Enokta - kasmui.com
advertisement
1 REAKSI DEKOMPOSISI SENYAWA ERITROMISIN F DAN 6,7ANHIDROERITROMISIN F SUATU KAJIAN MENGGUNAKAN METODE SEMIEMPIRIS AUSTIN MODEL 1 (AM1) Enokta Hedi Permana1, Agung Tri Prasetya2, Kasmui3 1) Mahasiawa Jurusan Kimia FMIPA Universitas Negeri Semarang Dosen Jurusan Kimia FMIPA Universitas Negeri Semarang 2) ABSTRAK Perkembangan pesat teknologi mikroprosesor telah mempengaruhi perkembangan ilmu kimia. Penggunaan komputer sebagai peralatan kerja laboratorium dikembangkan menjadi suatu aspek kajian yang disebut dengan kimia komputasi. Penelitian ini akan dibuat senyawa eritromisin F dan Δ6,7anhidroeritromisin F beserta turunannya dan selanjutnya dihitung energinya masing-masing menggunakan metode semiempiris AM1 dalam program Hyperchem 7.5 versi evaluasi. Struktur eritromisin F dan Δ6,7anhidroeritromisin F dioptimasi untuk memperoleh struktur yang mendekati keadaan yang sebenarnya. Analisis polaritas, energi ikat dan sudut torsinya dilakukan untuk mengetahui sifat strukturnya. Energi ikat dari berbagai macam senyawa turunan eritromisin F dan Δ6,7anhidroeritromisin F di dalam suatu reaksi dekomposisi dalam suasana asam dihitung untuk memperoleh suatu jalur mekanisme dekomposisi yang paling mungkin. Dari hasil penelitian dapat diketahui bahwa mekanisme dekomposisi eritromisin F dan Δ6,7anhidroeritromisin F dapat diprediksi menggunakan metode semiempiris AM1. Senyawa eritromisin F dapat mengalami reaksi dekomposisi dan diakhiri dengan terbentuknya senyawa eritralosamin dan lepasnya gula netral kladinosa, sedangkan senyawa Δ6,7anhidroeritromisin F dalam dekomposisi asam tidak dapat berlangsung hingga lepasnya gula netral kladinosa dan terbentuk senyawa 9,11;9,12-spiroketal. Jadi di dalam asam lambung, senyawa Δ6,7anhidroeritromisin F diprediksi akan lebih tahan asam dibandingkan senyawa eritromisin F. Kata Kunci: Dekomposisi, eritromisin, Δ6,7anhidroeritromisin F, energi ikat, Semiempiris, AM1 Penelitian-penelitian kimia dengan PENDAHULUAN Dewasa ini, eksperimen komputer memainkan peranan penting menggunakan komputer sebagai alat bantu dalam terus dilakukan dan dikembangkan. Di perkembangan sains. Pada masa lalu, sains negara-negara maju seperti Amerika dan ditunjukkan oleh kaitan antara eksperimen negara-negara di Eropa telah sampai ke dan teori. Dalam banyak hal, pemodelan tahap-tahap yang cukup rumit, sebagai diikuti oleh penyederhanaan permasalahan contoh dalam upaya menghindari kompleksitas genetika, membuat desain-desain obat perhitungan, sehingga sering aplikasi dari baru, baik senyawa organik maupun model teoritis ini tidak dapat menjelaskan anorganik (Kendal, 1995). bentuk nyata dari sistem makroskopis, seperti sistem larutan, protein dan lain lain. penelitian Pemodelan mengenai molekul rekayasa merupakan salah satu bagian kimia komputasi tentang 2 studi struktur molekul, yang mempelajari memori yang besar dan waktu yang tentang struktur, sifat, karakteristik dan banyak. Selain itu, metode ini dapat kelakuan suatu molekul (Pranowo, 2000). memprediksi Sebagai contoh pemodelan molekul yaitu jumlah elektron valensi banyak dengan untuk ketepatan yang lebih baik dan mampu mempelajari informasi tentang dan mendapatkan ketahanan