakai produk obat yang dipasarkan. Untuk apa yang disebut obat-obatan yatim dan obatobatan yang jarang digunakan, pemantauan yang cermat sangat penting. Sebagai hasil dari pemantauan ini, proil keamanan obat-obatan yang sudah mapan sering dikenal, meskipun risiko baru kadang-kadang diidentifikasi. Namun, bagian penting dari manajemen terapeutik dari kondisi medis adalah meminimalkan risiko yang sudah diketahui ini. Ini paling baik dapat dicapai melalui peresepan yang rasional, pencatatan ADR sebelumnya dan pemantauan terapi obat yang cermat, dan keterlibatan pasien, yang perlu mendapat informasi tentang risiko obat. Banyak bukti menunjukkan bahwa semua ini dapat diperbaiki. Definisi Memiliki definisi yang jelas tentang apa yang dimaksud dengan ADR adalah penting. Definisi asli Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) tentang ADR adalah 'tanggapan terhadap obat yang berbahaya dan tidak diinginkan dan terjadi pada dosis yang biasanya digunakan pada manusia untuk profilaksis, diagnosis atau terapi penyakit, atau untuk modifikasi fungsi fisiologis' ( WHO, 1972, hlm. 9). Penggunaan frasa 'pada dosis yang biasanya digunakan pada manusia' membedakan efek berbahaya obat selama penggunaan medis normal dari efek toksik yang disebabkan oleh keracunan. Apakah suatu efek dianggap berbahaya tergantung pada efek yang menguntungkan obat dan tingkat keparahan penyakit yang digunakannya. Tidak perlu membuktikan mekanisme farmakologis untuk setiap respons berbahaya yang disebut ADR. Baru-baru ini, definisi EU dari ADR telah diperluas untuk memperhitungkan penggunaan di luar label, overdosis, penyalahgunaan, penyalahgunaan dan kesalahan pengobatan. Definisi reaksi merugikan Uni Eropa adalah (European Medicines Evaluation Agency [EMEA], 2014, hal. 8): Tanggapan terhadap produk obat yang berbahaya dan tidak disengaja. [...] Reaksi yang merugikan dapat timbul dari penggunaan produk di dalam atau di luar ketentuan otorisasi pemasaran atau dari paparan pekerjaan. Penggunaan di luar otorisasi pemasaran termasuk penggunaan di luar label, overdosis, penyalahgunaan, penyalahgunaan, dan kesalahan pengobatan. Istilah reaksi obat yang merugikan (ADR) dan efek obat yang merugikan dapat digunakan secara bergantian; reaksi yang merugikan berlaku untuk sudut pandang pasien, sedangkan efek samping berlaku untuk obat. Istilah yang dicurigai ADR atau ADR yang dapat dilaporkan biasanya digunakan dalam konteks pelaporan ADR ke pihak berwenang, misalnya, melalui Skema Kartu Kuning Inggris, dioperasikan oleh Otoritas Pengatur Obat-obatan dan Produk Kesehatan (MHRA). Meskipun istilah efek samping dan ADR sering digunakan secara sinonim, efek samping istilah berbeda dari ADR. Efek samping adalah efek yang tidak diinginkan dari obat yang terkait dengan sifat farmakologisnya dan dapat mencakup manfaat pengobatan yang tidak terduga. Penting juga untuk menghindari kebingungan dengan istilah peristiwa obat yang merugikan (ADE). ADR adalah hasil yang merugikan pada pasien yang dikaitkan dengan tindakan obat yang dicurigai, sedangkan ADE adalah hasil yang merugikan pada pasien, yang terjadi setelah penggunaan obat, tetapi yang mungkin atau mungkin tidak terkait dengan penggunaan obat. Karena itu, semua ADR adalah ADE, tetapi tidak semua ADR adalah ADR. Perbedaan ini penting dalam penilaian literatur keamanan obat, karena istilah ADE dapat digunakan ketika hubungan sebab akibat antara pengobatan obat dan hasil yang merugikan belum terbukti. Kecurigaan dari hubungan sebab akibat antara obat dan efek samping adalah penting untuk definisi ADR. Klasifikasi reaksi obat yang merugikan Sistem klasifikasi untuk ADR berguna untuk tujuan pendidikan, bagi mereka yang bekerja dalam lingkungan peraturan dan untuk mengklarifikasi pemikiran tentang penghindaran dan pengelolaan ADR. Klasifikasi Rawlins – Thompson Sistem klasifikasi Rawlins-Thompson membagi ADR menjadi dua kelompok utama: tipe A dan tipe B (Rawlins, 1981). Reaksi tipe A adalah efek farmakologis yang normal, tetapi berlebihan secara kuantitatif dari suatu obat. Mereka termasuk efek utama obat, serta efek sekunder obat, misalnya, ADR yang disebabkan oleh aktivitas antimuskarinik antidepresan trisiklik. Reaksi tipe A adalah yang paling umum, terhitung 80% dari reaksi. Reaksi tipe B adalah efek abnormal yang kualitatif, yang tampaknya tidak terkait dengan farmakologi normal obat, seperti hepatoksisitas dari isoniazid. Mereka lebih serius di alam, lebih mungkin menyebabkan kematian dan sering tidak ditemukan sampai setelah obat telah dipasarkan. Klasifikasi Rawlins- Thompson telah mengalami elaborasi lebih lanjut selama bertahun-tahun (Tabel 5.1), untuk memperhitungkan ADR yang tidak termasuk dalam klasifikasi yang ada (Edwards dan Aronson, 2000). Tipe reaksi Tipe A: efek farmakologis yang diperbesar Pengamatan Umum Efek yang dapat diprediksi Tergantung dosis Morbiditas tinggi Kematian rendah Tipe B: efek aneh yang Luar biasa tidak terkait dengan efek Tidak dapat diprediksi farmakologis Tidak tergantung dosis Morbiditas rendah Kematian tinggi Tipe C: terkait dosis dan Luar biasa terkait waktu Terkait dengan dosis kumulatif Tipe D: terkait waktu Tipe E: penarikan Contoh Bradikardia terkait dengan antagonis reseptor β-adrenergik Anafilaksis berhubungan dengan antibiotik penisilin Penindasan sumbu hipotalamus-hipofisisadrenal oleh kortikosteroid Karsinogenesis Luar biasa Biasanya terkait dosis Terjadi atau menjadi jelas beberapa saat setelah penggunaan obat Luar biasa Sindrom penarikan opiat Terjadi segera setelah penarikan obat Tipe F: kegagalan terapi Umum Kegagalan kontrasepsi yang tidak terduga Terkait dosis oral di hadapan enzim Seringkali disebabkan penginduksi oleh interaksi obat Sistem DoTS Klasifikasi DoTS didasarkan pada keterkaitan dosis, waktu dan kerentanan pasien (Aronson dan Ferner, 2003). Berbeda dengan klasifikasi RawlinsThompson, yang hanya ditentukan oleh sifat obat dan reaksinya, klasifikasi DoTS menyediakan templat yang berguna untuk memeriksa berbagai faktor yang menggambarkan reaksi dan memengaruhi kerentanan masing-masing pasien. Sistem DoTS pertama mempertimbangkan dosis obat, karena banyak efek samping jelas terkait dengan dosis obat yang digunakan. Misalnya, meningkatkan dosis glikosida jantung akan meningkatkan risiko toksisitas digitalis. Dalam sistem DoTS reaksi dibagi menjadi efek toksik (efek yang terkait dengan penggunaan obat di luar dosis terapeutik yang biasa), efek jaminan (efek yang terjadi dalam penggunaan terapi obat yang normal) dan reaksi hipersusibilitas (reaksi yang terjadi dalam dosis subterapeutik di pasien yang rentan). Efek kolateral mencakup reaksi yang tidak terkait dengan efek farmakologis yang diharapkan dari obat atau reaksi yang tidak tepat sasaran dari efek terapeutik yang diharapkan dalam sistem tubuh lainnya. Perlu dicatat bahwa sekitar 20% dari obat yang baru dipasarkan memiliki rekomendasi dosis dikurangi setelah pemasaran, seringkali karena toksisitas obat. Perjalanan waktu kehadiran obat di lokasi tindakan dapat memengaruhi kemungkinan terjadinya ADR. Misalnya, infus furosemide yang cepat dikaitkan dengan kehilangan pendengaran sementara dan tinitus, dan dosis rendah konstan metotreksat lebih toksik daripada dosis bolus intermiten yang setara. Sistem DoTS mengategorikan ADR sebagai reaksi yang tergantung waktu atau tergantung waktu. Reaksi independen waktu terjadi kapan saja dalam periode perawatan, terlepas dari lamanya perjalanan. Reaksi tergantung waktu berkisar dari reaksi cepat dan segera setelah paparan reaksi yang tertunda. Aspek akhir dari sistem klasifikasi DoTS adalah kerentanan, yang mencakup faktor-faktor seperti