BAB II

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Definisi Fragile X Syndome
Fragile X Syndrome (FXS) adalah penyakit genetik yang diwarisi melalui
kromosom X, disebabkan oleh ekspansi abnormal pada jumlah pengulangan CGG
trinukleotida yang terletak di UTR 5 'pada gen X retardasi mental X rapuh (FMR1) pada
Xq27.3. Ini adalah mutasi dinamis dengan perluasan pengulangan CGG di setiap generasi
yang bergerak dari kisaran premedikasi 55 sampai 200 mengulangi dan berkembang
menjadi mutasi penuh (Hagerman, 2014).
Gambar 2.1 letak Gen FMR1 pada lengan panjang (q) dari kromosom X pada posisi 27.3.
Sumber : Warren (2014)
2.2 Sejarah
Pada tahun 1943, Martin dan Bell 'menggambarkan seks terkait keterbelakangan
mental tanpa fitur dismorfik dalam sebuah keluarga di mana keduanya menyerang lakilaki dan betina diamati. Tiga puluh enam tahun Kemudian, Lubs2 melaporkan kromosom
X marker (kemudian dikenal sebagai kromosom X rapuh) sebagai temuan yang tidak
konsisten dalam sitogenetika studi pada leukosit beberapa keterbelakangan mental lakilaki Asam folat dan timidin habis media kultur sel diidentifikasi sebagai faktor penting
untuk induksi ini situs rapuh yang dapat diwariskan di Xq27.3 Selama tahun tujuh
puluhan, kombinasi X terkait mental retardasi dan anggrek makro recognised. Kemudian,
karakteristik klinis lainnya didirikan, misalnya, wajah panjang dengan telinga besar dan
menonjol, dan tingkah laku fitur, termasuk menghindari kontak mata, hiperaktif,
mengepakkan tangan, dan tekun pidato (Oostra, et al., 1998).
Sindrom X rapuh didiagnosis pada Waktu itu dengan deteksi sitogenetik yang
rapuh situs di Xq27.3. Itu memiliki beberapa fitur khusus untuk sebuah gangguan terkait
X. Sekitar 30% dari betina pembawa wajib sedikit atau cukup terbelakang dan sebagian
3
4
besar (± 50%) tidak memiliki ekspresi X rapuh sitogenetik. Juga, secara fisik nenek
moyang menghubungkan dua cabang keluarga dengan sindrom X rapuh diamati. Ini
"normal mentransmisikan laki-laki "tanpa klinis atau Fitur sitogenetik tampaknya bisa
menular sindrom X rapuh. Gen yang terlibat dalam sindrom X rapuh, Retardasi Mental
Fragile X (FMRl) gen, diidentifikasi pada tahun 1991.9-l 'gen Cacat adalah ekspansi
trinukleotida pertama ulangi untuk ditemukan dan seluruh kelas Gangguan sekarang
diketahui terkait dengan jenis mutasi ini (Oostra, et al., 1998).
2.3 Epidemiologi
Prevalensi aktual di seluruh dunia, ditentukan oleh molekul tes, diperkirakan satu
per 5.000 pria dan satu per 4.000 untuk 6.000 perempuan. Ricaurte adalah distrik
kotamadya Bolívar, terletak di utara Valle del Cauca, di mana telah ada mengidentifikasi
prevalensi cacat mental yang tinggi, 39 secara intelektual nonaktifkan individu dalam
1124 habitants. Selama akhir 1990an, Studi menemukan bahwa penyebab kecacatan di
kawasan ini adalah FXS. Dalam penelitian ini 19 pasien didiagnosis dengan sindrom ini
kariotipe dengan band G pada medium kekurangan folat; selanjutnya Diagnosis klinis
dilakukan pada 16 pasien lainnya di antaranya kariotipe tidak dilakukan Kasus ditemukan
di 3 keluarga nama dan kemungkinan leluhur bersama telah dipostulasikan mengingat
pola migrasi dan karakteristik bangunan kota. Oleh tahun 1999 prevalensi FXS di Ricaurte
ditentukan sebagai 1:38 pria dan 1: 100 waita, yang melebihi 100 kali lipat prevalensi
dilaporkan dalam literature (Sherman SL et al, 2009).
Sejumlah kondisi medis dan sindrom, terkait dengan pembawa premutation termasuk
depresi, kecemasan, migraine sakit kepala, hipertensi, sleep apnea, penyakit mediated
immune termasuk hipotiroidisme dan fibromyalgia, dan FXTAS dan FXPOI telah
dijelaskan dalam 10 tahun terakhir. Prevalensi dari premedikasi pada populasi umum
adalah 1: 130-200 wanita dan 1: 250 sampai 450 orang. Tremor / Ataxia Syndrome terjadi
di sekitar 40% pria dengan premedikasi dan 16% wanita, sedangkan FXPOI terjadi pada
sekitar 16 sampai 20% wanita dengan permutation (Hagerman P, 2013).
2.4 Etiologi
Menurut The Fragile X Association of Australia (2017) etiologi dari Fragile X Sindrom
adalah :
1. Fragile X Syndrome (FXS) disebabkan oleh perluasan atau pemanjangan gen FMR1
pada kromosom X, yang dikenal sebagai mutasi gen. Kromosom X adalah satu dari
5
dua jenis kelamin yang menentukan kromosom. Bila gen memanjang maka matikan
produksi protein yang terlibat dalam pengembangan otak dan fungsi lainnya.
2. Betina memiliki dua kromosom X dan jantan memiliki satu X dan satu Y. Biasanya,
kromosom X mengandung antara 6 dan 50 ulangan gen (gen FMR1) yang
bertanggung jawab untuk memproduksi protein yang penting untuk perkembangan
otak normal.
3. Pada beberapa orang, gen ini mungkin mengandung antara 50 dan 200 ulangan. Ini
disebut premosis Fragile X. Seseorang dengan premedikasi ini disebut 'pembawa'.
FXS disebabkan ketika gen ini membentang hingga lebih dari 200 ulangan yang
mengganggu produksi normal protein ini dan oleh karena itu perkembangan otak
normal.
