BAB II LANDASAN TEORI A. Penyakit Paru Obstruktif Kronik (PPOK

BAB II
LANDASAN TEORI
A. Penyakit Paru Obstruktif Kronik (PPOK)
Penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) merupakan penyakit yang dapat dicegah dan
diobati, ditandai hambatan aliran udara persisten, progresif, dan berhubungan dengan
peningkatan respons inflamasi kronik saluran napas dan paru terhadap berbagai partikel atau
gas beracun. Eksaserbasi dan komorbid berpengaruh terhadap keparahan penyakit
1,4
.
Mayoritas kasus PPOK di negara berpendapatan tinggi dihubungkan dengan merokok,
sedangkan kejadian PPOK di negara berpendapatanrendah dikaitkan dengan pajanan polusi
udara 31.
Merokok diperkirakan sekitar 80-90% menjadi faktor risiko utama PPOK di dunia.
Perokok berkembang menjadi PPOK sekitar 15-20%, menunjukkan ada keterlibatan faktor
risiko lain yaitu genetik, pajanan polutan berbahaya baik di dalam dan luar lingkungan, usia
tua, dan beban sosial ekonomi rendah yang menjadi modifikasi faktor risiko individu menjadi
PPOK
32
. Merokok adalah membakar tembakau yang kemudian diisap asapnya, baik
menggunakan rokok maupun menggunakan pipa. Asap rokok mengandung lebih dari 4000
substansi yang teridentifikasi termasuk bahan yang secara farmakologik bersifat antigenik,
sitotoksik, mutagenik, dan karsinogenik 32,33.
1. Patogenesis PPOK
Patogenesis PPOK dikaitkan dengan proses perubahan yang kompleks pada struktur
jaringan di saluran napas baik besar, kecil, parenkim, dan pembuluh darah paru. Pajanan asap
rokok menyebabkan sejumlah mekanisme terlibat dalam patogenesis PPOK. Inflamasi
diyakini berperan penting dalam patogenesis PPOK
1,4,20
. Hipotesa inflamasi berasal dari
inhalasi asap rokok menyebabkan penarikkan sel imun ke dalam saluran napas dan paru.
Produk yang diakibatkan oleh asap rokok dan sel imun menimbulkan respons imflamasi
berkepanjangan yang berdampak pada kerusakan epitel saluran napas dan jaringan paru,
menurunnya mekanisme pertahanan paru, serta menggangu meperbaikan jaringan paru 1,34,35.
Mekanisme kedua ketidakseimbangan antaraoksidan dan antioksidan. Radikal bebas
adalah oksidan yang tidak mempunyai elektron tidak berpasangan sehingga cendrung untuk
menarik elektron lain.Sumber oksidan (ROSRNS) pada PPOK dapat berasal dari luar
lingkungan seperti asap rokok dan polusi udara, sedangkansumber oksidan endogen berasal
dari metabolisme aerob selular berupa respirasi mitokondria dan nicotinamine adenine
dinucleotide phosphate (NADPH). Peningkatan beban ROS/RNS eksogen dan endogen yang
tidak diimbangi dengan pertahanan antioksidan endogen menyebabkan terjadinya fenomena
disebut stres oksidatif
20,34,35
. Stres oksidatif berperan mengatur beberapa proses penting
antara lain meningkatkan respons inflamasi, menurunkan pertahanan antioksidan endogen,
aktivasi protease dan inaktivasi antiprotease, serta proses apoptosis. Stres oksidatif juga
menurunkan efek kortikosteroid akibat menurunnya kadar enzim HDAC. Proses tersebut
dikaitkan dengan aktivasi jalur signal intraselular meliputi aktivasi faktor transkripsi utama
NFκB 34-36.
Mekanisme ketiga, suatu hipotesa menyatakan emfisema paru pada PPOK disebabkan
oleh ketidakseimbangan antara protease dan antiprotease. Peningkatan aktivitas protease
menyebabkan kerusakan matriks ekstraselular, tanpa matriks sel epitel dan kompartemen unit
alveolar rusak berdampak pada terjadainya emfisema paru. Peningkatan aktivitas protease
merupakan konsekuensi inflamasi abnormal dengan melepaskan pelepasan enzim proteolitik
oleh sel inflamasi seperti makrofag dan netrofil, serta diperkuat oleh oleh faktor genetik
defisiensi α1AT. Mekanisme apoptosis sel epitel dan endotel alveolar pada PPOK disebabkan
oleh hambatan reseptor atau menurunnya ekspresi regulasi produksi genvascular endothelial
growth factor (VEGF). Ketidakseimbangan apoptosisdan pertumbuhan sel epitel dan
endotelalveolar berkontribusi pada kerusakan jaringan parenkim paru
34,35
. Mekanisme
patobiologi pada PPOKdijelaskan pada Gambar 1 35.
Gambar 1. Mekanisme patobiologi PPOK.
Dikutip dari (35)
a. Inflamasi
Penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) ditandai dengan respons inflamasi abnormal
dengan melibatkan sejumlah sel imun dalam saluran napas besar, kecil, dan paru. Hipotesa
inflamasi pada PPOK berasal dari pajanan asap rokok dan zat iritan lain menginduksi sel
imun masuk kedalam saluran napas dan paru, dimana produk sel imun menyebabkan
kerusakan jaringan dan mengganggu mekanisme perbaikan paru
34
. Inflamasi dan respons
imun berperan pada perkembangan dan progresifitas PPOK. Inflamasi PPOK terjadi saat
stabil dan eksaserbasi. Amplifying inflamasi kronik terjadi saat eksaserbasi akut PPOK.
Ampliflying inflamasi pada eksaserbasi akut PPOK utamanya disebabkan oleh infeksi (bakteri
dan virus) dan lingkungan. Ampliflying inflamasi pada eksaserbasi akut PPOK meningkatkan
produksi berbagai mediator inflamasi
35
. Mekanisme pertahanan sistem respirasi terdiri dari
alami dan didapat. Sistem imun alami dan didapat memiliki kemampuan yang berbeda namun
fungsi sel dan molekul saling bekerjasama untuk melindungi struktur dan fungsi saluran
napas dan parenkim paru 34,35.
Mekanisme pertahanan sistem imun alami/bawaan/nonspesifik
Mekanisme pertahanan alami sistem respirasi memberikan perlindungan utama
terhadap pajanan gas atau partikel berbahaya atau mikroorganisme patogen. Sistem imun
alami memberikan respons cepat, tidak spesifik, dan secara lambat dapat merangsang sistem
imun didapat. Mekanisme pertahanan sistem imun alami respirasi terdiri dari pertahanan
fisik, biokimia, dan selular 37. Pertahanan fisik sistem respirasi terdiri dari struktur penunjang,
silia, lapisan sel didalam saluran napas dan alveoli paru. Pertahanan biokimia merupakan
protein terlarut yang melindungi permukaan saluran napas dan paru. Sel epitel dan endotel
diketahui dapat menghasilkan sejumlah sistem pembersihan pada saluran napas dan alveoli
paru yaitu peptida antimikroba dan antiprotease. Peptida antimikroba meliputi defensin,
lizosom, laktoferin, imunoglobulin, komplemen, dan surfaktan. Antiprotease meliputi
alpha1antitripsin (a1AT), antimacroglobulin, secretory leukoproteinase inhibitor (SLI), dan
tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMP).Pertahanan selular sistem imun alami meliputi
sel epitel, makrofag, netrofil, dan dendritic 37,38.
Aktivasi respons sel imun alami terhadap iritasi seperti asap rokok atau partikel
berbahaya belum jelas namun ‘hipotesis danger’ yang dikemukan olehMatzinger dapat
diterima. Matzinger mengemukakan bahwa aktivasi responssel imun alami pada PPOK bukan
hanya berasal dari pajanan asap rokok dan mikroorganisme namun juga berasal dari stres
seluler atau akibat kerusakan sel dan jaringan paru 39. Sel imun alami dapat mengenali suatu
molekul mikroba atau zat iritan yang disebut pathogen associated molecular patterns
(PAMPs) oleh pattern recognition receptors (PRRs). Pattern recognition receptors (PRRs)
terdiri dari toll-like receptor (TLR), nod-like receptor (NLR) sitosol, dan rig-i-like receptor
(RLR). Pattern recognition receptors (PRRs) diekspresikan padasel epitel, makrofag
alveolar, dan sel dendritik. Pattern recognition receptors (PRRs) juga dapat teraktivasi
melalui molekul endogen spesifik umumnya berasal dari sel epitel yang rusak disebut
damage-associated molecular patterns (DAMPs). Pengenalan PAMPs dan DAMPs oleh
PRRs merupakan tahapan penting pada respons inflamasi 40,41.
Sel epitel dan makrofag alveolar merupakan pertahanan utama pertama sel imun
alami saluran napas dan paru 40,41. Aktivasi sel epitel dan makrofag alveolar oleh PAMPs dan
DAMPs akan mengeluarkan sejumlah mediator inflamasi antara lain TNFα, IL1β, IL6, IL8,
IFNɤ, TGFβ, GM-CSF, G-CSF, dan M-CSF, serta enzim protease (NE dan MMPs).
Granulosit monosit colony stimulating factor (GM-CSF), G-CSF, dan M-CSF merupakan
sitokin yang menstimulasi sel progenitor granulosit dan monosit dari sumsum tulang ke darah
menjadi sel makrofag dan netrofil di dalam jaringan paru yang rusak. Sel inflamasi yang
menumpuk di saluran napas dan paru akan memulai suatu kaskade inflamasi. Sel inflamasi
menyebabkan hipersekresi mukus, fibrosis saluran napas kecil, dan kerusakan dinding alveoli
paru. Respons inflamasi abnormal atau tidak terkontrol akan terus berlangsung meskipun
telah berhenti merokok 34,35,42. Peran sel inflamasi pada PPOK dijelaskan pada Gambar 2 42.
Gambar 2. Peran sel imun dalam patogenesis PPOK.
Keterangan: TNF: tumor necrosis factor; IL: interleukin; CXCL:
kemokin ligan; CCR: c-kemokin reseptor; TGF:tumor growth
factor; FGF: fibroblast growth factor; IFN: interferon; EGF:
epidermal growth factor.
Dikutip dari (42)
Sel epitel saluran napas
Epitel saluran napas merupakan barier pertahanan struktur saluran napas dan paru
terhadap stimulus lingkungan. Epitel saluran napas memiliki peranan yang multifungsi dan
terdiri dari beberapa tipe sel yang berbeda antara lain sel epitel kolumner bersilia, goblet,
klara, basal, dan endotel alveoli. Sel epitel mensekresi peptida antimikroba, antioksidan, dan
antiprotease
38
. Respons sel epitel terhadap asap rokok menggambarkan usaha melindungi
diri dan memperbaiki kerusakan saluran napas akibat asap rokok. Sel epitel saluran napas
pasien PPOK berubah secara karakteristik akibat bahan rokok. Kerusakan epitel kolumner
bersilia menyebabkan gangguan pergerakan silia, perubahan dan peningkatkan jumlah sel sel
goblet, serta kelenjar mukosa. Perubahan tersebut mengakibatkan terjadinya hipersekresi
mukus, memudahkan kolonisasi kuman, dan obstruksi saluran napas.Sel epitel juga secara
aktif melepaskan berbagai mediator inflamasi antara lain kemokin, sitokin, dan faktor
pertumbuhan 38,40,43.
Aktivasi sel epitel mensekresi berbagai mediator inflamasi meliputi IL6, IL8, CXCL8,
CXCL1, CXCL5, CXCL6 berikatan dengankemokin reseptor (CXCR)2 untuk menarik
netrofil dan monosit masuk kedalam saluran napas dan parenkim paru. Sel epitel mensekresi
CXCL9, CXCL10, dan CXCL11 berikatan dengan CXCR3 untuk menginduksi sekresi sel
Th1 dan sel T sitotoksik (CTL). Sel epitel juga menghasilkan faktor pertumbuhan yaitu TGFβ
dan FGF yang berperan sebagai stimulasi proliferasi fibroblast untuk menghasilkan fibrosis
di saluran napas kecil. Peningkatan mediator proinflamasi mencetuskan respons inflamasi
kronik dan remodelling dalam saluran napas kecil dan paru
napas pada penderita PPOK dilihat Gambar 3 43.
Gambar 3. Sel epitel saluran napas pada penderita PPOK.
42,43
. Peran sel epitel saluran
Keterangan: TGFβ: transforming growth factor β; LTB4 : leukotrien
B4; MMP: matrix metalloproteinase; PGE2 prostaglandine E2;
CD8+: cell ofdiferrentiation8
Dikutip dari (43)
Makrofag
Makrofag alveolar merupakan fagosit mononuklear yang memberikan pertahanan
selularpertama terhadap mikroorganisme atau partikel yang mencapai saluran napas bawah.