kecenderungan genetik, usia, jenis kelamin, fisiologi yang berubah, penyakit dan faktor-faktor eksogen seperti interaksi obat (Tabel 5.2). Keterkaitan dosis Keterkaitan waktu Efek toksik: ADR yang Reaksi independen terjadi pada dosis yang waktu: ADR yang terjadi lebih tinggi dari dosis kapan saja selama terapi biasa perawatan Efek kolateral: ADR yang terjadi pada dosis terapi standar Reaksi hipersusibilitas: ADR yang terjadi pada dosis subterapeutik pada pasien yang rentan Reaksi tergantung waktu: Reaksi cepat terjadi ketika obat diberikan terlalu cepat. Reaksi awal terjadi pada awal pengobatan, kemudian berkurang dengan pengobatan berkelanjutan (toleransi). Reaksi antara terjadi setelah beberapa Kerawanan Kerentanan yang meningkat mungkin ada pada beberapa individu, tetapi tidak pada orang lain. Atau, kerentanan dapat mengikuti distribusi terus-menerus meningkatkan kerentanan dengan gangguan fungsi ginjal. Faktor termasuk variasi genetik, usia, jenis kelamin, fisiologi yang berubah, faktor eksogen (interaksi) dan penyakit. penundaan, tetapi jika reaksi tidak terjadi setelah waktu tertentu risiko kecil atau tidak ada. Reaksi lambat, risiko ADR meningkat dengan paparan berulang yang diteruskan, termasuk reaksi penarikan. Reaksi yang tertunda terjadi beberapa saat setelah pajanan, bahkan jika obat tersebut ditarik sebelum ADR terjadi. Faktor-faktor yang mempengaruhi kerentanan terhadap reaksi obat yang merugikan Kesadaran di antara resep tentang faktor-faktor yang meningkatkan risiko ADR adalah kunci untuk mengurangi beban pada masing-masing pasien, dan kesadaran tersebut harus menginformasikan semua keputusan resep. Risiko yang ditimbulkan oleh obat terhadap pasien bervariasi tergantung pada populasi yang terpapar dan karakteristik individu pasien. Beberapa reaksi mungkin tidak terlihat pada beberapa populasi, di luar subyek yang rentan. Reaksi lain dapat mengikuti distribusi berkelanjutan pada populasi yang terpapar. Meskipun banyak kerentanan mungkin tidak diketahui, sejumlah faktor umum yang mempengaruhi kerentanan terhadap ADR dan lainnya yang mempengaruhi kecenderungan obat-obatan spesifik untuk menyebabkan ADR sudah dikenal luas. Usia Anak-anak berbeda dari orang dewasa dalam respons mereka terhadap obat-obatan. Perbedaan neonatal dalam komposisi tubuh, metabolisme dan parameter fisiologis lainnya dapat meningkatkan risiko reaksi merugikan spesifik. Kandungan air tubuh yang lebih tinggi dapat meningkatkan volume distribusi untuk obat-obatan yang larut dalam air, mengurangi albumin dan total protein dapat menghasilkan konsentrasi yang lebih tinggi dari obat-obatan yang sangat berprotein tinggi, sementara penghalang darah-otak yang belum matang dapat meningkatkan sensitivitas terhadap obat-obatan seperti morfin. Perbedaan metabolisme obat dan eliminasi serta respons organ akhir juga dapat meningkatkan risiko. Kloramfenikol, digoksin, dan antibiotik ototoksik seperti streptomisin adalah contoh obat yang memiliki risiko toksisitas lebih tinggi pada minggu-minggu pertama kehidupan. Anak-anak yang lebih tua dan orang dewasa juga mungkin lebih rentan terhadap ADR, contoh klasik adalah meningkatnya risiko efek ekstrapiramidal yang terkait dengan metoklopramid. Penggunaan aspirin dibatasi pada mereka yang lebih muda dari 12 tahun setelah hubungan dengan sindrom Reye ditemukan dalam studi epidemiologi. Selain itu, anak-anak dapat terkena efek yang lebih buruk karena kemungkinan peningkatan kesalahan dosis dan relatif kurangnya bukti untuk keamanan dan kemanjuran. Pasien lanjut usia mungkin lebih rentan terhadap ADR, dengan penurunan terkait metabolisme dan eliminasi obat dari tubuh. Mereka juga memiliki beberapa komorbiditas dan karena itu terpapar obat yang lebih diresepkan. Oleh karena itu usia kronologis bisa menjadi penanda untuk perubahan respons fisiologis