molekul-molekul dengan suatu menghitung energi yang ditimbulkan oleh senyawa obat eritromisin dan Δ6,7anhidro- ikatan hidrogen dari atom O dan N. Pada eritromisin dalam suasana asam. metode AM1 senyawa-senyawa bervalensi 6,7 Selama ini eritromisin dan Δ - banyak dapat diprediksi dengan ketepatan anhidroeritromisin memiliki kelemahan lebih baik dan dilibatkan atom-atom dalam hal ketahanan terhadap asam pada hidrogen dalam perhitungan. penggunaannya. Di dalam lambung, obat tersebut mengalami dekomposisi menjadi struktur yang tidak aktif disebabkan adanya asam lambung. Semakin obat ini tahan terhadap asam lambung, semakin lama efek pengobatan yang didapatkan. Dalam penelitian ini akan dibuat senyawa eritromisin F dan 6,7anhidroeritromisin F beserta turunannya dan selanjutnya dihitung energinya masingmasing. Dari data energi tersebut dapat diketahui senyawa turunan yang paling stabil dan paling mungkin dijumpai dalam rangkaian mekanisme dekomposisi. METODE Pembuatan senyawa awal Untuk melakukan penelitian dibutuhkan apakah kedua senyawa eritromisin tersebut dapat terdekomposisi dalam suasana asam atau tidak, sehingga diketahui senyawa obat manakah yang lebih mudah rusak dan manakah yang lebih tahan terhadap asam lambung. Dipilih metode semiempiris AM1 karena metode ini tidak memerlukan 3 dimensi dari senyawa eritromisin F dan 6,7anhidroeritromisin F dengan bentuk serta konfigurasi yang tepat. Struktur dasar eritromisin F diambil dari internet (http://www.rcsb.org/pdb/) dalam bentuk Protein Data Bank (*.pdb). Struktur tersebut kemudian disimpan dalam bentuk *.hin dan selanjutnya digunakan sebagai senyawa awal pada penelitian ini. Optimasi geometri Sehingga pada akhir penelitian dapat diketahui struktur ini Sebelum dilakukan optimasi geometri, perangkat lunak HyperChem diatur terlebih dahulu menggunakan metode perhitungan Semiempiris AM1 melalui menu Setup. Selanjutnya dipilih Menu Compute, Geometry Optimization dan kemudian diklik OK. Setiap akan melakukan perhitungan apapun dibuat log 3 files untuk mencatat proses yang terjadi. Optimasi geometri dilakukan untuk memperoleh struktur yang paling stabil dari senyawa eritromisin F dan 6,7anhidroeritromisin F. Mekanisme dekomposisi 6,7anhidroeritromisin F Mekanisme reaksi dekomposisi senyawa Δ6,7anhidroeritromisin F dapat diprediksi dengan cara yang sama, yaitu menghitung energi ikat dari masing- Analisa struktur seyawa obat masing senyawa obat beserta turunannya. Untuk melakukan analisis struktur Senyawa turunan tersebut juga dirancang senyawa eritromisin F dan 6,7anhidro- dengan berpedoman pada struktur awal eritromisin F dibutuhkan data energi log Δ6,7anhidroeritromisin F yang telah ada. files yang telah diperoleh dari hasil Senyawa dengan energi terendah dipilih optimasi dicari untuk dimasukkan dalam jalur mekanisme panjang ikatan, sudut, serta momen dipol reaksi dekomposisi sehingga didapatkan dari beberapa atom pada kedua senyawa mekanisme yang benar. geometri. tersebut. Selanjutnya Mengacu diperoleh, pada dilakukan data analisis yang untuk HASIL DAN PEMBAHASAN tersebut. Pemodelan Senyawa Eritromisin F dan Δ6,7anhidroeritromisin F Pada penelitian ini digunakan Mekanisme dekomposisi eritromisin F struktur 3 