Fungsi utama makrofag yaitu fagositosis namun juga dapat berperan sebagai antigen
presenting cell (APC). Kemampuan makrofag berikatan dengan patogen diperantarai oleh
reseptor pada permukaan makrofagsehingga dapat mengikat ligan spesifik seperti
lipopolisakarida (LPS), polisakarida, dan toksin. Aktivasi makrofag mencetuskan berbagai
pengeluaran mediator inflamasi seperti sitokin, kemokin, sehingga dapat menarik dan
mempengaruhi sel imun seperti sel netrofil, limfosit T dan B, serta mengeluarkan metabolit
aktif yang menyebabkan kerusakan jaringan paru 37,38.
Makrofag alveolar berperan dalam patofisiologi pada PPOK. Peningkatan jumlah
makrofag alveolar di dalam saluran napas berkorelasi signifikan dengan progresifitas
hambatan aliran udara PPOK. Studi penelitian menunjukkan bahwa makrofag alveolar
banyak ditemukan dalam paru perokok dibandingkan bukan perokok
42
. Pajanan asap rokok
menginduksi makrofag alveolar untuk mensekresi sejumlah kemoaktraktan yang berperan
dalam jalur orkestra inflamasi PPOK antara lain sekresi selektif kemoaktraktran monosit
yaitu CXCL1 (dikenal growth related oncogen-α (GRO-α)) dan CCL2 (dikenal monocyte
chemotactic peptide-1(MCP1)) bekerja melalui CCR2 untuk menarik monosit darah dan
selanjutnya berdiferensiasi menjadi makrofag alveolar di parenkim paru. Makrofag juga
mensekresi TNFα, leukotrien B4 (LTB4), CXCL8, dan CXCL1 bekerja melalui CXCR2
untuk menarik sel netrofil darah masuk ke dalam paru, dan menstimulasi IFNγ untuk
melepaskan kemokin ligand CXCL9 (dikenal dengan monokine induce IFNγ (MIG)),
CXCL10 (IFNγ induce protein (IP10), CXCL11 (I-TAC) sehingga Th1 dan sel T CTL
teraktivasi masuk kedalam paru melalui CXCR-3 42,43.
Makrofag alveolar juga dapat mensekresi beberapa enzim elastolitik antara
lainMMP2, MMP9, MMP12, captesin K, L, S, dan netrofil elastase (berasal dari netrofil).
Enzim elastolitik bersama dengan sel Tc1 dan Th1 berkontribusi pada terjadinya emfisema.
Makrofag alveolar juga mensekresi TGFβ dan FGF untuk menghasilkan fibroblast sehingga
saluran napas kecil fibrosis. Pembentukan ROS endogen yang dihasilkan dari metabolisme
makrofag berkontribusi pada resistensi kortikosteroid. Penurunan aktivitas fagositosit
makrofag alveolar meningkatkan kolonisasi bakteri
31,42,43
. Peran makrofag pada PPOK
dijelaskan Gambar 4 31.
Gambar 4. Peran utama makrofag pada PPOK.
Keterangan: TGFβ: transforming growth factor β; CCR: chemokine recepor;
CXCR: chemokine receptor; CXCL: chemokine; ROS: radical
oxygen species; LTB4: leukotrien B4; MMP: matrix
metalloproteinase; Th1: T-helper 1; Tc1: T citolitic.
Dikutip dari (31)
Netrofil
Netrofil merupakan sel granulosit yang berasal dari sel induk sumsum tulang dan
terdapat di sirkulasi/darah. Netrofil mengandung granul azurofilik primer dan sekunder.
Granul azurofilik primer dan sekunder mengandung enzim antimikroba, protease, dan asam
hidrolase. Netrofil berperan sebagai respons pertahanan pertama sistem imun alami terhadap
infeksi dan inflamasi. Asap rokok menginduksi makrofag dan sel epitel untuk melepaskan
faktor kemotaktik netrofil sehingga sel netrofil yang terdapat di darah migrasi ke dalam
saluran napas yang mengalami kerusakan atau terinfeksi 37,38.
Pajanan asap rokok menyebabkan infiltrasi sel netrofil meningkat dalam sputum dan
BAL padapenderita PPOK. Faktor kemotaktik sel netrofil meliputi IL8 atau CXCL8, IL1β,
CXCL1, LTB4, dan TNFα. Sel netrofil migrasi dari pembuluh darah paru ke rongga alveoli
dengan melekat di dinding sel endotel alveoli. Perlekatan sel netrofil darah melibatkan
molekul adhesi yaitu VCAM-1, ICAM-1 dan e-selectin pada sel endotel saluran napas
penderita PPOK. Kelangsungan hidup sel netrofil dalam saluran napas dan paru mungkin
diperkuat oleh sitokin GM-CSF dan G-CSF dari sumsum tulang yang dilepaskan oleh
makrofag alveolar sehingga sel netrofil menetap lebih lama dalam saluran napas dan paru. Sel
netrofil diperkirakan berperan penting dalam patogenesis bronkitis kronis dan emfisema paru
pada PPOK
31,42,43
. Sel netrofil dapat mensekresi keluarga serin protease dan MMPs.
Keluarga serin protease meliputi netrofil elastase (NE), cathepsinG (CatG), proteinase3
(Pr3) terdapat di dalam granul netrofil. Keluarga MMPs yang disekresi oleh sel netrofil
terutama MMP 8 dan 9. Keluarga serin protease merupakan stimulan poten sekresi mukus,
dan bersama dengan MMP8 dan MMP9 berkontribusi terhadap kerusakan dinding alveolar
paru pada penderita PPOK
35,42,43
. Perekrutan dan peran sel netrofil pada patogenesis PPOK
dijelaskan pada Gambar 5 43.
Gambar 5. Peran netrofil pada PPOK.
Keterangan: TGFβ: transforming growth factor β;CXCR: chemokine
receptor; CXCL: chemokine; LTB4:leukotrien B4; MMP:
matrix metalloproteinase.
Dikutip dari (43)
Mekanisme pertahanan sistem imun didapat/adaptif/spesifik
Antigen yang berasal dari pajanan asap rokok, bakteri, virus, produk hasil pemecahan
matriks ekstraseluler, dan kemungkinan autoantigen dari jaringan paru memicu respons
sistem imun didapat pada penderita PPOK.Sistem imun didapat berperan memberikan reaksi
lebih spesifik untuk mengenal pajanan sebelumnya dari benda asing yang masuk. Sistem
imun adaptif juga meningkatkan mekanisme pertahanan paru. Peningkatan respons sistem
imun adaptif terhadap kolonisasi dan infeksi dalam saluran napas bawah sering ditemukan
pada PPOK derajat berat. Sel yang berperan dalam sistem imun adaptif pada PPOK yaitu sel
limfosit TCD8+, CD4+ terutama subset Th1, Th17, dan limfosit B 39,40,41.
Sel dendritik
Sel dendritik merupakan antigen presenting cell (APC) poten yang terdapat di
intrepitel dan subepitel saluran napas. Sel dendritik mempunyai peran penting dalam
memperantarai respons imun alami dan didapat. Sel dendritik (SD) sebagai APC paling
efektif dalam mengaktifkan sel T naif dan menentukan jenis respons sel limfosit T yang
diarahkan oleh antigen. Sel dendritk (SD) berasal dari sel induk sumsum tulang atau dari
prekusor monosit dalam darah
31,37,39
. KeberadaanPAMPs atau DAMPs pada permukaan
epitel saluran napas menjadi sinyal utama untuk SD imatur (SDi) teraktivasi.Sel dendritik
imatur yang teraktivasi oleh PAMPs/DAMPs migrasi dari epitel saluran napas ke kelenjar
limfoid bronkus menjadi SD matur. Sel dendritik matur di limfoid mempresentasikan antigen
dengan mengekspresikan MHC pada molekul ko-stimulator untuk limfosit T naif. Sel
dendritik meningkat di dalam saluran napas dan dinding alveolar parupada perokok. Peran
SD pada PPOK belum jelas namun SD diketahui berperan penting sebagai perantara pada
respons imun alami dan didapat dalam patogenesis inflamasi PPOK 11,31,40.
Kerusakan epitel saluran napas akibat pajanan zat iritan seperti asap rokok juga
menginduksi makrofag untuk melepaskan berbagai mediator penarik SD imatur dalam darah
meliputi makrofag inflammatory protein3a (MIP-3a) atau CCL20 melalui CCR6. Pelepasan
CCL20 akan menarik SDi ke tempat akumulasi antigen atau kerusakan jaringan. Antigen
yang ditangkap dan diproses oleh SD imatur lepas dari CCR6, migrasi menuju organ
limfatikmelaluiCCR7. Sel dendritik imatur (SDi) menjadi matur setelah berada di organ
limfoid sekunder akan mengekspresikan sejumlah molekul MHC pada kostimulator sel T
seperti CD40, CD80 and CD86.Sel T berdiferensiasi dan berproliferasi menjadi sel CD4+ dan
CD8+.Sel dendritik imatur juga mampu menghasilkan MMP12 yang berkontribusi terhadap
patogenesis emfisema pada PPOK
11,44
. Hubungan antara pajanan asap rokok, inflamasi dan
SD dalam patogenesis PPOK dijelaskan pada Gambar 6 44.
Gambar 6. Hubungan antara pajanan asap rokok, inflamasi dan SD
dalam patogenesis PPOK.
Keterangan: DC: dendritik cell;pDC: plasmasitoid DC; mDC:mieloid
DC; MIP-3a: makrofag inflammatory protein3a;
Dikutip dari (44)
Limfosit
Sel limfosit merupakan sel yang berperan dalam sistem imun didapat atau spesifik.
Limfosit Sel limfosit T berperan dalam imunitas selular sedangkan sel B imunitas humoral.
Respons imun didapat dimulai ketika reseptor pada limfosit mengenali antigen. Sel B dan T
yang matur dapat mengekspresikan reseptor (BCR dan TCR) pada permukaanya. Sel B
menggunakan antibodi sebagai reseptor di permukaan membran untuk mengenali antigen 37.
Sel T hanya mengenali antigen yang terikat molekul MHC yang dipresentasikan oleh SD.Sel
dendritik matur migrasi kedalam kelenjar getah bening lokal dengan mengekspresikan MHC
pada kostimulator CD80 dan CD86 untuk mempresentasikan antigen ke sel T. Sel T
berproliferasi dan berdiferensiasi menjadi sel efektor limfosit T CD4+ dan CD8+. Keterlibatan
sel T CD8+ dan CD4+ meningkat signifikan di dalam saluran napas besar, kecil, dan parenkim
paru pada perokok penderita PPOK. Beberapa studi penelitian menunjukkan bahwa sel T
CD8+ lebih berperan dibandingkan CD4+ pada perokok penderita PPOK. Peningkatan jumlah
sel T CD8+ dikaitkan dengan kerusakan alveoli dan derajat obstruksi saluran napas 39,45.
Sel T di dalam pembuluh darah tidak dapat masuk ke dalam parenkim paru namun
sekali teraktivasi sel T dapat ditarik masuk ke paru melalui tissue-specific chemokine
receptors. Sel epitel dan makrofag yang teraktivasi oleh asap rokok akan menstimulasi IFNγ
melepaskan kemokin ligand CXCL9 (dikenal dengan monokine induce IFNγ (MIG),
CXCL10 (dikenal dengan IFNγ induce protein (IP10), CXCL11 (I-TAC) untuk menarik sel
efektor Th1 CD4+ dan sel T sitolitik CD8+ masuk ke dalam paru melalui CXCR3.
Peningkatan sekresi IFNγ oleh Tc1 dan Th1 berikatan dengan CXCR3 dapat menyebabkan
proses inflamasi menetap. Sel T CD8+ saat teraktivasi akan berdiferensiasi menjadi sel T
sitotoksik (CTL/Tc) yang mampu membunuh sel terinfeksi dan dapat mensekresi protein
seperti porfirin atau granzim A dan B mengakibatkan sel apoptosis. Sel T CD8+ mengenal
antigen yang dipresentasikan oleh APC melalui MHC1 31,41,45.
Sel T CD4+ berdiferensiasi menjadi beberapa sel efektor berdasarkan sitokin yang
diproduksinya. Antigen ditangkap, diproses, dan dipresentasikan oleh SD melalui MHC2
menjadi T CD4+naif.Sel T CD4+naif yang teraktivasikan berproliferasi dan berdiferensiasi
menjadi subset sel efektor diantaranya Th1,Th2, Th17, dan Treg. Sel efektor T CD4+berperan
mengaktifkan fungsi makrofag dan limfosit B. Subset selefektor T CD4+ Th1 dan Th17
sering ditemukan pada penderita PPOK stabil. Sel Th1 memproduksiIFNγ yang berperan
penting dalam meningkatkan fungsi fagositosis makrofag untuk membunuh patogen.