terhadap obat-obatan dan untuk adanya komorbiditas dan penggunaan obat terkait daripada risiko per se. Namun, dengan populasi yang semakin menua di banyak negara, mitigasi ADR yang dapat dicegah pada orang tua sangat penting. Penggunaan komorbiditas dan obat-obatan bersamaan Penurunan fungsi hati dan ginjal secara substansial meningkatkan risiko ADR, karena sebagian besar obat dimetabolisme di hati, diekskresi melalui ginjal atau keduanya. Faktor-faktor yang memprediksi penerimaan berulang ke rumah sakit dengan ADR pada pasien yang lebih tua adalah komorbiditas seperti gagal jantung kongestif, diabetes, dan pembuluh darah perifer, penyakit paru-paru kronis, reumatologis, hati, ginjal, dan ganas. Semua adalah prediktor kuat penerimaan kembali untuk ADR, sedangkan usia lanjut saja tidak. Alasan untuk ini bisa berupa perubahan farmakokinetik dan farmakodinamik yang terkait dengan kekurangan paru, kardiovaskular, ginjal dan hati, atau interaksi obat dari beberapa terapi obat yang diresepkan (Zhang et al., 2009). Penggunaan banyak obat, atau polifarmasi, sangat terkait dengan peningkatan risiko interaksi dan ADR, dan penting untuk mengetahui bahwa polifarmasi bukan hanya fitur penuaan. Penggunaan obat yang diresepkan meningkat secara dramatis, dengan satu penelitian menunjukkan bahwa proporsi orang dewasa yang dibagikan ive atau lebih banyak obat hampir 21% pada tahun 2010 (Guthrie et al., 2015). Jenis Kelamin Wanita mungkin lebih rentan terhadap ADR, tetapi mereka juga menerima lebih banyak obat daripada pria. Selain itu, ada reaksi merugikan tertentu yang tampaknya lebih sering terjadi pada wanita. Sebagai contoh, gangguan konsentrasi dan efek samping psikiatris yang terkait dengan meloquine antimalaria lebih sering terjadi pada wanita. Wanita lebih rentan terhadap torsade de pointes yang diinduksi obat, aritmia ventrikel terkait dengan ibrillasi dan kematian ventrikel. Wanita terlalu terwakili dalam laporan torsades de pointes yang terkait dengan obat kardiovaskular (seperti sotalol) dan eritromisin. Peningkatan kerentanan pada wanita ini diduga disebabkan oleh interval QTc yang lebih panjang dibandingkan dengan pria. Etnisitas Etnisitas juga dikaitkan dengan kerentanan terhadap ADR, karena sifat bawaan metabolisme. Diketahui, misalnya, bahwa genotipe sitokrom P450, yang terlibat dalam metabolisme obat, memiliki distribusi yang bervariasi di antara orang-orang dari etnis yang berbeda. Sebagai contoh, alel CYP2C9 terkait dengan metabolisme yang buruk terjadi lebih sering pada orang kulit putih dibandingkan dengan orang kulit hitam. Ini memiliki efek potensial pada metabolisme warfarin dan meningkatkan risiko toksisitas. Contoh ADR terkait dengan etnis termasuk peningkatan risiko angioedema dengan penggunaan inhibitor enzim pengonversi angiotensin pada pasien kulit hitam (McDowell et al., 2006), meningkatnya kecenderungan pasien kulit putih dan hitam untuk mengalami sistem saraf pusat ADR yang terkait dengan meloquine dibandingkan dengan pasien yang berasal dari Cina atau Jepang dan perbedaan farmakokinetik rosuvastatin pada pasien Asia, yang dapat membuat mereka terkena peningkatan risiko miopati. Namun, kerentanan berdasarkan etnisitas dapat dikaitkan dengan faktor genetik atau budaya, dan etnisitas dapat dikatakan sebagai penanda yang buruk untuk genotipe pasien. Farmakogenetika Farmakogenetika, studi tentang variasi genetik yang memengaruhi respons individu terhadap obat, meneliti polimorfisme yang mengkode pengangkut obat, enzim yang memetabolisasikan obat, dan reseptor obat. Pemahaman yang lebih besar tentang dasar genetik variasi dalam respon individu terhadap terapi obat mulai memberikan era baru pengobatan yang presisi atau bertingkat. Meskipun farmakogenetik belum mencapai potensi penuh untuk mengurangi ADR, sekarang ada contoh signifikan