4. Gen Fragile X dapat diturunkan melalui setiap generasi. Anak perempuan yang lahir
dari pembawa laki-laki akan mewarisi ayah mereka yang terkena kromosom X dan
mereka juga akan menjadi pembawa. Anak laki-laki yang lahir dari pembawa laki-laki
tidak akan mewarisi kromosom X ayah mereka dan karenanya tidak akan terpengaruh
oleh Fragile X.
5. Karena betina memiliki dua kromosom X, anak-anak dari kedua jenis kelamin yang
lahir dari pembawa wanita memiliki kemungkinan 50% untuk mewarisi gen yang
terkena. Jika mereka mewarisi gen yang terkena, mereka akan menjadi pembawa atau
memiliki mutasi penuh Fragile X.
6. Mutasi Fragile X sering meningkat saat diwariskan dari ibu ke anak dan turun dari
generasi ke generasi keluarga. Ini berarti bahwa anak-anak yang lahir dengan Fragile
X sering muncul dalam keluarga tanpa riwayat kecacatan intelektual sebelumnya.
Gambar 2.2 Tipe pedigree Fragile X Sindrom ( X-Linked Pedigree), Perhatikan adanya
transmisi pria dan antisipasi dengan individu yang lebih terpengaruh pada generasi
selanjutnya.
Sumber : Hagerman R,( 2016)
6
2.5 Patofisiologi
Genetics of fragile X
Fragile X syndrome (FXS), kondisi X-linked yang pertama kali dijelaskan oleh Martin
and Bell, adalah penyebab utama cacat intelektual bawaan (inheritance intellectual
disability / ID). Perkiraan dilaporkan bahwa FXS mempengaruhi sekitar 1 dari 2.500
sampai 5.000 pria dan 1 dari 4.000 sampai 6.000 wanita. FXS disebabkan oleh mutasi pada
gen FMR1, yang terletak pada kromosom X dan lokusnya di Xq27.3 bertepatan dengan
situs rapuh folat. Metode sitogenetika yang digunakan di masa lalu untuk mendiagnosis
FXS telah digantikan oleh diagnostik molekuler DNA FMR1 dengan menggunakan
analisis Southern blot dan, yang lebih baru lagi, PCR. Laki-laki yang terkena dampak
menunjukkan berbagai tingkat gejala mulai dari yang ringan sampai yang parah. Karena
kompensasi oleh kromosom X yang tidak terpengaruh, hanya sepertiga pembawa wanita
dengan mutasi penuh (FM) memiliki ID; mayoritas memiliki IQ normal, meski kesulitan
belajar dan masalah emosional biasa terjadi. (Bagni et al., 2012)
Diidentifikasi pada tahun 1991 oleh kloning posisional, gen FMR1 ditandai dengan
adanya urutan triplet CGK polimorfik di UTR 5 '. Ekspansi dalam urutan triplet ini
memunculkan FXS, yang merupakan prototipe gangguan ekspansi triplet yang tidak stabil.
Variabilitas triplet mendefinisikan empat jenis alel (Figure 1). Alel normal memiliki
sejumlah pengulangan CGG, berkisar antara 5 sampai 54, dengan mode 30. Alel mayor
(PM) memiliki sejumlah pengulangan CGG, berkisar antara 55 hingga 200. Alel PM tidak
stabil dan memiliki kecenderungan kuat untuk berkembang. untuk alel FM pada transmisi
ibu. Ekspansi dari PM ke FM dapat terjadi dengan alel sekecil 56 CGG. Alel yang
memiliki antara 45 dan 54 pengulangan CGG, disebut alel zona abu-abu atau perantara,
diusulkan untuk menjadi prekursor alel PM, yang berpotensi karena ketidakstabilan
meiotik pada ayah dan ibu. Resiko transisi PM ke FM bergantung pada ukuran ulang CGG,
sehingga risiko ekspansi hampir 100% untuk alel> 99 CGG berulang. Sebuah studi barubaru ini menunjukkan bahwa jumlah gangguan AGG yang ada dalam pengulangan CGG
berkorelasi terbalik dengan risiko ekspansi ke FM di generasi berikutnya. Kehadiran
gangguan AGG, selain panjang CGG, dengan demikian dapat menentukan risiko penularan
dari PM ibu ke FM pada keturunannya. (Bagni et al., 2012)
Gambar 2.3 Keempat alel gen FMR1 manusia. Menurut tingkat ekspansi triplet CGG dan
tingkat transkripsi FMR1 mRNA dan Perubahan terjemahan, empat alel dihasilkan: normal,
PM, UFM, dan FM.
Sumber : Hagerman R. (2012).
7
FMR1 silencing adalah konsekuensi modifikasi epigenetik yang agak kompleks. Di
FXS, sitosin yang terletak kira-kira sampai 1 kb hulu dari urutan ulangan CGG, termasuk
promotor FMR1, dimetilasi. Alel normal juga dimetilasi di daerah promotor FMR1 namun
tidak dekat dengan pengulangan CGG, yang tampaknya merupakan "batas" alel normal
yang mencegah metilasi menyebar. Batas ini hilang dalam alel FM, dan sitosin di bagian
hulu dari pengulangan CGG dimetilasi sekitar minggu ketigabelas perkembangan embrio.
Sebagai konsekuensinya, transkripsi gen dihambat, menyebabkan tidak adanya produk
protein FMRP-nya. Dari catatan, beberapa alel tetap sebagian atau bahkan tidak terionisasi
penuh (UFM), meskipun mengandung> 200 CGG berulang, namun perbedaan dalam status
metilasi kurang dipahami. (Bagni et al., 2012)
Selain mengubah status metilasi, alel FXS menunjukkan deasetilasi histone H3 dan
H4, mengurangi metilasi lisin 4 (K4), dan meningkatkan metilasi lisin 9 (K9) pada histone
H3. Perubahan epigenetik ini mempromosikan konfigurasi heterokromatik yang
mengecualikan pengikatan faktor transkripsi tertentu, sehingga mengubah ekspresi gen.