Interferon gama (IFNγ) juga memstimulasi sel B untuk memproduksi IgG yang bekerja
sebagai opsonin dalam fagositosis. Interferon gama(IFNγ) menstimulasi ekspresi MHC1 dan
MHC2 dan ko-stimulator pada APC sehingga memperkuat respons sel T. Peran CD4+ pada
penderita PPOK stadium lanjut belum jelas. Peningkatan jumlah sel T CD4+dan CD8+di
dalam paru dikaitkan dengan beratnya derajat PPOK 31,41,45.
Sel Th17 merupakan T CD4+ yang mempunyai peranan dalam repons inflamasi dan
penyakit autoimun
41
. Interleukin 17 berperan dalam pengerahan, aktivasi, dan migrasi sel
imun terutama sel netrofil pada saluran napas. Interleukin 17 diperkirakan berperan
meningkatkan respons inflamasi terutama penyakit inflamasi kronik. Peran SelTh17 perokok
dan penderita PPOK belum jelas namun Th17 dapat menginduksi kerusakan jaringan paru
yang bersifat autoimun
Gambar 7 42.
41,42
. Sel T CD4+ dan CD8+ pada patogenesis PPOK dijelaskan pada
Gambar 7. Peran sel T CD8+ dan CD4+ pada PPOK.
Keterangan: IFNγ: interferon gamma; CXCL:kemokin ligan;Th1:
Thelper1;Tc1: T cell sitolitik.
Dikutip dari (42)
b. Ketidakseimbangan oksidan dan antioksidan
Radikal bebas adalah oksidan yang tidak mempunyai elektron tidak berpasangan
sehingga cendrung untuk menarik elektron lain. Sifat radikal bebas yang tidak berpasangan
membuat radikal bebas menjadi sangat reaktif, sehingga menyebabkan terjadi reaksi rantai
berantai yang dapat menimbulkan kerusakan sel, jaringan, dan menimbulkan proses penuaan.
Radikal bebas di terbentuk dalam membran sel, mitokondria, retikulum endoplasma, dan
sitosol melalui reaksi enzimatik yang berlangsung dalam proses metabolisme. Oksigen dalam
rantai pernafasan berperan sebagai akseptor terakhir dari electron
ROS melalui reduksi O2, dijelaskan pada Gambar 8 46.
36,46
. Sel menghasilkan
Gambar 8. Proses produksi ROS.
Keterangan : O2-: anion superoksida; H2O2: hidrogen peroksida; HOCl:
Hypochlorous; HOBr: hypobromous acids; NO: nitrit
Oksida.
Dikutip dari (46)
Sumber oksidan pada PPOK berasal dari luar/eksogen lingkungan seperti asap rokok
dan dari dalam/endogen lingkungan berupa hasil metabolisme selular. Sumber oksidan luar
lingkungan pada PPOK berasal dari pajanan gas dan partikel berbahaya terutama asap rokok
46
. Asap rokok adalah senyawa yang mengandung > 4700 komponen kimia dan oksidan
dengan kadar tinggi (1014senyawa/puff) serta nitrit oksida 300 ppm/puff. Asap rokok terdiri
dari fase gas dan padat/partikulat. Fase padat adalah senyawa yang tersaring dalam
cambrigde filter, sedangkan fase gas yaitu senyawa yang melewati filter. Fase gas asap rokok
mengandung sekitar 1015 radikal bebas. Radikal bebas dalam fase gas umumnya kurang stabil
dan berumur pendek. Fase gas mengandung bahan karsinogenik sama dengan yang
terkandung dalam asap rokok. Fase partikulat dari asap rokok terdiri dari tar dan nikotin. Fase
tar mengandung sekitar 1017 radikal bebas. Radikal bebas yang dihasilkan oleh tar bersifat
lebih stabil dan berumur panjang. Fase tar bersifat lipofilik sehingga lebih mudah berinteraksi
dengan mitokondria dan menghasilkan ROS lebih banyak 34,46. Salah satu radikal bebas yang
dihasilkan oleh tar yaitu radikal semiquinone dapat mereduksi O2 menjadi anion superoksida
(O2.-). Anion superoksida (O2.-) membentuk radikal hidroxil (OH-) dari hydrogen peroksida
(H2O2). Nikotin merupakan bahan kimia psikoaktif yang sangat adiktif atau lebih
menyebabkan kecanduan dibandingkan ganja, kafein, etanol, kokain dan heroin 46.
Sumber oksidan endogen pada PPOK berasal dari metabolisme selular merupakan
hasil reaksi enzimatik dan nonenzimatik. Sumber pembentukan ROS/RNS selular berasal dari
sistem respirasi mitokondria, NADPH oksidase, xanthine oxidase (XO), dan arachidonic acid
(COX2). Sel epitel, endotel, dan sel inflamasi (makrofag dan netrofil) saat teraktivasi akan
menghasilkan NADPH oksidase dan xantine oksidase untuk mereduksi molekul oksigen (O2)
menjadi anion superoksida (O2-). Anion superoksida (O2-) berubah dengan cepat menjadi
hidrogen peroksida (H2O2) melalui reaksi katalitik enzim super oxide dismutase (SOD).
Hidrogen peroksida (H2O2) dirubah menjadi radikal hidroksil (OH.-) melalui katalitik
nonenzimatik dengan ion besi (Fe2+) sebagai reaksi fenton.
Radikal hidroksil (OH.-)
merupakan produk turunan O2- yang paling reaktif dan berbahaya. Anion superoksida (O2-)
juga dapat bereaksi dengan spesies molekul lain seperti nitrit oksida (NO) menghasilkan
produk radikal bebas peroksinitrit (ONOO)
46,47
. Sumber stres oksidatif dapat dilihat pada
Gambar 9 47.
Gambar 9. Sumber stres oksidatif
Keterangan: PMN:polimorfonuklear; Eos:eosinofil;NADPH
oxidase: enzim nikotinamida adenin dinukleotida fosfat
oxidase; AM:makrofag alveolar.
Dikutip dari (47)
Reactive oxygen species (ROS) yang dihasilkan dari asap rokok dan reaksi
metabolisme endogen melalui sel inflamasi merupakan dapat meningkatkan beban oksidan di
dalam paru. Paru mempunyai kemampuan untuk menetralisir kadar ROS yang berlebih
melalui mekanisme pertahanan antioksidan selular meliputi superoksida dismutase (SOD),
katalase (CAT), dan glutation peroksidase (GSH). Peningkatan kadar radikal bebas melebihi
kemampuan pertahanan antioksidan selular di paru menyebabkan timbulnya keadaan stres
oksidatif
47
. Stres oksidatif baik secara langsung maupun tidak langsung menyebabkan
perubahan struktur dan fungsi saluran napas dan parenkim paru. Stres oksidatif secara
langsung menyebabkan oksidasi deoxyribonucleat acid (DNA), lemak, dan protein membran
sel saluran napas dan paru. Oksidasi DNA mengakibatkan kerusakan paru dan meningkatkan
risiko kejadian kanker paru. Stres oksidatif tidak langsung menyebabkan respons inflamasi
meningkat, aktivasi protease dan inaktivasi antiprotease, dan apoptosis sel. Proses ini
diakibatkan oleh aktivasi faktor transkripsi sensitif redoks dan signal tranduksi meliputi
NFκB, aktivator protein1 (AP1), mitogen-activated protein kinases (MAPK), dan
phosphoinositide 3-kinases (PI3Ks) yang mengatur sejumlah transkripsi gen proinflamasi
48,49
. Mekanisme stres oksidatif menyebabkan perubahan struktur dan fungsi paru pada PPOK
dijelaskan pada Gambar 10 48.
Gambar 10. Mekanisme stres oksidatif menyebabkan perubahan struktur paru
dan eksaserbasi pada PPOK.
Dikutip dari (48)
Peroksidasi Lemak
Membran sel terdiri dari dua lapisan yaitu protein dan lemak yang kaya akan asam
lemak tidak jenuh ganda/polyunsaturated fatty acid (PUFA). Reactive oxygen species (ROS)
saat berikatan dengan lemak tak jenuh ganda penyusun fosfolipid membran selmudah
membentuk hidroperoksida
48,49
. Target utama ROS adalah DNA, protein, asam lemak tak
jenuh dan lipoprotein. Peroksidasi lemak menyebabkan struktur membran terganggu,
perubahan integritas, fluiditas, permeabilitas dan gangguan fungsional, serta memodifikasi
low density lipoprotein (LDL). Peroksidasi lemak terlibat dalam patogenesis kerusakan
jaringan paru pada penderita PPOK. Produk hasil peroksidasi lemak berupa reaktif aldehid
seperti malondialdehide (MDA), isoprostane (8-IP), acrolein, dan4-hydroxy-2-nonenal (4HNE). Produk reaktif aldehid secara in vivo relatif stabil sehingga dapat digunakan sebagai
penanda sebagai penanda stres oksidatif di paru. Peningkatan kadar MDA, 4-HNE, dan 8-IP
menyebabkan mutasi gen dan peningkatan risiko kanker paru. Peroksidasi lemak membran
sel dijelaskan pada Gambar 11 49.
Gambar 11. Mekanisme lipid peroksidasi membran sel oleh ROS.
Dikutip dari (49)
Aktivasi faktor transkripsi
Reactive oxygen species (ROS) secara tidak langsung dapat mencetuskan dan
meningkatkan respons inflamasi melalui jalur aktivasi faktor transkripsi sensitif redoks
seperti NFκB dan AP1
34,48,49
. Aktivitas NFκB dapat dicetuskan baik melalui fosforilasi
keluarga protein inhibitor κappa B (IκB) dengan atau tanpa stimulus keluarga protein kinase
meliputi mitogen-activated protein kinases (MAPK) p38, c-jun-n-terminal kinase (JNK),
extracellular signal regulated kinase (ERK), phosphoinositide 3-kinases (PI3Ks), dan protein
kinase C (PKC). Nuclear factor kaffa β (NFκβ) merupakan faktor transkripsi keluarga Rel
yang mengatur berbagai transkripsi gen dalam respons imun, reaksi inflamasi, proliferasi,
apoptosis, dan onkogenesis. Nuclear factor kaffa β (NFκβ) didapatkan pada semua jenis sel
yang terlibat dalam respons seluler terhadap stimulus, seperti stres oksidatif, sitokin,
kemokin, radikal bebas, radiasi UV, dan oksidasi LDL. Nuclear factor kaffa β (NFκβ) terdiri
dari lima anggota yang berasal dari keluarga Rel antara lain NFκβ1 (p50/p105), NFκβ2
(p52/p100), p65 (Rel A), Rel B, dan c Rel 8,49.
Nuclear factor kaffa β (NFκβ) dalam keadaan tidak teraktivasi berikatan dengan
protein keluarga inhibitor κappa β (Iκβ α, Iκβ β, dan Iκβ ε) di sitoplasma. Inhibitor κappa β
(Iκβ) merupakan penghalang translokasi faktor transkripsi NFκβ kedalam inti sel. Sitokin dan
stimulus ekstraselular meliputi sitokin (seperti TNFα, IL1β, dan IL6), radikal bebas, produk
bakteri, virus, sinar ultraviolet (UV), dan agen kemoterapi menginduksi fosforilasi dan
degradasi Iβ pada heterodimer subunit p50 dan p65 melalui katalisis suatu enzim Iβ kinase
(IK). Fosforilasi dan degradasi Iβ menyebabkan NFκβ lepas dari Iβ selanjutnya
translokasi kedalam inti sel dan berikatan dengan DNA membentuk kompleks ikatan DNA
dan NFκB. Kompleks ikatan DNA dan NFκβ menginduksi sejumlah pengaturan ekspresi gen
inflamasi seperti sitokin (TNFα, IL1β, IL6, IL8, IL12), kemokin (CXCL8, Gro α, β, dan γ,
MIP1, MCP1), colony stimulating factors (G-CSF dan GM-CSF), molekul adhesi (ICAM1
dan VCAM1), dan faktor pertumbuhan (TGFβ dan FGF). Peningkatan aktivitas NFκβ pada
PPOK berdampak pada peningkatan inflamasi, aktivasi protease, inaktivasi antiprotease,
apoptosis, dan penurunan kemampuan antioksidan enzimatik selular 8,9. Mekanisme ROS dan
berbagai stimulus dalam mengaktivasi faktor transkripsi dijelaskan pada Gambar 12 34.
Gambar 12. Mekanisme ROS dan berbagai stimulus mengaktivasi NFκβ.
Keterangan: Iβ: inhibitor kappaβ; p65 dan p50: subunit protein; p:
phosforilasi; ub: ubiquitin; ERK: extracellular signal regulated
kinase; JNK: c-Jun-N-terminal kinase; MAPKp38: subfamili
mitogen-activated protein kinases; NFκβ: nuclear factor kappaβ
Dikutip dari (34)
Stres oksidatif tidak hanya menginduksi jalur signal sensitif redoks namun juga
menyebabkan ketidakseimbangan asetilasi dan deasetilasi protein histon (remodelling
kromatin). Kromatin tersusun dari kompleks ikatan protein histon dengan DNA membentuk
suatu kromosom di dalam inti sel. Perubahan kimia menyebabkan protein histon mengalami
berbagai modifikasi seperti asetilasi, metilasi, dan fosforilasi. Modifikasi posttranslasi protein
histon mengakibatkan perubahan struktur kromatin dan berdampak pada transkripsi gen
9,49
.