dari ADR parah yang dapat dihindari dengan pengetahuan kerentanan genetik pasien. Seperti yang telah dicatat, variasi genetik utama ditemukan dalam kelompok isoenzim sitokrom CYP450. Ini dapat menghasilkan respons yang tidak memadai terhadap obat-obatan atau peningkatan risiko ADR. Variasi genetik yang relevan secara klinis telah terlihat di CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 dan CYP3A5. Efek besar pada metabolisme obat dapat terjadi dengan CYP2C9, yang menyumbang 20% dari total konten CYP450 hati. Indeks terapi warfarin yang sempit, variabilitas antarindividu yang tinggi dalam dosis dan konsekuensi serius dari toksisitas telah menjadikannya target utama penelitian farmakogenomik. Studi polimorfisme genetik yang memengaruhi toksisitas warfarin telah difokuskan pada CYP2C9, yang memetabolisasikan warfarin, dan vitamin K epoksida reduktase (VKOR), target aktivitas antikoagulan warfarin. Variasi genetik pada gen VKORC1, yang mengkode VKOR, memengaruhi dosis warfarin dengan tiga kali lipat lebih besar daripada varian CYP2C9. Pada tahun 2007, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) mengubah persyaratan pelabelan untuk warfarin, menyarankan bahwa dosis awal yang lebih rendah harus dipertimbangkan pada orang dengan variasi genetik tertentu. Namun, ada kekhawatiran bahwa variasi genetik hanya menyumbang sebagian dari variabilitas dalam respon obat dan bahwa dokter dapat memperoleh rasa kepastian yang salah dari pengujian genetik, yang mengarah pada kepuasan dalam pemantauan terapi. Selain itu, tampaknya ada sedikit bukti manfaat tambahan, dalam hal mencegah kejadian perdarahan besar, dibandingkan dengan pemantauan INR yang cermat (Laurence, 2009). Kisah sukses untuk farmakogenetika adalah kisah abacavir. Reaksi kulit yang hipersensitif terhadap penghambat reverse transcriptase analog nukleosida ini merupakan masalah khusus dalam pengobatan infeksi human immunodeiciency virus (HIV). Sekitar 5-8% dari pasien yang menggunakan abacavir mengembangkan reaksi hipersensitivitas yang parah, termasuk gejala seperti demam, ruam, artralgia, sakit kepala, muntah, dan gangguan pencernaan dan pernapasan lainnya. Laporan awal bahwa hanya sebagian pasien yang terpengaruh, dugaan kecenderungan keluarga, waktu onset yang singkat (dalam waktu 6 minggu setelah mulai terapi) dan insiden yang lebih rendah pada pasien Afrika menyebabkan kecurigaan penyebab genetik. Penelitian selanjutnya mengungkapkan hubungan prediktif yang kuat dengan alel HLA- * B5701 pada pasien Kaukasia dan Hispanik. Kehadiran alel dapat digunakan untuk stratifikasi risiko hipersensitivitas yang diprediksi sebagai risiko tinggi (> 70%) untuk pembawa HLA- * B570 dan risiko rendah (<1%) untuk non-pembawa HLA- * B5701. Bukti dari penggunaan praktis skrining HLA- * B5701 telah menunjukkan penurunan substansial dalam kejadian reaksi hipersensitivitas, serta peningkatan kepatuhan yang lebih umum dengan obat-obatan (Lucas et al., 2007). Contoh lain melibatkan ADR kulit, sindrom Stevens-Johnson (SJS) dan nekrolisis epidermal toksik (TEN), yang merupakan reaksi serius yang terkait dengan morbiditas dan mortalitas yang substansial. Empat puluh persen pasien dengan SEPULUH akan mati selama episode. SJS dan TEN telah dikaitkan dengan banyak obat, walaupun kejadian reaksi seperti itu jarang terjadi. Obat antiepilepsi, seperti carbamazepine dan fenitoin, diketahui sebagai penyebab SJS dan TEN. Reaksi semacam itu lebih umum pada populasi Asia Tenggara (termasuk yang dari Cina, Thailand, Malaysia, Indonesia, Filipina dan Taiwan, dan pada tingkat lebih rendah, India dan Jepang). Kehadiran alel leukosit manusia (HLA) alel, HLA-B * 1502, yang sudah tersedia uji genetiknya, menunjukkan peningkatan risiko reaksi kulit untuk carbamazepine, fenitoin, oxcarbazepine, dan lamotrigine. FDA telah