Alel UFM yang langka terutama mempertahankan aktivitas transkripsi FMR1 normal atau
lebih tinggi, dengan tingkat FMRP yang berkurang; asetilasi histone H3 dan H4 dan
metilasi lysine 9 pada H3 alel UFM lebih mirip dengan alel FM, sedangkan tingkat
metilasi lisin 4 dan 27 pada H3 lebih mirip dengan alel normal. (Bagni et al., 2012)
Heritability
Heritabilitas FXS tidak memiliki pola pewarisan klasik Mendelian. Hal ini tergantung
pada jumlah CGG trinucleotide yang berulang dalam promoter gen FMR1. Transisi dari
alel PM ke FM terjadi karena fenomena ekspansi selama transmisi kromosom X yang
membawa PM ke anak-anaknya. Ekspansi ini tidak terjadi selama transmisi kromosom X
ayah, dengan PM, untuk anak perempuan mereka. Soall anak perempuan laki-laki dengan
premedikasi akan menjadi pembawa premedikasi wajib tetapi anak perempuan ini
memiliki risiko 50% untuk memiliki anak dengan FXS. (Saldarriaga et al., 2014)
a. Dynamic of the mutation
Resiko transisi dari PM ke FM pada keturunan bergantung pada jumlah pengulangan
trinucleotide pada alel PM, mencapai ~ 100% untuk alel PM dengan lebih dari 99 kali
pengulangan. Ekspansi dari PM ke FM pada meiosis dapat terjadi pada alel dengan sedikit
seperti 56 CGG mengulangi; kemungkinan bahwa ini terjadi bergantung pada rentang
pengulangan dimana pasien diklasifikasikan, jumlah gangguan AGG dan usia ibu (Tabel
1). Biasanya ada jangkar AGG dengan setiap 9 atau 10 pengulangan CGG di FMR1.
Jangkar dapat memodifikasi risiko perluasan pengulangan CGG saat diteruskan oleh ibu.
Wanita dengan premedikasi dan 2 jangkar AGG memiliki risiko ekspansi yang lebih
rendah terhadap mutasi penuh dibandingkan wanita tanpa jangkar AGG. (Saldarriaga et al.,
2014)
8
tabel 2.1 Perbandingan risiko ekspansi dari premutation ke mutasi penuh (FM) antara
persentase yang dilaporkan tergantung hanya pada jumlah pengulangan CGG2 dan
persentase yang dilaporkan baru-baru ini tergantung pada gangguan AGG dan ibu
Sumber : Saldarriaga et al., (2014)
b.
Inheritance and recurrence risk
Pria. Sebagian besar pria dengan FM biasanya tidak bereproduksi dengan hanya 1%
dari mereka yang dilaporkan memiliki keturunan. Pasien laki-laki dengan FM dan FXS
memiliki kesempatan 100% untuk meneruskan premis tersebut kepada anak perempuan
mereka sehingga anak perempuan mereka hanya akan menjadi pembawa dan biasanya
mereka tidak hadir dengan cacat intelektual. Inilah hilangnya FM dalam pembentukan
sperma dan hanya premutation yang diteruskan. Semua anak laki-laki mereka akan
menerima kromosom Y sehingga mereka tidak akan terpengaruh dengan mutasi FMR1.
Sementara itu, pria dengan PM hanya akan mentransmisikan PM ke anak perempuan
mereka dan jumlah pengulangannya relatif stabil (Saldarriaga et al., 2014).
Wanita. Perlu dicatat bahwa pembawa PM dapat memperluas alel mereka ke FM
dengan kemungkinan tergantung pada jumlah pengulangan, jumlah gangguan dan usia
AGG (Tabel 1). Dampak dari gangguan AGG disebabkan oleh penurunan selip DNA
polimerase dalam replikasi. Oleh karena itu, gangguan ini memberi stabilitas dalam
transmisi gen namun tidak mengganggu transkripsi gen atau terjemahannya (Saldarriaga et
al., 2014).
Selain itu, menurut jenis kelamin bayi baru lahir, karakteristik klinisnya akan
diferensikan. Pasien laki-laki dengan FM akan mengalami gangguan mental. Sebaliknya,
anak perempuan yang mewarisi FM memiliki kesempatan 30% untuk memiliki kecerdasan
intelektual normal, 25% memiliki kecacatan intelektual dengan IQ kurang dari 70, namun
mereka dapat mempresentasikan pembelajaran sebesar 60% dan kesulitan emosional
(70%). (Saldarriaga et al., 2014)
9
2.6 Manifestasi Klinis
Tabel 2.2. Karakteristik klinis pasien dengan mutasi penuh dan Fragile X Syndrome
Jenis kelamin
Karakteristik
Wajah
Pria
Wanita
Besar dan menonjol telinga (75- Besar dan menonjol telinga (7578%)
78%)
Wajah panjang
Wajah panjang
Prognatisme mandibula (80% pria Prognatisme mandibular
dewasa)
Celah langit-langit
Dahi yang menonjol
Macrocephaly
Ophthalmologic
Bagian
Strabismus (8%)
Strabismus (8%)
Kesalahan bias
Kesalahan bias
dalam Ketulian karena kambuhnya infeksi
telinga
telinga yang tinggi
Neurologis
Kejang (23%)
Kejang (23%)
Hipotonia (anak-anak)
Hipotonia (anak-anak)
Clonus (dewasa)
Clonus (dewasa)
Refleks palmomental positif
Refleks palmomental positif
Kontak mata yang buruk
Kontak mata yang buruk
Psikiatrik
Attention
deficit
hyperactivity
disorder
Kegelisahan
Perilaku motorik berulang
Karakteristik autistik
Agresi dan distress crisis
Perkembangan
Keterbelakangan mental
Keterbelakangan mental
Defisit kognitif dan bahasa (yang Defisit kognitif dan bahasa (yang
terakhir berulang)
Ortopedi
terakhir berulang)
Kaki rata
Hyper
extensibility
metacarpophalangeal joint
Skoliosis
in
the
10
jempol ganda
Thorax
Pectus excavatum
Genitourinaria
Macro orchidism (95% of adult
men)
Kardiovaskular
Kelainan jantung (prolaps katup
mitral)
Lain- Lain
Obesitas, gigi yang sempit, tinggi
atau pendek
* Mayoritas karakteristik fenotipik telah dijelaskan pada pria dengan FXS, wanita
biasanya memiliki fitur serupa meski seringkali kurang parah.