Asetilasi protein merupakan proses pengikatan gugus asetil pada rantai asam amino lisin.
Proses asetilasi menurunkan kemampuan ikatan protein histon dengan DNA mengakibatkan
perubahan struktur kromatin dalam inti sel. Perubahan struktur kromatin mempermudah
faktor transkripsi NFκβ berikatan dengan DNA dan berdampak pada sejumlah transkripsi
gen. Oksidan baik dari asap rokok dan metabolisme selular atau mediator inflamasi
menginduksi molekul koaktivator faktor transkripsi NFκβ yaitu CREB (cAMP response
element-binding protein)-binding protein (CBP)/p300 mengandung enzim asetiltransferase
(HAT). Aktivasi molekul koaktivator CBP/p300 menyebabkan DNA unwinding (terurai
DNA) dari ikatan protein histon dan berikatan dengan faktor transkripsi mengakibatkan
transkripsi gen 8,9.
Deasetilasi protein merupakan proses pemutusan gugus asetil dari rantai asam amino
lisin. Proses deasetilasi bertujuan untuk menjaga struktur kromatin sehingga faktor transkripsi
NFκβ tidak dapat berinteraksi dengan DNA dan tidak terjadi transkripsi gen. Proses
deasetilasi protein dikatalisis oleh kelompok enzim histon deasetilasi (HDAC)
50,51
dan penderita PPOK sebagian besar mengalami resistensi glukokortikosteroid
51
. Perokok
. Reactive
oxygen species (ROS) melalui reaksi peroksinitrit dan karbosilasi menyebabkan kadar enzim
HDAC kelas 2 menurun. Penurunan kadar enzim HDAC 2 mengakibatkan efikasi
glukokortikosteroid menurun. glukokortikosteroid melalui reseptor glukokortikosteroid (RG)
bertranslokasi dari sitoplasma kedalam inti sel dan dengan bantuan enzim HDAC kelas 2
mampu menekan kompleks promoting asetilasi protein sehingga regulasi transkripsi gen
inflamasi dapat dihambat dan menstimulasi gen sensitif steroid
9,50,51
. Pengaruh asap rokok
dan stres oksidatif terhadap asetilasi dan deasetilasi protein histon dalam mengatur ekspresi
gen inflamasi dijelaskan pada Gambar 13 50.
Gambar 13. Pengaruh stres oksidatif terhadap regulasi kromatin dan ekspresi gen
proinflamasi.
Dikutip dari (50)
c. Ketidakseimbangan protease dan antiprotease
Emfisema paru yaitu suatu kondisi paru yang ditandai dengan kerusakan dan dilatasi
abnormal mulai dari saluran napas distal bronkiolus terminalis sampai dinding alveoli paru.
Ketidakseimbangan proteinase-antiproteinase menyebabkan emfisema paru pada PPOK.
Serat elastin merupakan salah satu komponen jaringan penyusun matriks ekstraselular
parenkim paru yang menjadi target utama enzim protease. Kerusakan serat elastin akan
menyebabkan elastisitas parenkim paru menurun
34,35,52
. Asap rokok menginduksi sel epitel
untuk mengaktivasi sel makrofag dan netrofil masuk kedalam paru. Peningkatan aktivitas sel
makrofag dan netrofil dapat menghasilkan beberapa enzim protease seperti netrofil elastase
(NE), MMPs, cathepsin S, L, dan G, serta proteinase 3. Peningkatan aktivitas enzim protease
dapat meningkatkan efek proteolitik dan menurunkan aktivitas antiprotease antara lain α1AT,
TIMPs, SLPI, dan α-macroglobulin. Protease merupakan enzim proteolitik yang mampu
memecah atau mendegradasi komponen jaringan ikat penyusun matriks ekstraselular
parenkim paru sehingga mengakibatkan kerusakan dinding alveoli/emfisema paru 35. Oksidan
turut berperan menurunkan kadar atau aktivtas enzim antiprotease mengakibatkan kerusakan
dinding alveoli paru. Defisiensi α1AT diduga berasal dari oksidan yang dihasilkan oleh asap
rokok. Suatu studi penelitian menunjukkan perokok mengalami defisiensi α1AT sekitar 40%
52,53
. Mekanisme ketidakseimbangan proteinase-antiproteinase dan emfisema paru dijelaskan
pada Gambar 14 53.
Gambar 14. Mekanisme asap rokok mencetuskan ketidakseimbangan proteinaseantiproteinase dan emfisem paru.
Dikutip dari (53)
d. Apoptosis
Apoptosis adalah mekanisme kematian sel terprogram. Apoptosis secara fisiologis
berperan menjaga homoestasis sel dan jaringan. Sel epitel alveolar dan endotel pembuluh
darah paru secara rutin mengalami apoptosis dan proliferasi. Gangguan pengaturan apoptosis
berdampak kelainan penyakit paru. Peningkatan apoptosis sel epitel dan endotel paru tanpa
diimbangi dengan proliferasi sel mengakibatkan destruksi jaringan dan emfisema paru pada
PPOK. Mekanisme peningkatan apoptosis sel epitel dan endotel paru sulit dijelaskan pada
PPOK. Mekanisme peningkatan apoptosis kemungkinan disebabkan oleh hambatan reseptor
atau menurunnya ekspresi regulasi produksi gen vascular endothelial growth factor (VEGF)
35,53,54
.
Asap rokok atau pajanan lingkungan diketahui dapat menurunkan regulasi gen
produksi dan reseptor VEGF, serta memendekkan usia VEGF-dependent pada sel epitel dan
endotel alveoli paru. Vascular endothelial growth factor (VEGF) merupakan sitokin faktor
pertumbuhan yang melindungi sel dan reseptor endotel paru. Kerusakan membran sel endotel
oleh MMPs menyebabkan hilangnya signal kelangsungan hidup dan menginduksi terjadinya
apoptosis sel epitel dan endotel alveolar. Peningkatan sel limfosit T CD8+ pada penderita
PPOK melalui pelepasan enzim profirin dan grandzim juga menyebabkan apoptosis sel epitel
alveoli dan berkembang menjadi emfisema paru35,53,54. Interaksi apoptosis dengan mekanisme
patogenesis PPOK dijelaskan Gambar 15 54.
Gambar 15. Interaksi antara apoptosis dan mekanisme patogenesis PPOK.
Dikutip dari (54)
2. Interleukin (IL)-8
Interleukin (IL)-8, kemokin CXC adalah kemoaktraktan poten netrofil yang memiliki
peranan penting dalam amplifikasi respons inflamasi pada PPOK eksaserbasi. Kadar IL-8
meningkat di sputum dan BAL pada PPOK terutama kondisi eksaserbasi
42,44
. Peningkatan
kadar IL-8 dikaitkan dengan peningkatan jumlah netrofil di dalam sputum. Interleukin (IL)-8
disintesis oleh beberapa sel yaitu epitel, netrofil, makrofag sebagai respons terhadap stimulus
(asap rokok, TNFα, lipopolisakarida, produk bakteri, dan virus)
15,44
. Sel netrofil juga dapat
melepaskan IL-8 sehingga menarik netrofil lebih banyak yang berdampak pada peningkatan
respons inflamasi. Aktivasi faktor transkripsi utama NFκB dapat meningkatkan pelepasan
gen mediator inflamasiIL-8. Peningkatan kadar IL-8 dalam sputum dan plasma dikaitkan
dengan perburukkan gejala klinis, peningkatan rawat inap rumah sakit, penurunan fungsi paru
dan kualitas hidup, serta peningkatan mortalitas 16.
3. Matrix metalloproteinase (MMP)-9
Matrix metalloproteinases (MMPs) merupakan enzim proteolitik yang mampu
mendegradasi komponen matriks ekstraselular baik proses fisiologi dan patofisiologi
remodeling jaringan. Anggota keluarga MMP terbagi menjadi beberapa kelompok
berdasarkan kemampuan degradasi matriks meliputi kolagenase (MMP1, 8, dan 13),
gelatinase (MMP2 dan 9), stromelysin (MMP1, 3, dan 10), matrilysin (MMP7), dan
makrofag metalloelastase (MMP12)55.
Matrix metalloproteinase (MMP)-9 adalah enzim elastolitik utama yang memiliki
kemampuan mendegradasi jaringan ikat elastin
42
. Makrofag alveolar merupakan sumber
utama elastase MMP-9, dapat meningkat pada makrofag yang aktif
56
. Aktivitas elastase
makrofag meningkat secara signifikan setelah pajanan asap rokok (diakibatkan oleh pajanan
nikotin rokok) dan lingkungan berpolutan
57
. Kadar enzim elastase MMP-9 dalam sirkulasi
dan bahkan pada septum interalveoler dapat berbulan-bulan, dan
lebih lama dibanding
sitokin inflamasi. Hasil penelitian lavase cairan bronkus kadar MMP-9 lebih tinggi ditemukan
pada penderita emfisema dibanding tidak emfisema 58.
4. Patologi PPOK
Mekanisme patogenesis PPOK yang kompleks menyebabkan perubahan patologi pada
kompartemen paru yang berbeda meliputi saluran napas besar, kecil, parenkim paru, dan
pembuluh darah paru.Perubahan patologi saluran napas dan parenkim paru pada pada
penderita PPOK bervariasi 1,4,34. Perubahan patologi yang terjadi pada PPOK meliputi :
1. Saluran napas proksimal
Bronkitis kronis adalah batuk kronik dan peningkatan produksi sputum setiap hari
selama tiga bulan dalam satu tahun dan setidaknya dua tahun berturut-turut. Ciri khas
bronkitis kronis yaitu hipersekresi mukus dan inflamasi kronik di dalam saluran napas
besar.Struktur saluran napas besar dimulai dari ujung trakea (pinggir bawah kartilago
krikoidea) sampai bronkiolus terminalis dengan diameter > 2 milimeter (mm) 59. Inflamasi
kronik saluran napas menyebabkan perubahan morfologi dan selular. Perubahan morfologi
terjadi mulai dari sel epitel, kelenjar submukosa, dan jaringan ikat tulang rawan bronkus.
Perubahan
morfologi
tersebut
meliputi
metaplasia
sel
epitel,
hiperplasia
sel
goblet,hipertropi kelenjar mukus submukosa, serta hipertropi otot polos dan jaringan ikat
tulang rawan bronkus. Sel yang menginfiltrasi dinding saluran napas besar seperti sel
makrofag, netrofil, dan limfosit T 5, 59,60.
2. Saluran napas perifer
Studi penelitian menunjukkan penderita PPOK mengalami perubahan abnormal pada
struktur saluran napas kecil. Perubahan saluran napas kecil pada perokok dan penderita
PPOK terjadi di dalam bronkiolus respiratorius diameter < 2 mm. Perubahan patologi
saluran napas kecil meliputi metaplasia sel epitel, hiperplasia sel goblet, fibrosis,dan
remodelling. Perubahan salurannapas kecil dikaitkan dengan akumulasi sel inflamasi. Sel
inflamasi yang terdapat di dalam epitel dan subepitel saluran napas kecil antara lain
makrofag, netrofil, dan limfosit T CD8+>CD4+. Fibrosis peribronkial kemungkinan
berkontribusi pada obstruksi saluran napas kecil yang ireversibel.Iritasi kronik
menginduksi sel epitel saluran napas yang rusak untuk melepaskan faktor pertumbuhan
seperti tumor growth factorβ (TGFβ) dan fibroblast growth factor (FGF) berperan dalam
menstimulasi proliferasi fibroblast sehingga menyebabkan fibrosis pada saluran napas
kecil 5,59,60.
3. Parenkim paru
Patogenesis emfisema melibatkan destruksi alveolar. Emfisema paru yaitu suatu
kondisi anatomi paru yang ditandai dengan pembesaran abnormal permanen mulai
bronkiolus terminalis sampai kerusakan dinding alveolar paru tanpa adanya bukti fibrosis.
Suatu data menunjukkan bahwa proses destruksi dikaitkan dengan peningkatan matriks
kolagen, menunjukkan bahwa emfisema paru dapat terjadi fibrosis pada dinding alveolar
34
. Kontribusi emfisema paru pada penderita POK terhadap hambatan aliran udara
ekspirasi penting namun morfologi dilatasi dan kerusakan menentukan perubahan fungsi
paru 34,59,60.