merekomendasikan skrining HLA-B * 1502 sebelum menggunakan carbamazepine pada individu Asia Tenggara (FDA, 2007). Kekurangan glukosa-6-phophatase dehydrogenase eritrosit Kekurangan Glukosa-6-phophatase dehydrogenase (G6PD) hadir pada lebih dari 400 juta orang di seluruh dunia. Ini adalah defisiensi enzim bawaan terkait-X, yang menyebabkan kerentanan terhadap anemia hemolitik. Ada banyak varian genotipe, dengan sebagian besar pasien yang kekurangan G6PD tetap asimptomatik sampai stres oksidatif ditempatkan pada mereka. Obat oksidan seperti primaquine, sulfonamides, dan nitrofurantoin dapat bertindak sebagai agen pemicu (Cappellini dan Fiorelli, 2008). Porfiria Porfiria adalah kelompok heterogen dari kelainan bawaan autosom dominan yang dominan dari biosintesis hem, yang menyebabkan produksi porfirin berlebih. Pasien dengan porfiria akut dapat mengalami serangan yang mengancam jiwa dengan menggunakan obat yang diresepkan secara umum. Sejumlah obat dapat menginduksi sintesis porfirin berlebih, tetapi ada variasi luas dalam respons, dan dalam dosis yang diperlukan, di antara pasien secara individu. Daftar obat yang diketahui tidak aman dan obat yang dianggap aman untuk digunakan pada porfiria akut tersedia di British National Formulary. Reaksi imunologis Sistem kekebalan mampu mengenali obat sebagai zat asing, menyebabkan reaksi alergi. Molekul obat yang lebih kecil (<600 Da) dapat berikatan dengan protein untuk memicu respons imun, atau molekul yang lebih besar dapat memicu respons imun secara langsung. Respon imun tidak terkait dengan tindakan farmakologis obat dan paparan sebelum obat diperlukan. Reaksi imunologis seringkali merupakan respons yang mudah dikenali. Reaksi alergi berkisar dari ruam, penyakit serum, dan angioedema hingga bronkospasme yang mengancam jiwa dan hipotensi yang terkait dengan anafilaksis. Pasien dengan riwayat gangguan atopik atau alergi berisiko lebih tinggi. Reaksi imunologis (hipersensitif) dibagi menjadi empat jenis utama (Tabel 5.3). Classification Mechanism Tipe I (langsung) Kompleks obat / IgE berikatan dengan sel mast yang melepaskan histamin dan leukotrien Tipe II (sitotoksik) IgG dan komplemen mengikat (biasanya) sel darah merah Sel T sitotoksik melisiskan sel Symptoms/signs and examples Pruritus, urtikaria, bronkokonstriksi, angioedema, hipotensi, syok, mis. anafilaksis penisilin Anemia hemolitik dan trombositopenia, mis. terkait dengan sefalosporin, penisilin dan rifampisin Tipe III (komplek imun) Tipe IV (tipe tertunda) Antigen obat dan IgG atau IgM membentuk kompleks imun, menarik makrofag dan aktivasi komplemen Presentasi antigen dengan protein kompleks histokompatibilitas utama terhadap sel T dan pelepasan sitokin dan mediator inflamasi Vutanulitis kulit, penyakit serum, mis. terkait dengan klorpromazin dan sulfonamid Biasanya terjadi setelah 7-20 hari; ruam makula dan kegagalan organ, termasuk sindrom Stevens-Johnson dan nekrolisis epidermal toksik, misalnya terkait dengan neomisin, sulfonamid Masalah formulasi yang berkontribusi terhadap reaksi obat yang merugikan Meskipun ADR yang disebabkan oleh masalah formulasi jarang terjadi di negara maju dengan regulasi yang ketat, contoh telah terjadi dan otoritas regulasi tetap waspada untuk masalah tersebut. Pada tahun 1937, Perusahaan S. E. Massengill, di AS, mengembangkan preparat cair sulfanilamide antibiotik awal yang mengandung 72% dietilen glikol. Selama periode 4 minggu, 353 pasien menerima ramuan itu, 30% di antaranya meninggal, termasuk 34 anak-anak. Sayangnya, episode keracunan dietilen glikol telah dilaporkan di zaman sekarang di sejumlah negara termasuk Nigeria, India, Argentina dan Haiti. Pada tahun 2006 obat-obatan batuk yang dibuat dengan menggunakan gliserin yang terkontaminasi dengan dietilen glikol, yang bersumber dari China, bertanggung jawab atas