Sumber : Saldarriaga W/et al/Colombia Médica - Vol. 45 Nº4 2014 (Oct-Dec)
Gambar 2.4 Deskripsi karakteristik fenotipik khas Fragile X Syndrome.
Sumber : Saldarriaga W/et al/Colombia Médica - Vol. 45 Nº4 2014 (Oct-Dec)
11
Table 2.3 Temuan Fisik dan Perilaku Mayor pada Fragile X Sindrom (FXS)
Fisik
Perilaku
- Wajah memanjang
- Kecemasan
- telinga besar
- Hiperaktif
- Makroorchidisme
- Defisit perhatian
- Prolaps katup mitral
- Ketidakmampuan emosional
- Hiperlabilitas sendi
- Gerakan stereotip
- Displasia jaringan ikat
- Echolalia
- Hipotensi otot
- ASD (Autism spectrum disorder)
Sumber : Neri G. (2017)
Gambar 2.5 Dua pria muda berusia awal 20-an, dengan ciri wajah yang lebih menonjol, dan
pria yang lebih tua dengan manifestasi wajah penuh: dahi tinggi, wajah memanjang,
hipoplasia midface, philtrum panjang dan dagu, telinga besar.
Sumber : Neri G. (2017)
Gambar 2.6 (A) Pandangan tangan menunjukkan spatulated fingers dengan kulit berlebihan
dan (B) hyperextensibility sendi.
Sumber : Neri G. (2017)
12
2.7 Diagnosis Fragile X Sindrom
Awalnya, diagnosis FXS dilakukan melalui kariotipe, yang memungkinkan
pengamatan penyempitan distal lengan panjang kromosom X pada pita 27.3 (Xq27.323.8) dengan menggunakan mikroskop cahaya. Temuan penyempitan distal dapat
dilakukan pada kromosom yang berbeda, dan dikenal sebagai situs rapuh, dari tempat
FXS yang diberi nama (Hagerman, 2014).
Saat ini ada beberapa tes molekuler yang tersedia untuk diagnosis FXS yang jauh
lebih sensitif dan spesifik daripada kariotipe. Selain memungkinkan diagnosis pasien
dengan FM dan FXS, tes tesis ini memungkinkan identifikasi pembawa PM, yang
merupakan individu biasanya dengan IQ normal, namun pembawa wanita memiliki risiko
tinggi memiliki anak dengan FXS. Selain itu ada tes molekuler yang memungkinkan
kuantifikasi RNA pembawa pesan (mRNA) dan protein FMRP, yang memungkinkan
pemahaman fisiopatologi penyakit lebih baik dengan menghubungkan hasilnya dengan
fenotipe pasien FM dan PM2. Polymerase chain reaction (PCR) dan Southern blot adalah
tes rutin untuk diagnosis DNA FXS yang memungkinkan penentuan jumlah pengulangan
CGG dan status metilasi gen FMR1 (Hagerman, 2014).
PCR melalui penggunaan primer spesifik untuk gen FMR1 memungkinkan
amplifikasi daerah yang mengandung pengulangan CGG dan, dapat mengidentifikasi
pasien dengan alel FMR1 yang diperluas terutama pada premedikasi tetapi juga pada
rentang mutasi penuh.Biasanya analisis Southern blot adalah digunakan untuk mencirikan
alel yang lebih baik dalam kisaran mutasi penuh dan untuk menentukan status metilasi.
Namun, dengan teknik PCR baru yang menggunakan primer ganda untuk PCR nested,
kuantifikasi pengulangan triplet CGG dan identifikasi pasien FM dan PM dimungkinkan
(Hagerman, 2014).
13
Gambar 2.7 Penggunaan teknik molekuler untuk diagnosis Fragile X Syndrome
(SXF)
Sumber : Saldarriaga W/et al/Colombia Médica - Vol. 45 Nº4 2014 (Oct-Dec)
Tes untuk diagnosis FXS harus dipesan untuk pasien dengan cacat intelektual dan /
atau autisme dan tambahan fitur berikut ini: fitur wajah yang berbeda seperti telinga besar
yang menonjol, wajah panjang, antara lain; riwayat keluarga cacat intelektual, autisme,
makroorchidisme (Hagerman, 2014).
Setelah ditentukan bahwa pasien memiliki FM atau PM untuk FXS, pengujian
molekuler DNA harus dilakukan pada semua anggota keluarga yang dicurigai melalui
analisis silsilah sebagai pembawa. Demikian juga anggota keluarga dengan tremor,
ataksia, gejala neurologis atau insufisiensi ovarium dini juga akan menjadi kandidat untuk
tes molekular (Hagerman, 2014).
14
Diagnosis FXS dapat dilakukan bahkan pada janin pembawa hamil atau pasien
dengan FXS menggunakan tes molekuler yang sama seperti di atas (Southern blot and
PCR) pada pengambilan sampel villi chorionic (Hagerman, 2014).
Gambar 2.8 Diagnosis gold standart untuk sindrom X rapuh (FXS) menggunakan
kombinasi Southern blot dan analisis polymerase chain reaction (PCR). Angka ini
menunjukkan hasil dari molekul berbasis PCR yang berbeda pendekatan (A-G) dan dari
Southern blot (H) diarahkan pada diagnosis FXS. Tabel menunjukkan kategori alel jelas
terdeteksi oleh pendekatan molekuler yang berbeda.
Sumber : Mila M. (2017)
Diagnosis molekuler FXS didasarkan pada ukuran pengulangan CGG, dan juga
metilasi status CpG island yang berada di daerah promotor gen tersebut. Analisis Southern
blot menjadi teknik diagnostik DNA standar emas. Southern blot dilakukan dengan
pencernaan DNA menggunakan dua enzim restriksi: satu bertujuanmenentukan ukuran
ekspansi dan yang lainnya pada status metilasi. Pendekatan ini memberikan karakteristik
pola mutasi untuk masing-masing status individu sebagaimana yang ditunjukkan. Sampai
saat ini, kombinasi dari polymerase chain reaction (PCR) (sangat berguna untuk CGG
ukuran dalam kisaran PM) dan analisis Southern blot (untuk mengukur alel yang lebih
besar dan untuk menentukannya status metilasi mereka) masih merupakan metodologi
DNA standar emas untuk diagnosis FXS. (Mila M., 2017).