4. Pembuluh darah arteri paru
Perokok penderita PPOK derajat ringan dapat ditemukan disfungsi endotel dan
penebalan tunika intima pembuluh darah paru. Perubahan morfologi otot polos pembuluh
darah paru pada PPOK stadium lanjut berupa hipertropi dan hiperplasia sel endotel, serta
serat elastin dan kolagen menumpuk dan menebal di dalam otot polos pembuluh darah
paru. Perubahan tersebut menyebabkan lumen pembuluh darah paru tersumbat yang
berdampak pada penyakit tromboemboli, hipertensi pulmonal dan gagal jantung kanan
1,5,60
.
5. Patofisiologi PPOK
Perubahan patofisiologi PPOK karena perubahan patologis pada saluran napas
proksimal, perifer, parenkim paru, dan pembuluh darah paru. Perubahan karakteristik PPOK
berhubungan dengan perubahan abnormalitas fisiologis dan gejala yang khas. Inflamasi dan
penyempitan saluran napas perifer menyebabkan penurunan VEP1.Emfisema paru yang
diakibatkan oleh kerusakan parenkim pada PPOK berkontribusi terhadap hambatan aliran
udara dan gangguan pertukaran gas 1,34. Perubahan fisiologis PPOK meliputi:
1. Hipersekresi mukus dan disfungsi silia
Hipersekresi mukus mengakibatkan batuk kronik produktif yang merupakan
gambaran klinis bronkitis kronik. Hipersekresi mukus pada PPOK terjadi karena
peningkatan jumlah sel goblet dan pembesaran kelenjar sub mukosa sebagai respons
inflamasi saluran napas kronik terhadap asap rokok dan zat berbahaya lainnya. Beberapa
mediator dan protease yang berperan menstimulasi sekresi mukus antara lain proteinase
(netrofil elastase dan MMP9) dan (EGFR) 1,34,60.
2. Hambatan aliran udara dan air trapping
Hambatan aliran udara saat ekspirasi sebagian besar ireversibel merupakan
tanda fisiologis utama PPOK. Hambatan aliran udara terutama pada salurannapas
konduksi kecil dengan diameter < 2 mm akibat adanya airway remodeling yaitu fibrosis
dan penyempitan. Perluasan inflamasi, fibrosis,dan eksudat di lumen saluran napas kecil
berhubungan dengan penurunanVEP1, rasio VEP1/KVP, dan percepatan penurunan nilai
VEP1 sebagai tandakhas pada PPOK
1,60
. Penderita PPOK mengalami penurunan nilai
VEP1 sebesar 50-60 mL/tahun. Penurunan rasio VEP1/KVP berdasarkan spirometri
dengan menilai cut off rasio VEP1/KVP postbronkodilator <70% 1,60.
3. Ketidakseimbangan asam-basa
Penderita PPOK yang mengalami eksaserbasi menyebabkan gangguan pertukaran gas
berdampak terjadinya hipoksemia dan hiperkapnia. Pertukaran gas antara oksigen (O2) dan
karbondioksida (CO2) semakin bertambah berat dengan beratnya derajat progesifitas
PPOK. Penurunan ventilasi menyebabkan sensitivitas kemoreseptorpusat menurun akibat
retensi karbondioksida (CO2). Pemberian oksigen (O2) berlebih pada pasien PPOK
terutama pada saat ekasarsebasi akan menurunkan sensitivitas pusat pernapasan 1.
4. Hipertensi pulmonal
Hipertensi pulmonal, gagal jantung kanan, dan tromboemboli merupakan kejadian
yang sering terjadi pada PPOK stadium lanjut. Hipertensi pulmonal disebabkan oleh
vasokontriksi pembuluh darah kapiler paru yang diinduksi oleh keadaan hipoksia, dan
akhirnya menyebabkan disfungsi endotel, remodelling pembuluh darah kapiler paru akibat
hiperplasia dan hipertrofi sel otot polos, destruksi capillary bed pulmonal. Progresifitas
hipertensi pulmonal menyebabkan hipertrofi, dilatasi, dan disfungsi ventrikel kanan yang
bermanifestasi sebagai gagal jantung kanan kronik 1,5.
5. Eksaserbasi
Eksaserbasi adalah perburukan gejala (batuk, sesak, perubahan dahak) dari kondisi
biasa sehari-hari. Eksaserbasi pada PPOK sekitar 70% disebabkan oleh infeksi baik
bakteri maupun virus selebihnya polutan lingkungan dan komorbid
1,4
. Eksaserbasi
berhubungan dengan peningkatan respons inflamasi dan perburukan gejala. Kondisi
eksaserbasi akut PPOK merupakan suatu kondisi penting karena memiliki efek negatif
terhadap kualitas hidup penderita. Eksaserbasi akut PPOK memperberat derajat PPOK.
Perbaikan gejala dan perbaikan fungsi paru akibat eksaserbasi membutuhkan waktu lebih
lama. Eksaserbasi juga menyebabkan meningkatnya perawatan di rumah sakit (RS),
meningkatnya beban sosio ekonomi, meningkatnya angka mortalitas, dan memperburuk
prognosis 1,4,5.
6. Diagnosis PPOK
Diagnosis klinis PPOK dipertimbangkan jika didapatkan sesak napas (bersifat
progresif, persisten, dan memberat dengan beraktivitas), batuk kronik (dapat bersifat
intermiten dan tidak produktif), produksi sputum kronik, riwayat paparan faktor risiko (asap
rokok, asap pembakaran dan pemanasan, debu pekerjaan, dan kimia) dan riwayat keluarga
dengan PPOK. Spirometri diperlukan pada pasien lebih dari 40 tahun dengan klinis tersebut
dan ditegakkan diagnosis PPOK jika didapatkan VEP1/KVP paska uji bronkodilator < 0,7
yang menunjukkan keterbatasan aliran udara persisten 1,4.
Pemeriksaan fisik penderita PPOK seringkali normal diluar serangan dan saat
penyakit pada stadium dini. Kelainan pemeriksaan fisik tampak saat derajat berat. Tanda khas
PPOK berupa pursed lipsbreathing, barrel chest, penggunaan otot bantu napas, hipertrofi otot
bantu napas, pelebaran sela iga, peningkatan tekanan vena jugularis, dan edema tungkai.
Ronki basah kasar dan mengi sering terdapat pada saat ekspirasi
1,4
. Penilaian derajat
keparahan PPOK ditentukan berdasarkan gejala klinis, derajat obstruksi aliran udara, risiko
eksaserbasi, dan faktor komorbiditas. Global Initiative of Chronic Obstructive Lung Diseases
(GOLD) tahun 2016 merekomendasikan penggunaan dua kuisioner untuk menilai gejala
klinis PPOK yaitu kuisioner Modified Medical Research Council (mMRC) dan COPD
Assesment test (CAT)
1,4
. Kuesioner mMRC untuk menentukan derajat sesak napas PPOK
dijelaskan oleh Tabel 11,4, 61.
Tabel 1 kuesioner dari mMRC.
TEBALKAN DALAM KOTAK YANG SESUAI DENGAN ANDA (SATU KOTAK SAJA)
mMRC tingkat 0. Saya hanya mendapat sesak apabila latihan yang berat
mMRC tingkat 1. Saya mendapat sesak apabila tergesa-gesa menaiki tangga atau berjalan
menaiki bukit.
mMRC tingkat 2. Saya berjalan lebih lambat daripada orang lain seusia saya karena rasa
sesak, atau saya harus berhenti untuk bernapas ketika berjalan pada
tingkat kecepatan saya sendiri
mMRC tingkat 3. Saya berhenti bernapas setelah berjalan 100 meter atau setelah beberapa
menit dengan tingkatannya
mMRC tingkat 4. Saya terlalu mudah sesak untuk bepergian meninggalkan rumah atau
saya merasakan sesak ketika memakai pakaian atau melepaskan pakaian
Dikutip dari (1)
7. Skor COPD assessment test pada PPOK
Skor COPD Assessment Test (CAT) merupakan kuesioner yang tervalidasi dan mudah
diterapkan terdiri dari delapan item pernyataan untuk mengetahui status kesehatan pada
PPOK 1. COPD Assessment Test bisa digunakan untuk semua pasien yang terdiagnosis PPOK
pada semua derajat keparahan baik PPOK stabil maupun eksaserbasi. COPD assessment test
(CAT) bukan merupakan alat diagnostik pengganti spirometri dan tidak menggantikan terapi
PPOK, tetapi CAT dan spirometri merupakan komponen pengukuran untuk menilai klinis,
membantu monitoring efek PPOK seperti program rehabilitasi atau perbaikan eksaserbasi
sehingga terapi yang diberikan dapat optimal. Nilai skor CAT meningkat saat eksaserbasi
akut dan menggambarkan beratnya eksaserbasi berkaitan dengan fungsi paru dan lama
perawatan 1,62. Kuesioner CAT dijelaskan oleh Gambar 16 1,62.
Gambar 16. Kuesioner CAT memiliki 8 item pertanyaan.
Dikutip dari (62)
Pemeriksaan spirometri merupakan baku emas penegakan diagnosis PPOK dan dapat
digunakan untuk menentukan derajat berat obstruksi saluran napas. Standar emas diagnosis
PPOK berdasarkan nilai VEP1 prediksi (VEP1/KVP) paska bronkodilator <70%. Nilai VEP1
menunjukkan kecepatan udara yang keluar dan digunakan untuk mengukur obstruksi aliran
udara. Derajat obstruksi saluran napas dibagi menjadi ringan, sedang, berat, dan sangat berat,
seperti pada Tabel 2 1.
Tabel 2.Derajat obstruksi menurut hasil spirometri.
Penderita
FEV-1/FVC < 70%
GOLD 1
Ringan
GOLD 2
Sedang
GOLD 3
Berat
GOLD 4
Sangat berat
8. Derajat Eksaserbasi
Prediksi
FEV-1 ≥ 80% prediksi
50% ≤ FEV-1< 80% prediksi
30% ≤ FEV-1< 50% prediksi
FEV-1< 30% prediksi
Dikutip dari (1)
Eksaserbasi rata-rata terjadi tiap tahun dan menjadi penting karena berhubungan
dengan pemberian terapi. Derajat eksaserbasi akut tanpa gagal napas diklasifikasikan
berdasarkan beberapa sistem penderajatan. Salah satu klasifikasi berdasar kriteria Winnipeg.
Winnipeg membagi derajat eksaserbasi berdasar tiga gejala kardinal yaitu peningkatan
jumlah dahak, perubahan warna (purulensi) dahak, dan penambahan sesak napas. Kriteria
Winnipeg dapat dilihat pada Tabel 3 63.
Tabel 3.Derajat eksaserbasi akut PPOK berdasar kriteria Winnipeg.
Derajat eksaserbasi Gejala klinis
Tipe 1
Tiga gejala meliputi peningkatan jumlah sputum, purulensi
sputum, dan sesak napas bertambah
Tipe 2
Dua dari tiga gejala
Tipe 3
Satu dari tiga gejala ditambah paling tidak satu kriteria
yaituinfeksi saluran napas, demam, mengi, batuk bertambah,
atau peningkatan denyut jantung >20% dari nilai dasar.
Dikutip dari (63)
Global Initiative of Chronic Obstructive Lung Diseases tahun 2016 membagi PPOK
menjadi grup A, B, C, dan D berdasarkan penilaian keempat faktor diatas. Penderita derajat A
adalah penderita dengan risiko rendah dan sedikit gejala, ditandai derajat obstruksi saluran
napas GOLD 1-2, risiko eksaserbasi ≤1x/ tahun atau tidak membutuhkan perawatan RS, dan
nilai mMRC 0-1 atau CAT <10. Penderita derajat B adalah penderita risiko rendah dan gejala
lebih, ditandai derajat obstruksi saluran napas GOLD 1-2, risiko eksaserbasi ≤1x/ tahun atau
tidak mmbutuhkan perawatan RS, dan nilai mMRC ≥2 atau CAT ≥10. Penderita derajat C
adalah penderita risiko tinggi dan sedikit gejala, ditandai derajat obstruksi saluran napas
GOLD 3-4, risiko eksaserbasi ≥2x/ tahun atau ≥1x membutuhkan perawatan RS, dan nilai
mMRC 0-1 atau CAT <10. Penderita derajat D adalah penderita risiko tinggi dan gejala lebih,
ditandai derajat obstruksi saluran napas GOLD 3-4, risiko eksaserbasi ≥2x/ tahun atau ≥1x
membutuhkan perawatan RS, dan nilai mMRC >2 atau CAT ≥10 1. Penilaian derajat berat
penyakit PPOK menurut GOLD dapat dilihat pada Gambar 17 1.
Gambar 17. Kategori penderita PPOK.
Keterangan : kategori penderita dikelompokan menjadi empat golongan
berdasarkan derajat hambatan saluran napas, gejala sesak
napas dan risiko eksaserbasi dalam setahun.