dugaan kematian lebih dari 300 orang di Panama. Osmosin adalah persiapan lambat rilis Indometacin menggunakan pompa osmotik baru untuk mengantarkan obat melalui lubang bor laser dalam tablet yang kebal. Osmosin ditarik pada tahun 1983 setelah 36 perdarahan gastro-intestinal yang fatal diduga disebabkan oleh tablet yang bersarang di mukosa saluran gastrointestinal. Reaksi yang merugikan telah dikaitkan dengan perubahan eksipien. Di Australia dan Selandia Baru keputusan untuk mengubah formulasi fenitoin menjadi satu di mana kalsium sulfat dihidrat diganti dengan laktosa menyebabkan pasien yang sebelumnya stabil mengembangkan reaksi merugikan yang parah, termasuk koma. Hasil yang tidak menguntungkan ini adalah karena garam kalsium memperlambat penyerapan fenitoin, sedangkan laktosa dalam formulasi baru meningkatkan penyerapan. Meskipun eksipien sering disebut sebagai zat inert, reaksi merugikan yang serius seperti anafilaksis dan angioedema telah dilaporkan pada zat-zat ini. Pemanis, lavouring, zat pewarna / pewarna dan pengawet semuanya telah dikaitkan dengan reaksi yang merugikan (Kumar, 2003). Di banyak negara, resep generik semakin meningkat, yang mengakibatkan pasien menerima berbagai formulasi obat yang dibuat oleh produsen yang berbeda, yang mungkin menggunakan eksipien yang berbeda. Penting untuk mengetahui bahwa ini dapat berarti bahwa pasien mengalami reaksi terhadap satu merek obat dan bukan merek lain, dan tidak mengabaikan laporan tersebut. Epidemiologi reaksi obat yang merugikan ADR adalah masalah kesehatan masyarakat yang penting. Di Swedia, ADR disarankan untuk bertanggung jawab atas 3% kematian (Wester et al., 2008), sedangkan di Inggris ADR ditunjukkan terjadi pada 0,4% dari semua pasien yang dirawat di rumah sakit, dengan kematian lebih tinggi pada mereka yang mengalami ADR daripada pada mereka yang tidak (Davies et al., 2009). Durasi rata-rata rawat inap pada pasien yang mengalami ADR adalah 20 hari, dibandingkan dengan 8 hari, dan biaya yang terkait dengan ADR rawat inap dihitung pada £ 171 juta per tahun untuk NHS di Inggris (Davies et al., 2009). Biaya untuk NHS terkait dengan penerimaan karena ADR telah diperkirakan £ 466 juta per tahun (Pirmohamed et al., 2004). Tinjauan sistematis studi Eropa menemukan persentase rata-rata penerimaan di rumah sakit karena ADR menjadi 3,5% (kisaran 0,5-12,8%), berdasarkan 22 studi, dan proporsi yang mengalami ADR selama rawat inap sebesar 10,1% (kisaran 1,7-50,9) %), berdasarkan 13 penelitian (Bouvy et al., 2015). Sebuah studi observasional lebih dari 6000 anak yang dirawat inap menemukan 2,9% dari penerimaan yang dikaitkan dengan ADR (Gallagher et al., 2012). Dalam perawatan primer, perkiraan kejadian ADR lebih sulit diperoleh, dan sangat sedikit studi yang dirancang dengan baik yang dapat ditemukan. Tingkat prevalensi sekitar 7% telah ditemukan dalam dua studi Swedia menggunakan catatan medis dan laporan diri (Hakkarainen et al., 2013a, 2013b), sedangkan penelitian lain yang mengandalkan laporan pasien ADR, baik untuk kuesioner pos atau survei telepon , memberikan perkiraan sekitar 25% di AS (Gandhi et al., 2003) dan 30% di Inggris (Jarernsiripornkul et al., 2002). Angka-angka yang lebih tinggi ini berkaitan dengan metodologi yang digunakan dan terhambat oleh kurangnya informasi tentang non responden. Tinjauan sistematis pada 2007 menemukan insiden ADE keseluruhan, termasuk ADR, 14,9 per 1.000 orang-bulan dalam pengaturan perawatan primer (Thomsen et al., 2007). Farmakovigilans dan metode epidemiologis dalam deteksi reaksi obat yang merugikan Seperti yang telah dicatat, kelemahan yang melekat dari studi prapemasaran berarti bahwa pengawasan obat pasca pemasaran sangat penting untuk mendeteksi efek samping yang sebelumnya tidak dikenal. Surveilans ini disebut pharmacovigilance, yang didefinisikan