15
PCR konvensional, . Dalam pendekatan PCR, primer berlabel fluoresen yang
mengelilingi daerah CGG digunakan (Fu et al., 1991) dan produk dianalisis dalam
penganalisis gambar untuk menentukan jumlah pasti pengulangan CGG menggunakan
sejumlah kecil DNA. Jumlah CGGs yang tepat sangat penting untuk melakukan
diskriminasi antara alel normal, intermediate, dan PM (Mila M., 2017).
dalam dekade terakhir sejumlah strategi diagnosis berbasis PCR telah
diajukanuntuk identifikasi perluasan ulang gen FMR1. Metode tripel repeat-primed PCR
(TP-PCR) dikembangkan oleh Warner et al. (1996) untuk menyaring untuk kehadiran alel
yang diperluas pada distrofi myotonic. Ini kemudian digunakan untuk memperkuat alel
diperluas gen FMR1 ke dalam kisaran FM. Pada saat bersamaan, pendekatan ini
memberikan informasi tentang adanya dan distribusi gangguan AGG (Mila M., 2017).
PCR metilasi spesifik alel-spesifik dan elektroforesis kapiler. Status metilasi adalah
ditentukan dengan menggunakan enzim restriksi yang sensitif terhadap metilasi dan PCR
dengan dua set didaur ulang primer, dan alel diukur dengan elektroforesis kapiler. Metilasi
PCR memungkinkan penilaian metilasi tingkat tinggi, resolusi tinggi, dan semiquantitatif
FMR1 alel, serta penentuan ulang ulang CGG. Telah diusulkan untuk menjadi lebih
pendekatan sensitif daripada analisis Southern blot (Mila M., 2017).
kombinasi dua metode PCR sederhana-TP-PCR dan TP-MS-PCR-bisa memberikan
informasi tentang keseluruhan rentang ekspansi, gangguan AGG, dan status metilasi. Hal
ini dapat mengkarakterisasi betina homozigot dari betina FM, dengan demikian mencapai
diagnosis FXS prenatal dan postnatal yang cepat dan dapat diandalkan (Mila M., 2017).
(MS-QMA), pengukuran metilasi di Situs FREE2 diusulkan menjadi metodologi
yang sesuai untuk skrining bayi baru lahir untuk keduanya FXS dan kromosom seks
aneuploidi. MSQMA digunakan untuk memperkirakan adanya alel FM samar pada
individu yang juga membawa alel zona normal atau abu-abu. Penulis menyatakan bahwa
sensitivitas diagnostik dan analitis Teknik ini lebih tinggi dari analisis TP-PCR atau
Southern blot dan bisa digunakan sebagai metode penyaringan lini pertama (Mila M.,
2017).
DNA diperoleh dari berbagai jaringan termasuk air liur, darah, jaringan otak,
amniotik cairan, atau chorionic villi dapat digunakan untuk diagnosis DNA. Untuk
diagnosis pralahir, lebih baik untuk melakukan penelitian di villi chorionic, dan dengan
demikian, harus diperhitungkan itu sampel ini tidak sepenuhnya dimetilasi sampai setelah
minggu ke 14 kehamilan. Dalam kasus Kontaminasi ibu, perempuan harus
dikesampingkan (Mila M., 2017)
16
2.8 . Diagnosa Banding
Diagnosis bandingnya meliputi sindrom Sotos, Prader-Willi dan Klinefelter karena
mereka memiliki karakteristik tertentu. Untuk masing-masing sindrom ini ada tes
molekuler spesifik yang membantu mengkonfirmasi diagnosis. Tes ini akan dipesan sesuai
dengan temuan fenotipik dan analisis klinis pasien. Temuan klinis yang paling sering
terjadi di antara sindrom ini yang dapat dikontraskan dengan FXS adalah:

Sotos syndrome: cacat intelektual, tinggi badan, macrocephaly, dan epilepsi.

Sindrom
Prader-Willi:
cacat
intelektual,
obesitas,
perawakan
pendek,
dan
hipogenitalisme. Sebuah subkelompok pasien dengan FXS akan memiliki fenotipe
Prader-Willi namun tidak akan mengalami delesi pada daerah 15 q11-13, walaupun
tingkat protein CYFIP dari daerah ini rendah.

Sindrom Klinefelter: perawakan tinggi, hipogenitalisme, cacat intelektual (20%)

FRAXE: cacat intelektual, gangguan bahasa, hiperaktif, perilaku autistik (karena
pengulangan abnormal triplet CCG pada gen FMR2)

Ketidakmampuan intelektual dan kerapuhan kromosom di situs rapuh lainnya telah
dijelaskan (gen FRAXD dan FRAXF).
(Hagerman, 2014)
Tabel 2.4 Diagnosa Banding Fragile X Sindrom
Sindrom
Keterbelakangan Stature
Perimeter
Ukuran
mental
Cephalic
testis *
*
Berat*
Tes
diagnostik
*
Fragile X
Ringan sampai
syndrome
sedang
+++
++
+++
++/+++
PCR,
Southern
Blot
Sotos
Masalah belajar +++
syndrome
ringan
+++
++
++
Sequencing
dan / atau
gen
FISH
NSD1
Prader-
Ringan
Willi
sedang
syndrome
sampai +
++
+
+++
FISH
15q11.2q13
17
Klinefelter
Tidak ada atau +++
syndrome
ringan
++
+
++/+++
Karyotype
* digunakan Konvensi berikut : + Ukuran lebih kecil dari populasi umum; ++ Mirip
dengan populasi umum; +++ Ukuran lebih besar dari populasi umum
Sumber : Saldarriaga W/et al/Colombia Médica - Vol. 45 Nº4 2014 (Oct-Dec)
Sindrom lainnya yang kurang sering, dengan prevalensi yang lebih rendah dari satu
di antara 50.000, memiliki mekanisme genetik dan fisiopatogen serupa serta fenotipe ke
FXS. Di antara sindrom ini ada sindrom Fragile X E dan sindrom Fragile X F, karena
adanya perubahan gen FMR2, FAM11A dan FRAXD. Jika fenotip pasien sangat
menyarankan FXS dan hasil south blot keluar negatif, pengujian molekuler untuk gen
yang disebutkan di atas harus dipertimbangkan (Hagerman, 2014).