Dikutip dari (1)
9. Penatalaksanaan PPOK
Tujuan penatalaksanaan PPOK antara lain mengurangi gejala, mencegah progresivitas
penyakit, meningkatkan toleransi latihan, meningkatkan kualitas hidup penderita, mencegah
dan menangani komplikasi, mencegah dan menangani eksaserbasi, serta menurunkan risiko
kematian 1,4. Tatalaksana PPOK terdiri atas non-farmakologik dan farmakologik. Terapi nonfarmakologik antara lain berhenti merokok, rehabilitasi dengan fisioterapi dada serta latihan
pernapasan untuk memperkuat otot napas dan membuang kelebihan karbondioksida yang
terkumpul di alveoli paru. Terapi farmakologis diberikan saat penderita dalam kondisi stabil
dan eksaserbasi. Pemilihan terapi PPOK saat stabil disesuaikan dengan derajat klasifikasi
PPOK sesuai pedoman GOLD 2016 dijelaskan pada Tabel 4 1.
Tabel 4.Terapi farmakologisPPOK saat stabil
Pasien
Rekomendasi pilihan
Pilihan alternative
Terapi lain
SAMA bila perlu atau
LAMA atau LABA
Teophyline
SABA bila perlu
atau SAMA dan
pertama
A
SABA
B
LAMA atau LABA
LAMA dan LABA
SABA dan atau SAMA
Theophyline
C
ICS + LABA atau
LAMA dan LABA
SABA dan atau SAMA
LAMA
atau LAMA dan
Theophyline
PDE4-inh
D
ICS + LABA dan atau
ICS + LAMA dan
Carbosistein
LAMA
LABA atau ICS +
SABA dan atau SAMA
LABA dan PDE4-inh
Theophyline
atau LAMA dan
LABA atau LAMA
dan PDE4-inh
Keterangan: SAMA: short acting muscarinic agent; SABA:short acting
beta agonis; LAMA: long acting muscarinic agent; LABA: long acting
beta agonis; PDE4-inh: phosphodiesterase inhibitor.
Dikutip dari (1)
Kriteria Rawat dan Pemulangan Pasien PPOK Eksaserbasi Akut
Indikasi rawat inap pasien PPOK eksaserbasi akut adalah peningkatan gejala yang
jelas seperti peningkatan sesak saat istirahat secara mendadak, riwayat PPOK berat,
ditemukan tanda fisik baru seperti sianosis atau edema perifer, gagal respons pada terapi
awal, adanya komorbid serius seperti gagal jantung atau aritmia, usia tua, eksaserbasi yang
sering berulang dan fasilitas perawatan dirumah yang tidak memadai 1.
Kriteria pasien pulang mampu menggunakan bronkodilator kerja panjang seperti β2
agonis dan atau antikolinergik dengan atau tanpa kortikosteroid inhalasi, membutuhkan
bronkodilator jangka pendek tidak lebih dari tiap 4 jam, mampu bergerak sekitar ruangan,
mampu makan dan tidur tidak terbangun karena sesak, pasien stabil secara klinis dalam 12-24
jam, analisis gas darah stabil dalam 12-24 jam dan pasien mampu menggunakan pengobatan
di rumah, pemantauan dan rencana perawatan dirumah yang lengkap dan pasien keluarga
serta dokter yakin bahwa perawatan pasien dirumah berhasil 1,4.
10. Penatalaksanaan PPOK Eksaserbasi Akut
Terapi PPOK eksaserbasi meliputi pemberian bronkodilator kerja singkat,
kortikosteroid, dan antibiotik. Pemberian inhalasi short acting β2 agonis (SABA) dengan
atau tanpa short acting anticholinergik (SAMA) selalu menjadi pilihan dalam terapi PPOK
eksaserbasi. Kortikosteroid sistemik pada PPOK eksaserbasi bertujuan untuk mempercepat
penyembuhan, memperbaiki oksigenasi dan fungsi paru, mengurangi risiko eksaserbasi
berulang serta kegagalan terapi. Pemberian antibiotik pada PPOK eksaserbasi masih menjadi
kontroversi, karena eksaserbasi dapat disebabkan karena virus atau bakteri. Antibiotik
diberikan pada PPOK eksaserbasi jika terdapat tanda infeksi bakteri dengan tiga tanda
kardinal PPOK yaitu peningkatan sesak napas dan produksi dahak, serta perubahan warna
dahak 1,4.
11. Terapi Antiinflamasi PPOK
Inflamasi berperan penting dalam patofisiologi PPOK. Infeksi bakteri atau pajanan
asap rokok menginduksi peningkatan sel imun dan mediator inflamasi di saluran napas dan
paru. Peningkatan inflamasi paru terutama saat eksaserbasi menyebabkan spillover mediator
inflamasi
paru
ke
sirkulasi
sehingga
berdampak
padapeningkatan
inflamasi
sistemik.Inflamasi kronik pada PPOKmenyebabkan resisten terhadap kortikosteroid.
Penurunan sensitivitas ktortikosteroid diakibatkan oleh penurunan kadar atau aktivitas HDAC
30
. Pendekatan terapi antiinflamasi alternatif PPOK diperlukan untuk menurunkan inflamasi
sehingga dapat memperlambat progresifitas penyakit, memperlambat penurunan fungsi paru,
menurunkan risiko eksaserbasi, morbiditas kardiovaskular, dan risiko kanker paru, serta
meningkatkan kualitas hidup penderita. Pendekatan terapi antiinflamasi alternative nonsteroid
PPOK meliputi phosphodiesterase (PDE)-4inhibitor,anti TNFα, NFκB dan MAPK inhibitor,
serta CXCR antagonis 64.
Tumbuhan telah diketahui memiliki berbagai aktivitas biologi karena dapat
menghasilkan ribuan senyawa aktif. Fitoaleksin merupakan salah satu senyawa bioaktif
dengan berat molekul rendah yang dihasilkan oleh tumbuhan sebagai respons terhadap
infeksi mikroorganisme atau pada keadaan stres akibat pajanan sinar ultraviolet. Beberapa
studi telah mempelajari bahwa fitoaleksin bermanfaat bagi kesehatan manusia antara lain
antiinflamasi, antioksidan, kardioprotektif, dan neuroprotektif. Kelompok fitoaleksin
beragam antara lain trepenoid, kumarin, steroid, alkaloid, dan polifenol. Salah satu senyawa
fitoaleksin polifenol yang dimanfaatkan sebagai suplemen adalah resveratrol 65,66.
B. Resveratrol
Resveratrol (RES, 3,4’,5-trihydroxystilbene) merupakan suatu fitoaleksin polifenol
turunan stilbene yang dihasilkan oleh beberapa jenis tumbuhan sebagai mekanisme
pertahanan terhadap bakteri atau jamur. Resveratrol ditemukan pada kulit buah anggur, akar
kering polygonum cuspidatum atau knotweed jepang, dan red wine. Resveratrol juga
ditemukan dalam kacang-kacangan dan buah beri
66
. Resveratrol telah menarik banyak
perhatian ahli biologi dan kimia karena memiliki aktivitas biologi yang luas bagi kesehatan
manusia. Resveratrol mimiliki aktivitas antioksidan, antinflamasi, antikanker, kardioprotektif,
neuroprotektif, dan antipenuaan 65,66.
Resveratrol dikelompokkan dalam senyawa stilbenoid (senyawa turunan stilbene
terhidroksi) atau senyawa polifenol karena memiliki lebih dari dua gugus hidroksil dalam
struktur kimianya (Veres, 2004). Struktur kimia senyawa polifenol tersusun dari satu atau
lebih gugus hidroksil (OH) yang terikat langsung dengan cincin aromatik hidrokarbon.
Senyawa polifenol mempunyai kemampuan sebagai antioksidan alami. Kemampuan senyawa
polifenol sebagai antioksidan tergantung dari sifat gugus fenol dalam mereduksi status redoks
dan mempunyai potensi untuk melengkapi kekurangan elektron dari struktur kimia yang
dimiliki radikal bebas 65,67.
1. Sejarah Resveratrol
Resveratrol (RES, 3,5,4’-trihydroxystilbene)pertama kali ditemukanpada tahun 1940
oleh Michio Takaoka dari akar keringtumbuhan hellebore white (veratrum grandiflorum O.
loes). Nonomura dkk. pada tahun 1963 menemukan resveratrol dari akar tanaman kering
polygonum cuspidum atau knotweed sebagai obat tradisional negara jepang dan cina.
Polygonum cuspidum atau knotweed Jepang digunakan untuk mengobati berbagai penyakit
seperti dermatitis supuratif, inflamasi, hiperlipidemia, dan athlete’s foot (tinea pedis) di
negara jepang. Hasil produk polygonum cuspidum seperti teh itadori atau ko-jo-kon yang
merupakan sumber resveratrol menjadi konsumsi utama minuman jepang sampai sekarang.
Resveratrol pada tahun berikutnya telah banyak diteliti ditemukan lebih dari 70 jenis
tumbuhan dan buah meliputi anggur, blueberi, mulberi, cranberi, rhubard, kacang, dan cacao
28,68
.
Resveratrol menjadi terkenal saat ditemukan dalam red wine oleh Siemann dan
Creasy pada tahun 1992 karena menjadi suatu fenomena yang disebut “french paradoks” di
negara Perancis. Penelitian epidemiologi di negara Perancis menunjukkan konsumsi red wine
jangka panjang dan tidak berlebih diperkirakan dapat menurunkan risiko penyakit jantung
meskipun kebiasaanmakan penduduk negara Perancis diit tinggi lemak, kurang olahraga, dan
perokok.Salah satu alasan resveratrol menarik perhatian oleh para peneliti membuktikan
bahwa resveratrol memperpanjang umur manusia. Resveratrol yang terdapat di dalam red
wine merupakan hasil fermentasi utama anggur. Konsumsi resveratrol saat ini semakin
meningkat di Eropa karena efek pleiotrofik biologis yang bermanfaat bagi kesehatan manusia
28,68
.
2. Struktur Resveratrol
Resveratrol merupakan senyawa polifenol stilbene yang memiliki struktur rantai
karbon C6-C2-C6. Stilbene berasal dari etilen yang mempunyai dua buah cincin fenol. Cincin
A umumnya mempunyai dua kelompok gugus hidroksil sedangkan cincin B mempunyai
sebuah kelompok gugus hidroksil. Senyawa yang beragam dibentuk berdasarkan jumlah dan
lokasi kelompok gugus hidroksil. Rumus molekul resveratrol yaitu C14H12O3. Sifat fisik-kimia
resveratrol yaitu berbentuk bubuk padat, berwarna off white, berat molekul 228,25 dalton
atom (DA), dan meleleh pada suhu 253-255˚c
28,69
. Struktur kimia resveratrol dapat dilihat
pada Gambar 18 28.
Gambar 18. Stuktur kimia resveratrol (RES, 3,5,4’-trihydroxystilbene).
Keterangan: HO: Hidroksil
Dikutip dari (28)
Ikatan ganda pada struktur kimia resveratrol berperan dalam pembentukan isomer cis
dan trans-resveratrol. Resveratrol (RES) terdiri dari dua bentuk struktur isomer kimia cis dan
trans.Bentuk cis dan trans resveratrol juga dapat terikat dengan senyawa glukosa disebut
dengan piceid (resveratrol-3-O-β-D-glucoside). Bentuk isomer cis dan trans-resveratrol
merupakan bentuk alami dan mempunyai efek biologis yang sama namun bentuk isomer
trans telah diteliti dan dikenal secara luas. Trans-resveratrol lebih dominan dan stabil dalam
bentuk alami. Resveratrol yang relatif stabil dan tahan lama karena tahan terhadap pH tinggi
dan sinar ultraviolet (UV).Cis-resveratrol sangat sensitif terhadap sinar namun dapat stabil
dalam keadaan gelap pada suhu udara ambien.Cis-resveratrol hampir tidak dapat ditemukan
dalam ekstrak anggur. Bentuk umum resveratrol yaitu trans-resveratrol atau trans-3,5,4’trihydroxystilbene 28,70. Bentuk resveratrol dijelaskan pada Gambar 19 70.
Gambar 19. Bentuk resveratrol.
Keterangan: HO: hidroksi; GluO: glycosides.