sebagai "sains dan kegiatan yang berkaitan dengan deteksi, penilaian, pemahaman dan pencegahan efek samping atau masalah terkait obat lainnya" (WHO, 2002, hal. 7). Farmakovigilans mendukung para profesional kesehatan untuk membuat keputusan terapi yang rasional dan aman dalam praktik klinis. Pharmacovigilance juga membantu memastikan bahwa produk yang tidak aman ditarik dari pasar. Namun, meskipun semakin penting menempatkan ini dan perbaikan di seluruh dunia dalam sistem untuk mendeteksi ADR, waktu antara ADR pertama dilaporkan dan tanggal penarikan tidak berubah dalam 60 tahun, memakan waktu sekitar 6 tahun (Onakpoya et al., 2016 ). Pelaporan spontan Farmakovigilans menggunakan banyak metode, tetapi bab ini terutama akan membahas sistem pelaporan spontan. Sistem pelaporan spontan mengumpulkan data tentang dugaan ADR dalam database pusat. Kasus tidak dikumpulkan secara sistematis, tetapi diakumulasikan melalui laporan yang diajukan secara spontan oleh orang-orang yang membuat hubungan antara obat dan dugaan peristiwa yang disebabkan oleh obat. Di Inggris, skema pelaporan spontan adalah Skema Kartu Kuning. Di beberapa negara, pelaporan adalah kegiatan sukarela; dalam pelaporan lain adalah persyaratan hukum, tetapi tidak ada bukti bahwa ini meningkatkan tarif pelaporan. Pelaporan spontan memiliki sejumlah keunggulan. Ini relatif murah untuk dikelola, dapat mengikuti suatu produk sepanjang hidupnya dan dapat mencakup semua produk di pasar, termasuk produk obat bebas dan herbal, serta produk yang diperoleh melalui internet atau dengan cara terlarang. Namun, skema semacam itu adalah sistem pengawasan pasif, yang mengandalkan kemampuan reporter untuk mengenali kemungkinan ADR dan untuk membedakannya dari gejala yang berkaitan dengan penyakit yang mendasarinya. Penting untuk ditekankan bahwa hanya kecurigaan hubungan sebab akibat antara obat dan kejadian buruk yang diperlukan; konfirmasi asosiasi tidak diperlukan. Salah satu kelemahan dari sistem pelaporan spontan adalah ketidakmampuan mereka untuk mengukur risiko tertentu yang terkait dengan obat individu. Jumlah laporan diketahui, tetapi perkiraan kejadian reaksi tidak dapat dibuat, karena populasi yang terpapar obat tidak dapat dipastikan secara akurat. Selain itu, hanya sebagian kecil reaksi yang dilaporkan. Namun, laporan spontan merupakan bentuk bukti penting yang mengarah pada penarikan obat dan sangat penting untuk menghasilkan hipotesis tentang hubungan potensial antara obat dan kejadian buruk, yang kemudian dapat diselidiki lebih lanjut. Deteksi sinyal Suatu sinyal digambarkan sebagai hubungan sebab akibat yang mungkin antara kejadian buruk dan obat yang sebelumnya tidak diketahui. Dengan menggunakan pendekatan statistik, dijalankan secara otomatis oleh sistem komputer, basis data laporan spontan dipindai untuk 'pasangan peristiwa yang merugikan obat' yang secara tidak proporsional hadir dalam basis data secara keseluruhan. Pendekatan matematika ini memang membantu mengembangkan hipotesis, tetapi mereka bukan bukti konklusif dari ADR dalam diri mereka sendiri. Sinyal bisa disebabkan oleh penyebab selain obat. Faktor perancu, seperti kelompok pasien tertentu yang 'disalurkan' untuk menerima obat, dapat mempengaruhi pelaporan. Laporan spontan dari mana sinyal dihasilkan telah dikirimkan oleh orang-orang dengan berbagai tingkat kompetensi, pelatihan, pengalaman dan kesadaran ADR. Ada juga kecenderungan untuk melaporkan tingkat yang lebih tinggi dengan obat yang baru diperkenalkan, sementara artikel di media, tindakan pengaturan dan bahkan kasus hukum dapat memicu pelaporan reaksi tertentu. Oleh karena itu, kekuatan sinyal juga tergantung pada kualitas laporan spontan individu. Jarang ada sinyal yang memberikan bukti kuat yang membutuhkan pembatasan segera pada penggunaan obat atau penarikannya.