2.9 Permasalahan dengan Fragile X Sindrom
a. After birth problems
Anak laki-laki dengan FXS sedikit lebih besar dari rata-rata di berat saat lahir Berat
lahir rata-rata dari sebelumnya studi berkisar dari 3.490 gram. sampai 4.046 gram. Berat
lahir rata-rata anak laki-laki dengan FXS berada di persentil ke-70, mereka juga memiliki
berat lahir lebih tinggi dari pada saudara mereka, saat ini dikoreksi untuk usia gestasi dan
jenis kelamin. Berat lahir rata - rata di FXS meningkat dan Pertumbuhan linier rata-rata
juga di atas rata-rata, untuk Anak laki-laki biasanya berkembang dengan peningkatan
terbesar setelah tahun kedua kehidupan. Sebaliknya, beratnya pengukuran rata-rata di
bawah rata-rata sampai dua tahun. Setelah kelahiran, lingkar kepala cenderung naik di atas
Persentil ke-50 dan terus menjadi lebih besar dari itutanpa FXS. Jacobs dkk. Mencatat
bahwa dalam enam dari Sembilan Orang yang terkena dampak, lingkar kepala lebih besar
dari persentil ke-90, namun penelitian lain menunjukkan bahwa rata - rata lingkar kepala
(19-21) (Hagerman R, 2016).
Seperti yang terlihat di FXS bisa mengakibatkan peningkatan proliferasi progenitor
sel glial dan pertumbuhan kortikal serebral selanjutnya. Adanya perbedaan otak awal di
kalangan
anak-anak
muda
dengan
FXS
menunjukkan
otak
dini
yang
menyimpangperkembangannya (Hagerman R, 2016).
Disfungsi hipotalamus
disfungsi ini dapat menyebabkan Peningkatan sekresi
prematur estrogen dosis tinggi, sehingga menyebabkan epifisis mengalami pematangan
dini. Hipotesis aktivasi dini sumbu hipotalamus-hipofisis-gonad dapat menjelaskan
18
penyebab penurunan pertumbuhan di FXS dan sesekali ditemui pubertas prekoks pada
wanita dengan FXS (Hagerman R, 2016).
b. Otitis media (OM)
85% anak-anak dengan FXS memiliki setidaknya satu episode terdiagnosis OM.
Telinga Pemeriksaan dijamin untuk setiap perubahan perilaku dan Pola tidur juga gejala
lainnya termasuk demam, muntah, dan sakit kepala. Anak-anak dengan FXS umumnya
mengembangkan komplikasi OM termasuk penurunan pendengaran akut dan setidaknya
seperempat mengalami sinusitis akut. Otitis Media dapat menyebabkan defisit
pendengaran konduktif dan memperburuk kognitif, bahasa, dan perilaku masalah yang ada
pada sindrom ini (Hagerman R, 2016).
c. Seizures
Fmr1 knockout (KO) mouse menunjukkan koneksi dendritik yang belum matang,
Peningkatan jumlah duri panjang dan tipis yang menunjukkan kekurangan pada seleksi
normal atau pemangkasan kontak sinaptik yang terjadi di neuronal pembangunan.
Patofisiologi
kejang
pada
orang
dengan
FXS
bisa
terjadi
terkait
dengan
ketidakseimbangan rangsang dan penghambatan sistem neurotransmiter (Hagerman R,
2016).
Pada mereka dengan Kejang terbuka, semua jenis kejang bisa terjadi. Dominasi
generalisasi kejang, kejang umum sekunder dan status kejang epileptikus. Kejang di FXS
mungkin juga terjadi menyerupai epilepsi fokal jinak di masa kanak-kanak di centrotemporal spikes. Secara umum, kompleks kejang parsial adalah jenis perampasan utama di
FXS. Kejang pada usia dini nampaknya terkait dengan morbiditas perkembangan dan
perilaku yang bisa berdampak fungsi otak. Hebatnya, pasien-pasien dengan FXS dan
kejang lebih cenderung memiliki ASD. Pada saat kejang: perilaku yang tidak dapat
dijelaskan, atipikal wajah gerak tubuh, muntah di malam hari, regresi perkembangan,
perubahan bahasa atau perilaku, dan juga signifikan gangguan tidur (Hagerman R, 2016).
d. Mitral valve prolapse
Prolaps Katup Mitral (MVP, katup mitral floppy) adalah kondisi jantung katup
yang ditandai dengan Perpindahan katup mitral yang kental selebaran ke atrium kiri
selama sistol. Studi tentang individu dengan FXS telah menunjukkan bahwa MVP terjadi
kira-kira 50% laki-laki dan 20% perempuan dengan ekokardiogram. MVP lebih sering
terjadi pada orang dewasa dari pada anak-anak dan seringkali tidak dapat didiagnosis
hanya dengan auskultasi. jika murmur sistolik atau murmur MVP klasik terdeteksi (klik
pertengahan sistolik, diikuti oleh Murmur sistolik yang terlambat terdengar paling baik di
19
puncak), maka dianjurkan untuk meminta evaluasi kardiologi yang mana harus melakukan
ekokardiogram. Kasus MVP yang langka itu dan gejala aritmia atau dysautonomia
mungkin akibat dari beta-blocker. Individu dengan MVP adalah pada risiko lebih tinggi
dari endokarditis infektif (Hagerman R, 2016).