dimensi senyawa eritromisin F mencari sifat-sifat Mekanisme struktur reaksi senyawa dekomposisi yang diambil dari (http://www.rcsb.org/) senyawa eritromisin F dapat diprediksi dalam bentuk pdb. Hal ini dikarenakan, dengan dari senyawa obat pada umumnya sangat senyawa obat tersebut dan senyawa- spesifik untuk suatu reaksi tertentu dan senyawa turunan yang mungkin terjadi. mempunyai konformasi yang tepat. Oleh Senyawa dirancang karena itu, data tentang konformasi yang dengan berpedoman pada struktur awal tepat sangat dibutuhkan. File pdb yang eritromisin F yang telah diperoleh dari diambil dari internet tersebut selanjutnya langkah sebelumnya. Senyawa dengan diubah dalam bentuk hin untuk selanjutnya energi paling rendah dipilih sebagai digunakan sebagai senyawa awal. menghitung turunan energi tersebut ikat senyawa yang dipakai pada rancangan jalur mekanisme dekomposisi. Pemilihan senyawa dengan energi terendah berdasar pada kestabilannya diantara yang lain. Gambar 1. Struktur 3 dimensi senyawa eritromisin F 4 Dari struktur senyawa awal yang karena mudah timbul kesalahan akibat sudah ada selanjutnya dimodifikasi pada kelelahan mata pengamat. Sehingga, ikatan antara atom C6 dan C7 dari ikatan pengamatan hanya ditujukan pada daerah tunggal menjadi ikatan rangkap dua gugus yang berperan dalam dekomposisi dengan menghilangkan gugus –OH pada oleh asam. atom C6. Sehingga diperoleh struktur senyawa Δ6,7anhidroeritromisin F Gambar 3. Gugus penting dalam dekomposisi eritromisin (a) dan 6,7 Δ anhidroeritromisin F (b) oleh asam lambung Gambar 2. Struktur 3 dimensi senyawa Δ6,7anhidroeritromisin F Selanjutnya kerangka Dari dua gambar senyawa diatas ada perbedaan yaitu pada atom C6 dan C7. struktur Pada senyawa eritromisin F atom C6 dan senyawa obat tersebut dilakukan optimasi C7 memiliki ikatan tunggal, atom C6 geometri metode mengikat gugus –OH, sedangkan pada semiempiris Austin Model 1 (AM1). senyawa Δ6,7anhidroeritromisin F atom C6 Tujuan dari optimasi ini adalah untuk tidak mengikat gugus –OH dan ikatannya menghitung energi terendah dan gaya rangkap. atomik terkecil serta untuk menampilkan perbedaan struktur menggunakan molekul, sehingga rupa konformasi struktur yang keseluruhan. sebenarnya. panjang Analisis Struktur Senyawa Obat dipolnya. senyawa senyawa menyebabkan berubah Perubahan ikatan, adanya sudut secara terlihat dan pada momen obat Pada senyawa eritromisin F panjang dilakukan terhadap dua struktur senyawa ikat gugus C=O karbonil sebesar 1,23671 awal dan Å berbeda 0,0006 Å dengan gugus C=O Δ anhidroeritromisin F dengan melihat pada senyawa Δ6,7anhidroeritromisin F parameter yang akan dicari dalam optimasi (1,23665 Å). Perbedaan tersebut akibat yaitu panjang ikatan, sudut ikatan, dan perubahan momen dipol. Pengamatan semua sudut Gugus dan jarak ikat antar atom dalam struktur pengurangan panjang ikatan ini adalah senyawa obat membutuhkan ketelitian gugus –OH yang terikat pada atom C6. yaitu struktur dengan tersebut sedemikian mendekati Analisis Sehingga eritromisin F 6,7 konformasi pada yang berpengaruh senyawa. pada 5 Perubahan konformasi ini juga Setiap tahap pada mekanisme berpengaruh pada sudut torsi. Dimana dianalisis berdasarkan perhitungan energi sudut