Dikutip dari (70)
3. Farmakokinetik dan Farmakodinamik Resveratrol
Interaksi antara obat dan sistem biologis terbagi dua yaitu farmakokinetik dan
farmakodinamik. Farmakokinetik resveratrol meliputi absorbsi, metabolisme, distribusi, dan
eliminasi. Bioavailabilitas resveratrol tergantung dari absorbsi, distribusi, metabolisme ikatan
resveratrol dengan berbagai molekul, dan eksresi pada tiap individu 71,72.
a. Absorbsi resveratrol
Resveratrol oral diabsorbsi dengan baik sekitar 70-80%dan relatif cepat dalam saluran
gastrointestinal. Resveratrolyang telah tercerna diabsobsisebagian besar secara difusi pasif
oleh epitel usus halusdan transport aktif oleh ATP-dependent binding cassette (ABC)
sehingga memudahkan translokasi bahan terlarut masuk kedalam sel. Resveratrol memiliki
daya larut air rendah. Peningkatan kelarutan RES dalam air rendah diperlukan pelarut organik
antara lain dilarutkan dalam wine atau bersamaan dengan makanan. Trans-resveratrol oral
memiliki berat molekul kecil dan bersifat larut lemak sehingga absorbsi lebih baik ke dalam
sel 71,72.
b. Metabolisme resveratrol
Resveratrol mengalami konjugasi glukoronida dan sulfat di hepar dan usus
halussetelah diabsorbsi sehingga mencapai sirkulasi sekitar 30-60 menit. Proses konjugasi
glukuronida dan sulfat dapat meningkatkan kelarutan resveratrol dalam air sehingga mudah
diekresikan oleh ginjal melalui urin. Resveratrol dalam hati manusia diubah menjadi transresveratrol-3-O-4’-disulfat (S1), trans-resveratrol-4’-O-sulfat (S2), dan trans-resveratrol-3O-sulfat (S3) oleh enzim sulfatransferase (SULT). Resveratrol dalam usus halus ditemukan
dalam
bentuk
trans-resveratrol-4’-O-glucuronide
(G1)
dan
trans-resveratrol-3-O-
glucuronide (G2). Perubahan bentuk metabolit resveratrol dalam usus karena mengalami
glukoronidase oleh uridine 5’-diphospho-glucoronosyltransferases (UGTs).Kemampuan usus
halus mengabsorbsi dan memetabolisme resveratrol tergantung fungsi hepar dan aktivitas
metabolik mikroflora lokal usus pada manusia
72,73
. Jalur metabolisme resveratrol dalam hati
oleh enzim SULT dapat dilihat pada Gambar 20 73.
Gambar 20. Jalur metabolisme resveratrol dalam hati oleh enzim SULT.
transresveratrol-3-O-4’-Odisulfate (S1), trans-resveratrol-4’-O-sulfate (S2), dan
trans-resveratrol-3-O-sulfate (S3).
Dikutip dari (73)
c. Distribusi
Suatu senyawa terapeutik bersifat efisien bila memiliki afinitas berikatan dengan
protein pengangkut. Resveratrol memiliki sifat kelarutan air rendah oleh karena itu
resveratrol harus berikatan dengan protein plasma untuk memastikan terdistribusi ke seluruh
tubuh dan bioavailabilitas adekuat. Resveratrol dalam proses transportasi berikatan dengan
protein serum seperti albumin, asam lemak, dan lipoprotein sehingga ikatan kompleks
tersebut dapat memfasilitasi penyerapan obat ke seluruh organ tubuh. Studi penelitian in vitro
menunjukkan trans-resveratrol lebih dari 90% mudah berikatan dengan plasma lipoprotein
manusia 72,73.
d. Eksresi
Seluruh metabolit resveratrol dieksresikan melalui urin dan feses setelah 24 jam pada
pemberian tunggal. Metabolit utama yang ditemukan dalam urin mencit yaitu monoglukuronida dan dihidro-resveratrol, sadangkan metabolit yang ditemukan dalam urin
manusia berupa konjugasi glucuronida dan sulfat dari resveratrol dan dihydro-resveratrol.
Total ekskresi konjugasi glucuronida dan sulfat dalam urine dan feses manusia sekitar 8098% setelah pemberian oral dan 59-91% setelah intravena (iv) 73.
e. Bioavabilitas resveratrol
Bioavailabilitas resveratrol tergantung dari efektivitas absorpsi usus halus dan
ekskresi ginjal. Data farmakokinetik dari beberapa penelitian menunjukkan trans-resveratrol
diabsorbsi, dimetabolisme, dan diekskresikan dengan cepat pada manusia dan hewan namun
resveratrol memiliki bioavailabilitas rendah sehingga mengurangi manfaat biologis dan
farmakologisdalam tubuh. Studi penelitian pada manusia menunjukkan pemberian resveratrol
oral 25 mg/kgbb/hari diserap sekitar 75% dan dimetabolisme dengan cepat sekitar 30 menit
dengan kadar puncak di dalam plasma sebesar 2μM
72,73
. Resveratrol dengan dosis besar
dapat digunakan untuk memaksimalkan hasil resveratrol namun dosis besar juga
dihubungkan dengan efek samping yang buruk. Salah satu pendekatan yang sederhana untuk
meningkatkan bioavailabilitas resveratrol yaitu bersamaan dengan makanan. Piperin adalah
polifenol yang ditemukan pada merica hitam, dilaporkan dapat meningkatkan kadar
maksimal plasma (Cmax) dan under area curve (AUC) resveratrol dalam serum tikus secara
bermakna. Johnson dkk. tahun 2008 menunjukkan pemberian piperin 10mg dengan
resveratrol 100mg meningkatkan kadar resveratrol dalam plasma sekitar 100% dan
menghambat salah satu metabolisme glukuronida resveratrol
72,73
. Sejumlah penelitian baru
menunjukkan pemberian nanocapsul resveratrol memperbaiki stabilitas dan bioavailabilitas,
serta meningkatkan pemberian intraselular 72-73.
f. Toksisitas
Beberapa studi penelitian telah mempublikasikan berbagai efek samping pemberian
trans-resveratrol oral pada hewan dan manusia. Penelitian Juan et al. 2002 melakukan
penelitian pemberian trans-resveratrol intravena 80 mg/kg/hari pada tikus selama 5 hari tidak
menunjukkan efek samping. Penelitan tersebut dilanjutkan dengan pemberian transresveratrol oral 250 mg/kg/hari selama 5 hari namun juga tidak menunjukkan adanya efek
samping pada tikus. Studi penelitian menunjukkan bahwa efek toksik akut pemberian transresveratrol terjadi pada dosis letal (DL50) yaitu dosis letal rata-rata lebih dari 3 g/hari.
Kebanyakan efek samping yang terjadi pada dosis tinggi berupa penurunan fungsi ginjal 73.
Pemberian trans-resveratrol jangka panjang pada tikus juga tidak menimbulkan efek
samping. Penelitian Crowell dkk. tahun 2004 menunjukkan bahwa pemberian transresveratrol oral dengan dosis terbagi masing-masing 300, 1000, dan 3000 mg/kg/hari selama
28 hari pada tikus
73
. Efek samping terbanyak didapatkan pada dosis 3000 mg/kg/hari. Efek
samping tersebut meliputi penurunan nafsu makan dan berat badan, serta peningkatan tanda
klinis toksik berupa peningkatan enzim hati (ALT), plasma BUN dan kreatinin. Penurunan
fungsi ginjal ditandai dengan perubahan patologi berat pada ginjal. Banyak peneliti
menunjukkan pemberian trans-resveratrol oral dosis 300 sampai 1000 mg/hari tidak
menimbulkan efek samping pada tikus. Produk suplemen diet trans-resveratrol rata-rata
sekitar 50 sampai 500 mg. Penelitian klinis pada manusia menunjukkan bahwa pemberian
trans-resveratrol 50-1000 mg/hari tidak menunjukkan efek samping. Food drug
administration (FDA) merekomendasikan pemberian trans-resveratrol oral dosis 300 mg/hari
telah memenuhi standar untuk tingkat keamanan suplemen 72,73.
4. Peran Resveratrol pada PPOK
Peranan resveratrol pada PPOK dikaitkan dengan aktivitas antioksidan dan
antiinflamasi
26,51
. Resveratrol sebagai antiinflamasi mempunyai sifat pleiotrofik yaitu
mampu mentargetkan berbagai jalur signal selular. Resveratrol menurunkan respons
inflamasi paru pada PPOK melalui hambatan beberapa jalur signal sensitif redoks intraselular
seperti NFκβ, AP1, dan MAPK. Resveratrol selain menurunkan inflamasi juga dapat
meningkatkan sensitivitas glukokortikoid. Peranan resveratrol terhadap sensitivitas
glukokortikoid dikaitkan peningkatan aktivitas fungsi enzim HDAC. Resveratrol sebagai
antioksidan dapat mengikat (scavenger) radikal bebas secara langsung, menghambat
peroksidasi lemak dan meningkatkan fungsi antioksidan enzimatik selular seperti superoxide
dismutase (SOD), MnSOD, glutation (GSH), dan katalase (CAT) melalui aktivasi sirtuin1
dan nuclear factor E2 related factor2 (Nrf2) 26.
a. Resveratrol sebagai antiinflamasi
Resveratrol diketahui memiliki peranan sebagai antiinflamasi. Efek antiinflamasi
resveratrol dikaitkan dengan sejumlah hambatan jalur signal selular redoks faktor transkripsi
dan kinaseseperti NFκβ, AP1, dan PKC. Resveratrol secara langsung menghambat faktor
transkripsi utama NFκβ melalui hambatan pembentukan inhibitor κβ kinase (IκK). Hambatan
enzimIκK dapat menekan fosforilasi dan degradasi protein Iκβ kinase sehingga mencegah
translokasi heterodimer subunit p65 dan p50 NFκβ kedalam inti sel. Inhibitor κβ kinase (IκK)
merupakan enzim inhibitor pendegradasi Iκβ sehingga jumlah Iκβ meningkat dan aktivitas
NFκβ terhambat. Faktor transkripsi sekunder API, MAPKp38, dan PKC juga dapat dihambat
oleh resveratrol. Hambatan aktivasi NFκβ menurunkan berbagai ekspresi gen inflamasi
(seperti TNFα,IL1, IL6, IL8, dan GM-CSF), molekul adhesi, dan enzim protease seperti
MMPs pada PPOK Hambatan NFκβ oleh resveratrol pada penderita PPOK terjadi di sel
epitel saluran napas dan makrofag alveolar28,74. Hambatan NFκβ juga dapat meningkatkan
efek antiinflamasi steroid. Efek resveratrol pada jalur NFκβ, dijelaskan pada Gambar 21 28.
Gambar 21. Efek resveratrol padajalur NFκβ.
Keterangan : NFκβ: nuklear kappaβ; Iκβ: Inhibitor kappaβ; P: fosforilasi.
Dikutip dari (28)
Holmes McNary dan Baldwin tahun 2000 menunjukkan resveratrol merupakan
penghambat poten aktivasi NFκβ dan AP1 padasel monosit U937 dan sel epitel alveolar
A549 manusia
75
. Pemberian resveratrol oral 30 mg menghambat TNF atau LPS yang
diinduksi oleh aktivasi NF-κβ melalui hambatan aktivitas Iκβ. Resveratrol juga telah
menunjukkan dapat menghambat TNFα memperantarai ekspresi MMP9 dengan menurunkan
regulasi aktivitas NFκβ. Resveratrol juga menghambat IL1β dan pengeluaran IL8 dan GMCSF dari makrofag alveolar oleh asap rokok
28,76
. Culpitt dkk. tahun 2001 menunjukkan
resveratrol dapat menghambat pelepasan IL8 pada pasien perokok dan penderita PPOK
sekitar 88% dan 94% 28.
Hambatan resveratrol terhadap GM-CSF akan menurunkan molekul adhesi yaitu
ICAM-1 dan e-selectin sehingga perlekatan migrasi netrofil kedalam saluran napas oleh
faktor kemotaktik TNFα, LTB4, IL1β, CXCL1, CXCL5, CXCL8 menurun. Resveratrol
menghambat pelepasan GM-CSF sekitar 74% dan 79% pada perokok dan penderita PPOK.
Mediator faktor kemotaktik ini berasal dari makrofag, sel epitel, sel T, dan netrofil.
Hambatan netrofil yang teraktivasi akan mencegah pelepasan serin protease meliputi netrofil
elastase (NE), cathepsin G, dan proteinase 3, serta MMP8, MMP9 sehingga tidak
menyebabkan destruksi parenkim paru, hipersekresi mukus, dan aktivasi TGFβ. Penurunan
jumlah netrofil karena resveratrol pada PPOK eksaserbasi akut akan menurunkan faktor
kemotaktik netrofil seperti LTB4, CXCL8 28.
b. Resveratrol memperbaiki sensitivitas steroid
Glukokortikosteroid merupakan terapi utama penyakit inflamasi saluran napas.
Penyakit inflamasi saluran napas respons terhadap glukokortikosteroid yaitu asma. Penderita
asma yang merokok dan PPOK sebagian besar resisten terhadap steroid. Glukokortikosteroid
adalah antiinflamasi yang bekerja dengan cara berikatan pada reseptor glukokortikosteroid
dan melibatkan aktivitas enzim HDAC2 untuk menekan regulasi transkripsi gen proinflamasi.
Kegagalan terapi antiinflamasi steroid disebabkan oleh menurunnya aktivitas enzim HDAC
30
.