MVP dikaitkan dengan regurgitasi mitral parah. Pada populasi umum, MVP
diamati di individu yang cenderung memiliki indeks massa tubuh rendah (BMI). Serat
elastin abnormal telah terdeteksi di katup jantung dan di kulit individu dengan FXS jadi
MVP dianggap terkait dengan jaringan ikat masalah yang terlihat di FXS dan terkait
dengan kelainan pada serat elastin. Dilatasi akar aorta juga terlihat pada banyak individu
dengan FXS di masa kecil dan dewasa dan ini juga terkait dengan abnormal serat elastin;
Biasanya, ini tidak progresif. MVP membawa risiko komplikasi yang sangat rendah,
Tetapi pada kasus yang jarang terjadi, komplikasi mungkin termasuk regurgitasi mitral,
endokarditis infektif dan kegagalan jantung kongestif (Hagerman R, 2016).
e. Gastrointestinal problems
Masalah gastro intestinal (GI) pada FXS tetap harus ditentukan,
menderita diare dan gastroesofagus refluks disease (GERD).
anak-anak
Masalah GI telah
digambarkan terjadi kelainan jaringan ikat, seperti Ehlers-Danlos sindrom (EDS) dan
sindrom Marfan, masalah seperti itu termasuk GERD, irritable bowel syndrome, dan
diare. Yang lebih menarik lagi adalah asosiasi dari premutation dan irritable bowel
syndrome dan adanya gangguan perkembangan dan autisme, konstipasi , diare yang
diamati di FXS. Individu dengan FXS memiliki rasa sakit yang lebih tinggi seiring
dengan defisit komunikasi dan lainnya gejala gastrointestinal, pemantauan tinggi dan berat
badan yang tepat untuk menentukan adanya kegagalan dalam berkembang, berat badan
yang buruk kemungkinan dusebabkan karena diare pada FXS, ini terkait dengan
disregulasi otonom termasuk Simpatis hiperaktif dan kecemasan kronis (Hagerman R,
2016).
f. Sleep
Masalah tidur sangat umum terjadi pada anak kecil dengan FXS. Ada banyak
masalah yang mengganggu pola tidur normal seperti sering terbangun di malam hari,
terbangun terlalu dini, dan parasomnia. Pada anak-anak dengan FXS prevalensi masalah
tidur dilaporkan 26-47%. Paling sering permasalahan yang dilaporkan adalah sulitnya
tertidur dan seringnya malam hari terbangun. Selain itu, pola tidur dan profil melatonin
yang tidak teratur telah diamati pada remaja dengan FXS, variabilitas yang lebih besar
pada total waktu tidur, kesulitan dalam pemeliharaan tidur, dan secara signifikan produksi
20
melatonin pada anak laki-laki dengan FXS lebih besar pada malam hari. Anak-anak
dengan FXS berada pada risiko yang lebih tinggi untuk masalah tidur saat usia muda (~ 3
tahun) dan masalah tidur mungkin terjadi (Hagerman R, 2016).
g. Obstructive sleep apnea
Obstructive sleep apnea (OSA) ditandai oleh penyempitan aliran udara di oralnasal
jalan nafas yang terjadi saat tidur. Penghentian aliran udara lengkap (apnea) atau
parsialobstruksi aliran udara (hypopnea) dan pengurangan sementara kadar oksigen otak.
Tidur terjadi lebih sering selama rapid eye movement (REM) dan jarang ada gerakan
tubuh. Prevalensi OSA di antara anak normal adalah sekitar 0,8% sampai 2,8%; Namun,
bisa lebih tinggi lagi anak-anak dengan masalah pengembangan saraf pada FXS. Gejala
terkait OSA termasuk mendengkur, apnea, terbangun dengan napas terengah-engah,
enuresis dan kantuk di siang hari. OSA pada anak-anak adalah terkait dengan konsentrasi
yang rendah, kemampuan mengurangi pembelajaran, fungsi kognitif yang rendah, dan
kesulitan sekolah. Kelemahan kewaspadaan dan defisit neuropsikologis adalah salah satu
gejala utama yang terlihat di OSA. Beberapa studi menunjukkan bahwa gangguan
kewaspadaan disebabkan kebanyakan hipoksemia nokturnal. Sebagai tambahannya
masalah kognitif, sejumlah besar penelitian menemukan OSA dikaitkan dengan masalah
medis seperti perubahan jaringan jantung serta tekanan darah sistolik dan diastolik. Anakanak dengan OSA dan tonsil hipertrofi cenderung mensekresi aspirasi orofaringeal yang
bisa menyebabkannya pneumoenia. Asosiasi GERD dengan OSA telah didokumentasikan
sebelumnya, mungkin karena lebih tinggi Tekanan negatif esofagus yang ditimbulkan oleh
pernafasan yang meningkat (Hagerman R, 2016).
h. Strabismus
Strabismus adalah salah satu karakteristik fenotipik di FXS dan itu adalah kelainan
motilitas ocular dan penyimpangan mata dari penglihatan binokular. Strabismus lebih baik
didefinisikan
sebagai
eksotropia,
esotropia,
hipotropia,
dan
hipertropi
yang
menggambarkan orientasi mata. Exotropia adalah yang paling umum jenis strabismus
yang ditemukan di FXS dan diperkirakan disebabkan oleh nada asimetris ekstraokular
otot. sebuah studi FXCRC baru-baru ini melaporkan prevalensi 17,5%. Tingkat awal yang
lebih tinggi dianggap terkait dengan bias seleksi sebelumnya studi. Meski begitu,
prevalensinya pun signifikan lebih tinggi dari prevalensi pada anak-anak biasa (2,6% vs
4%) (Hagerman R, 2016).
21
i. Tic disorder
Kelainan tics umumnya diklasifikasikan menurut usia , durasi, dan tingkat
keparahan gejala dan adanya vokal dan / atau motorik.
Edisi kelima dari Manual
Diagnostik dan Statistik Gangguan Mental (DSM-5) mencantumkan tiga jenis Kelainan
tic : Sindrom Tourette (TS), motor kronis atau gangguan vokal tic, dan transient tic
disorder. Prevalensi gangguan tic transient di Indonesia Anak usia 13-14 tahun adalah dari
3-15% dan kronis motorik berkisar antara 2-5% (134-136); Namun, Kelainan tic mungkin
lebih sering terjadi dari prevalensi yang dilaporkan karena banyak pasien dengan tics tidak
menjadi perhatian medis (Hagerman R, 2016).