torsi senyawa eritromisin F antara setelah dilakukan optimasi geometri. Hasil -61,9188o. optimasi geometri adalah suatu kumpulan Sedangkan pada senyawa Δ6,7anhidro- data dalam sebuah berkas yang disebut log eritromisin F sebesar -67,5682o. Selisih files. Di dalamnya tercantum data-data keduanya cukup jauh sebesar 5,6494o. perhitungan termasuk energi ikat yang Okarbonil-C9-C8-C6 Hasil adalah perhitungan menggunakan digunakan untuk menentukan jalur metode AM1 menunjukan bahwa momen mekanisme yang paling mungkin dalam dipol suasana eritromisin F sebesar 3,609D, Δ6,7anhidroeritromisin sedangkan F dipol eritromisin F dibandingkan Δ6,7anhidro- eritromisin 0,779D lebih tinggi Δ6,7anhidroeritromisin Peniadaan gugus menurunkan polaritas senyawa. Hal ini karena gugus –OH memiliki polaritas yang dilakukan ΔEbinding = Eproduk - Ereaktan dimana, ΔEbinding = energi ikat struktur pada tiap F. –OH pada atom C6 Perhitungan menggunakan rumusan energi ikat total. sebesar 2,83D. Dari sini terlihat bahwa momen asam. reaksi Eproduk = energi total senyawa produk Ereaktan = energi total senyawa reaktan Dari turunan-turunan senyawa cukup tinggi. Polaritas kedua senyawa ini eritromisin F, diperoleh data energi yang masih diatas air, dimana momen dipol air berbeda seperti disajikan dalam tabel 1. 1,84D. penurunan menunjukkan polaritas eritromisin F ini sensitif terhadap asam dan terjadi penurunan sensitifitasnya pada Δ6,7anhidroeritromisin F. Mekanisme Dekomposisi Eritromisin F Reaksi dekomposisi eritromisin diinisiasi oleh serangan nukleofilik dari gugus hidroksi (-OH) C6 terhadap gugus karboksil (C=O) C9 pada cincin makrolakton sehingga pada akhir reaksi menghasilkan senyawa eritralosamin dan gula (Sunazuka dan Omura, 2002). non aktif kladinosa Tabel 1 Data energi hasil perhitungan semiempiris AM1 beberapa senyawa turunan eritromisin F Nama Senyawa eritromisin F senyawa 1 senyawa 2 senyawa 3 senyawa 4 senyawa 5 senyawa 6 senyawa 7 senyawa 8 senyawa 9 senyawa 10 senyawa 11 H2O H+ Energi Total (kkal/mol) -238857,7736 -238860,7493 -238840,8389 -238849,5665 -230801,2319 -230786,4858 -230782,6344 -230796,2708 -230794,2204 -172511,8905 -58296,1226 -172490,5311 -8038.2178 0 Energi Ikat (kkal/mol) -11440,9841 -11443,9598 -11424,0494 -11432,7770 -11199,6309 -11184,8847 -11181,0333 -11194,6698 -11192,6193 -8562,5705 -2643,8415 -8541,2112 -223,0294 262,8031 6 Langkah awal reaksi dekomposisi eritromisin F yaitu dimulai dengan reaksi protonasi terhadap gugus karbonil. Walaupun terdapat 2 gugus karbonil dalam Gambar 4. Protonasi pada C9 senyawa eritromisin F senyawa eritromisin F, protonasi hanya terjadi pada gugus karbonil C9. Hal ini Dari tahap awal reaksi dekomposisi dikarenakan jika protonasi terjadi pada senyawa eritromisin F dapat disimpulkan gugus karbonil C14 energi total yang diperoleh sangat besar bahwa jalur mekanisme yang paling sehingga mungkin adalah pembentukan senyawa 1, kemungkinan terjadinya reaksi protonasi kemudian tahap kedua mengarah pada pada gugus karbonil C14 sangat kecil. pembentukan senyawa 4, tahap ketiga jalur Reaksi protonasi akan mengubah gugus mekanisme mengarah pada senyawa 7, dan karbonil C=O menjadi gugus alkohol C- pada tahap terakhir yaitu pada tahap