Reactive oxygen/nitrogen species (ROS/RNS) yang dihasilkan dari pajanan asap
rokok dan metabolisme selular dapat menurunkan aktivitas fungsi enzim HDAC kelas 2
sehingga kompleks interaksi HDAC dengan RelA/p65 terganggu (rasio HAT terhadap HDAC
meningkat), asetilasi RelA/p65 meningkat di dalam inti sel dan terjadi sejumlah transkripsi
gen proinflamasi. Histon deasetilasi (HDAC) terdiri dari 4 kelas enzim meliputi 1, 2, 3, dan 4
9,21
. Stres oksidatif juga dapat menyebabkan aktivitas enzim HDAC kelas 3 (sirtuin 1/sir2)
menurun. Suatu penelitian baru menunjukkan bahwa asap rokok mengganggu fungsi sirtuin1
pada makrofag alveolar pada manusia secara in vitro dan pada paru tikus secara in vivo.
Penurunan kadar/aktivitas enzim HDAC kelas 2 dan sirtuin 1/sir2 menyebabkan efek faktor
transkripsi NFκβ semakin kuat dan efek terapi antiinflamasi steroid menurun pada perokok
dan penderita PPOK 9,21.
Sirtuin, homolog sir yeast2 adalah gen yang berperan dalam antiaging pada jamur
seperti jamur caenorhabditis elegans, and drosophila. Sirtuin terdiri dari 7 isoenzim. Sirtuin
1/sir2 merupakan gen penting pada manusia berperan untukmemperrtahankan terhadap
kondisi stres selular, inflamasi, penuaan, dan metabolisme baik protein maupun lemak.
Sirtuin 1 berperan sebagai antiinflamasi, antioksidan, dan antiaging pada PPOK. Resveratrol
memperantai aktivitas sirtuin 1 dalam memperpanjang kelangsungan hidup sel dan
memperbaiki fungsi mitokondria pada makhluk hidup. Suatu penelitian Sirtuin 1 termasuk
kelompok HDAC kelas 3 dan membutuhkan nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+)
sebagai ko-subtrat dalam proses deasetilasi. Target molekular sirtuin1 seperti NFκβ subunit
RelA/p65, p300, p53, peroxisome proliferator-activated response-coactivator-1α (PARP),
dan forkhead transcription factorbox kelas O3 (FOXO3)
27,28,50
. Resveratrol secara langsung
menginduksi sirtuin1 untuk berikatan dengan NFκβ subunit RelA/p65 sehingga tidak terjadi
asetilasi RelA/p65 dan proses “silencing” transkripsi gen proinflamasi dapat dihambat,
dijelaskan pada Gambar 22 50.
Gambar 22. Efek stres oksidatif dan diit polifenol pada modifikasi struktur kromatin
dan ekspresi gen proinflamasi.
Keterangan : IκB : inhibitor kappa B; p65 dan p50 : subunit protein;
CBP/p300 :cAMP binding protein; HAT : histon
asetiltransferase; SIRT :silent information regulator; P:
fosforilasi; Ac : asetilasi.
Dikutip dari (50)
c. Resveratrol sebagai antioksidan
Resveratrol mempunyai aktivitas antioksidan karena mampu menetralisir radikal
bebas dan meningkatkan antioksidan enzimatik selular. Zini dkk. tahun 1999 menunjukkan
resveratrol berperan sebagai antioksidan alami melalui tiga mekanisme yang berbeda yaitu
(a) mengikat (scavenger) radikal bebas, (b) mencegah peroksidasi lemak yang dihasilkan dari
reaksi fenton, (c) menstimulasi biosintesis antioksidan endogen enzimatik melalui modulasi
signal transduksi redoks antara lain nuclear erythroid-related factor (Nrf2) dan Forkhead
transcription factor box kelas O 3 (FOXO3)
28
. Resveratrol sebagai antioksidan berperan
mengikat (scavenger) radikal bebas dengan menyumbangkan elektronnya (atom hidrogen) ke
molekul radikal bebas yang bersifat reaktif sehingga menjadi lebih stabil. Resveratrol baik
secara in vivo dan in vitro dapat mengaktifkan dan meningkatkan beberapa antioksidan
endogen enzimatik seperti MnSOD, CAT, glutation (GSH) reduktase, dan peroksidase
27,75
.
Penelitian menurut Yen dkk dilanjutkan oleh Pandey dan Rizvi pada tahun 2010 menyatakan
bahwa resveratrol mampu melindungi sel epitel saluran napas dari kerusakan oksidatif
dengan menginduksi sintesis GSH melalui faktor transkripsi nuclear factor E2 related
factor2 (Nrf2) 26.
C. Kerangka Teori
Penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) eksaserbasi adalah kondisi akut yang ditandai
dengan perburukan gejala respiratorik berupa sesak napas, batuk, dan produksi dahak diluar
variasi normal sehingga membutuhkan pengobatan lebih intensif. Faktor penyebab PPOK
eksaserbasi yaitu faktor internal dan eksternal. Faktor internal yaitu infeksi saluran napas dan
eksternal yaitu pajanan polutan didalam rumah (keluarga perokok dan asap pembakaran
kayu) dan pajanan polutan diluar rumah (asap transportasi dan tempat kerja). Faktor umur,
status gizi, pekerjaan juga dapat menjadi perancu timbulnya eksaserbasi. Eksaserbasi
berkontribusi terhadap keparahan penyakit oleh karena dapat meningkatkan respons
inflamasi, stres oksidatif, dan kadar protease.
Peningkatan (amplifikasi) respons inflamasi mengakibatkan pengerahan sel inflamasi
(neutrofil, makrofag, eosinofil, limfosit) dalam jumlah besar masuk ke saluran napas dan
paru. Peningkatan sel inflamasi menyebabkan faktor transkripsi NFκβ teraktivasi. Nuclear
factor kaffa β (NFκβ) dalam keadaan tidak teraktivasi berikatan dengan protein keluarga
inhibitor κappa β (Iκβ α, Iκβ β, dan Iκβ ε) di sitoplasma. Inhibitor κappa β (Iκβ) merupakan
penghalang translokasi faktor transkripsi NFκβ kedalam inti sel. Fosforilasi dan degradasi
Iβ oleh radikal bebas menyebabkan NFκβ lepas dari Iβ melalui enzim IK selanjutnya
translokasi kedalam inti sel. Aktivitas NFκβ di dalam inti sel menghasilkan berbagai mediator
inflamasi antara lain, sitokin (TNF-α, IL-8, IL-6,dan IL-1β), kemokin (chemokine ligand
CXCL8), dan proteinase (netrofil elastase, dan MMP-9). Kondisi eksaserbasi juga dapat
meningkatkan inflamasi sistemik yang disebabkan oleh spillover mediator inflamasi paru ke
sirkulasi. Inflamasi kronik PPOK meningkatkan resistensi glukokortikosteroid.
Sel inflamasi neutrofil dan makrofag merupakan sumber utama ROS/RNS endogen.
Paru memiliki mekanisme pertahanan untuk mempertahankan kondisi homeostasis dengan
menghasilkan antioksidan endogen. Kondisi eksaserbasi akan mengerahkan sel inflamasi
kedalam saluran napas sehingga menghasilkan pelepasan ROS berlebih. Ketidakseimbangan
antara oksidan dan antioksidan yang mengakibatkan timbulnya stres oksidatif. Stres oksidatif
baik secara langsung maupun tidak langsung menyebabkan perubahan struktur dan fungsi
saluran napas dan parenkim paru. Stres oksidatif secara langsung menyebabkan oksidasi
DNA, lemak, dan protein membran sel saluran napas dan paru. Stres oksidatif tidak langsung
mengaktivasi faktor transkripsi NFκβ yang berdampak pada regulasi sejumlah mediator
inflamasi.
Amplifikasi inflamasi, peningkatan stres oksidatif, dan peningkatan produksi dan
aktivitas protease menyebabkan terjadinya perubahan struktur dan fungsi saluran napas yang
bersifat kronik, progresif, dan ireversibel. Perubahan patofisiologis berupa hipersekresi
mukus dan disfungsi silia, edema saluran napas, dan fibrosis saluran napas kecil, serta
emfisema paru. Perburukan gejala klinis PPOK saat eksaserbasi dapat dinilai dengan
kuesioner CAT. Kerangka teori secara ringkas dapat dilihat pada Gambar 24.
PPOK
Faktor internal : infeksi saluran napas
Faktor eksternal : pajanan polutan
lingkungan, lingkungan keluarga perokok
Variabel perancu : umur,
status gizi, pekerjaan
PPOK
eksarsebasi
akut
CAT
Amplifikasi inflamasi
↑ aktivitas dan jumlah sel inflamasi
(makrofag, neutrofil, monosit, limfosit,
fibroblast) Struktur sel saluran napas (sel
epitel, sel goblet)
↑ROS
↑Protease
↓antiprotease
↑Stres oksidatif
Aktivasi faktor
transkripsi
(NFkβ)
Oksidasi
lipid
Destruksi
MES
Emfisema
MDA
Release mediator inflamasi
IL-8↑
IL-1β↑
IL-6↑
TNF-α↑
GMCSF ↑
TGF-β ↑
Neutrofil
elastase
MMP-9
↑
↑ Inflamasi saluran napas, hipersekresi mukus, edema saluran napas, fibrosis saluran napas kecil,
dan emfisema paru
Perburukan gejala klinis
(CAT↑)
Gambar 23.Kerangka Teori Patogenesis PPOK.
D. Kerangka Konsep Penelitian
Inflamasi memegang peranan penting dalam imunopatogenesis PPOK. Pada kondisi
eksaserbasi respons inflamasi meningkat (amplifying) di saluran napas dan paru. Eksaserbasi
dapat disebabkan oleh faktor internal yaitu infeksi saluran napas dan faktor ekternal antara
lain pajanan polutan lingkungan luar dan lingkungan keluarga perokok. Faktor umur, status
gizi, pekerjaan juga dapat menjadi perancu terjadinya eksaserbasi. Penderita PPOK
eksaserbasi akut derajat berat dilaporkan lebih banyak mengalami malnutrisi. Penyebab
malnutrisi PPOK antara lain diit rendah, inflamasi, dan hipoksia kronik 1.
Amplifikasi inflamasi mengakibatkan pengerahan sel imun (neutrofil, makrofag,
eosinofil, limfosit) masuk dalam saluran napas dan paru. Peningkatan sel imun menstimulasi
aktivitas NFκß. Aktivasi NFκβ akan mengeluarkan berbagai mediator inflamasi yaitu IL-8
dan MMP-9. Peningkatan sel imun juga dapat mengaktivasi protease sehingga terjadi
emfisema paru. Interleukin (IL)-8 memiliki peranan penting dalam amplifikasi respons
inflamasi pada PPOK eksaserbasi. Kadar IL-8 meningkat di sputum dan plasma pada PPOK
eksaserbasi. Peningkatan kadar IL-8 menyebabkan jumlah sel netrofil meningkat.
Peningkatan
jumlah
sel
netrofil
akan
menghasilkan
enzim
elastase
42
.
Matrik
metalloproteinase (MMP)-9 diketahui mempunyai peranan penting dalam mendegradasi
jaringan elastin 18,42.
Resveratrol merupakan senyawa polifenol stilbene yang memiliki aktivitas
antiinflamasi. Resveratrol secara langsung menghambat faktor transkripsi utama NFκβ
melalui hambatan pembentukan IκK. Hambatan aktivasi NFκβ menurunkan berbagai
pengaturan ekspresi gen mediator inflamasi salah satunya IL-8 dan MMP-9
28,74
. Penurunan
mediator inflamasi diharapkan dapat memperbaiki gejala klinis yang dinilai dengan skor
CAT. Kerangka konsep secara ringkas dapat dilihat pada Gambar 25.
PPOK
Faktor internal : infeksi saluran napas
Faktor eksternal : pajanan polutan
lingkungan, lingkungan keluarga perokok
Variabel perancu : umur,
status gizi, pekerjaan
PPOK
eksarsebasi
akut
CAT
Amplifikasi inflamasi
↓ Aktivasi faktor
Resveratrol
transkripsi
(NF-kβ)
(NFkβ)
↓Release mediator
↓Releaseinflamasi
mediator inflamasi
↓interleukine
↓interleukine
(IL)-8
(IL)-8
plasma,
plasma,
MMP-9
MMP-9
plasma
plasma
↓ Inflamasi saluran napas, hipersekresi mukus, edema saluran napas, fibrosis saluran napas kecil,
dan emfisema paru
Perbaikan gejala klinis
(CAT↓)
Gambar 24. Kerangka konsep penelitian tentang pengaruh resveratrol terhadap kadar
IL-8 plasma, MMP-9 plasma, dan skor CAT penderita PPOK eksaserbasi
akut.
Variabel penelitian:
variabel terikat
,variabel bebas
, Area penelitian:-------
E. Hipotesis Penelitian
1. Ada pengaruh pemberian resveratrol terhadap penurunan kadar IL-8 plasma penderita
PPOK eksaserbasi akut.
2. Ada pengaruh pemberian resveratrol terhadap penurunan kadar MMP-9 plasma penderita
PPOK eksaserbasi akut.
3. Ada pengaruh pemberian resveratrol terhadap skor CAT penderita PPOK eksaserbasi akut.