Kelainan tic adalah ditandai dengan tidak disengaja, mendadak, singkat dan cepat,
berulang, tidak berirama, motor tak terduga, tidak berarti dan gerakan stereotip, seperti,
mata berkedip, bahu mengangkat bahu dan pembersihan atau bunyi tenggorokan yang
dihasilkan dengan menggerakkan udara melalui hidung, mulut atau tenggorokan (phonic
atau vokal tics). Tics tidak konstan dan muncul di Aktivitas motorik normal, kecuali kasus
sangat parah. Kelainan tics muncul sebelum usia 18 tahun dan terjadi sebelum
mengkonsumsi obat perangsang pada FXS (Hagerman R, 2016).
22
2.10
Management Fragile X Sindrom
Tabel 2.5 Ringkasan masalah dan manajemen medis
Masalah
Prevalensi
medis
Pertumbuhan
Umur
presentasi
Berat lahir rendah
- 2-5 tahun
- FXCRC: 9%
- Penelitian lain:
Severity
Moderat
Komplikasi
- Kegemukan
Rekomendasi
Follow up
- Perubahan gaya
- Pantau pasien
Pertumbuhan otak
hidup termasuk
berat, tinggi dan
yg terlalu cepat
diet sehat dan
lingkar kepala
olahraga
di setiap kunjungan
8%
Preterm
- perlambatan tinggi:
untuk meminimalkan
- FXCRC: 16%
setelah pubertas
masalah
- Penelitian lain:
terkait dengan
12%
peningkatan
berat
Otitis media
- FXCRC: 55%
Masa kecil
Ringan
- Sinusitis akut
- Pneumococcal dan
-
Pengawasan
- Penelitian lain:
- Otitis rekuren
vaksin influenza
terhadap
45-85%
media
- Menyusui untuk di
berpotensi
- memperburuk
minimal 4-6 bulan
merugikan
kognitif dan
- Hilangkan paparan
efek antibiotik
defisit bahasa
pasif
profilaksis
- konduktif
untuk asap tembakau
termasuk
gangguan
- Mengurangi dot dan
hipersensitivitas
23
pendengaran
botol
reaksi dan
pemakaian
gastrointestinal
- Terapi antibiotik
masala
- Penempatan tabung
telinga
Kejang
- FXCRC: 10%
Anak usia dini
- Penelitian lain:
Ringan sampai
- perkembangan
- Mendidik orang tua
- EEG
parah
dan perilaku
dan
- Obat darah
morbiditas
tindak lanjuti pasien
spesifik
dengan
uji
sejarah kejang
- Hentikan
- Carbamazepine
pengobatan
- asam valproik
Setelah pasien
12-18%
seizurefree
selama 2 tahun
kecuali
EEG tidak normal
Katup mitral
- FXCRC: 0,8%
Masa kanak – kanak Kebanyakan
- jarang mitral
- Perbaikan katup
-
prolaps
- Penelitian lain:
ke
regurgitasi,
mitral atau
jantung
50% laki-laki
masa remaja
jantung kongestif
pengganti jarang
evaluasi
dan 20% dari
kegagalan dan
wajib
perempuan
endokarditis
asimtomatik
Surveillance
24
Masalah
- FXCRC: 2% -8%
Gastrointestinal - Penelitian lain:
11%
Masalah tidur
Masa kanak – kanak Ringan
- Gagal untuk
- Agen pengental
- Pengawasan di
ke
berkembang
- Antasida
tinggi dan berat
masa remaja
- mudah tersinggung
- Histamin-2 blocker
- Perilaku
- Proton pump
masalah
inhibitor
- FXCRC: 26,9%
Bayi dan
Ringan sampai
- Gangguan
- Intervensi perilaku
- Pantau sisi
- Penelitian lain:
masa kecil
moderat
di siang hari
- Melatonin
efek tidur
kinerja
- Clonidine
obat-obatan
32% -47%
- Perilaku
- Sejarah yang
masalah
cermat
kebiasaan tidur
Obstructive
- FXCRC: 7%
sleep apnea
- Penelitian lain:
21-32%
Masa kecil
Sedang sampai
- kewaspadaan
- Steroid untuk
- Monitoring dan
parah
penurunan nilai dan
mengurangi tonsil
mengelola
neuropsikologis
hipertrofi
obstruktif
defisit
- Jalan nafas positif
apnea tidur di setiap
- Penurunan di hari
terus-menerus
kunjungan anak
kinerja waktu
tekanan
- Rujuk untuk tidur
- kenaikan
- Bedah intervensi
spesialis
perilaku
termasuk
masalah
tonsilektomi
25
- Terapi perilaku
Strabismus
- FXCRC: 17%
- Penelitian lain:
8%
Anak usia dini
Ringan sampai
moderat
- Amblyopia
- Kacamata korektif
- Latihan latihan
visual
- Operasi
- FXCRC: 6%
- Penelitian lain:
15%
Sebelum 18 tahun
Ringan
- Biasanya
tidak rumit
- Pendidikan dan
suportif
pendekatan
- Obat jarang
perlu
Toileting issues 49%
Tertunda beberapa
tahun
Ringan sampai
moderat
- Enuresis
- Encopresis
Sensory
integration
problem
Anak usia dini
Sedang sampai
parah
Tic disorder
20% -50%
Sumber : (Hagerman R, 2016
- Terapi perilaku
- Desmopressin
- Serat suplemen
dalam kasus
sembelit
- Kurangnya
- Pengobatan yang
ikut serta dalam
terkait dengan
kegiatan yang
kurang perhatian,
diperlukan untuk otak cemas,
pengembangan
agresi dan otonom
gejala
- Terapi OT
- Komprehensif
oftalmologi
pemeriksaan setiap
anak dengan FXS
by
usia 4 atau lebih
cepat jika
strabismus
terdeteksi
- Jangka panjang
hubungan dengan
memperbaiki pasien
selfesteem
dan coping
dengan tics mereka
- Konseling toilet
dengan usia 1 tahun
- alat penilaian
seperti sensorik
kuesioner profil,
dll.
26