OH. keempat, mekanisme reaksi dekomposisi Reaksi protonasi yang mengubah eritromisin F mengarah pada pembentukan gugus C=O menjadi C-OH terlihat pada senyawa 9. gambar 6 Dengan melihat tahap-tahap tersebut, disusun mekanisme dekomposisi senyawa eritromisin F seperti pada gambar 5. O HO HO O HO HO HO O O de sosa min O H+ HO H+ O HO deso sami n O - H2O kla din osa O O O k lad ino sa CH2 OH CH2 OH C H2 OH O O O e ritromisin F Senyaw a 4 (6,9-K eta l-8,9-anhidro-) eritromisin F Senya wa 1 (6,9-He mi ke taleritromisin F) O HO O O klad in osa O O H+ de sosa min HO O de sosa min H+ O O des osami n + kladinosa - H2O O kla din osa O CH2 OH O Se nyaw a 7 (6,9;9,12-Spiroketal) OH O C H2 OH O Senya wa 9 (Eritra losa min) Gambar 5. Mekanisme dekomposisi eritromisin F dalam suasana asam hasil perhitungan kimia komputasi 7 Mekanisme reaksi dekomposisi hasil eritromisin F, perhitungan juga dilakukan penelitian yang terlihat pada gambar 5 menggunakan rumus energi ikat total sama persis dengan mekanisme yang (ΔEbinding). dikemukakan oleh sunazuka dan omura. turunan yang energi ikat totalnya paling Dimana rendah, reaksi dekomposisi dapat disusun. hasil eritralosamin akhirnya (senyawa 9) adalah dan gula kladinosa (senyawa 10). Eritralosamin merupakan merupakan senyawa nonaktif, yaitu senyawa yang tidak merupakan gula netral penyusun struktur senyawa obat eritromisin. Mekanisme Dekomposisi Δ6,7anhidroeritromisin F Senyawa Δ6,7anhidroeritromisin F turunan dari senyawa eritromisin. Di dalam asam lambung, senyawa Δ6,7anhidroeritromisin F tidak mudah terdekomposisi. Senyawa ini lebih tahan asam dibandingkan mencari senyawa Tabel 4.6 Data energi hasil perhitungan semiempiris AM1 beberapa senyawa turunan Δ6,7anhidroeritromisin F Nama Senyawa memiliki aktivitas obat, sedangkan gula kladinosa merupakan Dengan Δ6,7anhidroeritromisin F senyawa A senyawa B senyawa C senyawa D senyawa E senyawa F senyawa G senyawa H senyawa I senyawa J senyawa K senyawa L H2O H+ Energi Total (kkal/mol) -230809,5096 Energi Ikat (kkal/mol) -11207,9086 -230794,0471 -230800,6434 -222737,3209 -222742,5032 -222048,9086 -222722,3776 -214683,3022 -214624,7712 -214685,9488 -164431,5714 -164424,7636 -164436,0773 -8038,2178 0 -11192,4461 -11199,0423 -10950,9082 -10956,0906 -10788,1023 -10935.9650 -10712,0779 -10653,5469 -10714,7246 -8297,4398 -8290,6321 -8301,9458 -223,0294 262,8031 senyawa Reaksi dekomposisi diawali dengan eritromisin, hal ini dikarenakan tidak proses protonasi yang terjadi terhadap memiliki gugus –OH yang menginisiasi gugus karbonil Δ6,7anhidroeritromisin F reaksi dekomposisi. pada posisi C9. Reaksi protonasi ini akan Dipelajari dekomposisi untuk jalur mekanisme 6,7 Δ anhidroeritromisin membuktikan bahwa F senyawa tersebut lebih tahan asam dibandingkan mengubah ikatan karbonil C=O menjadi gugus alkohol C-OH. Berikut reaksi protonasi yang mengubah gugus C=O menjadi C-OH. dengan senyawa eritromisin F dengan membuat senyawa-senyawa turunan dari Δ6,7anhidroeritromisin F kemudian dihitung energinya. Untuk mendapatkan energi tersebut dilakukan optimasi Gambar 6 Protonasi pada C9 senyawa Δ6,7anhidroeritromisin F terhadap senyawa Δ6,7anhidroeritromisin F Dari tahap awal dapat disimpulkan beserta turunan-turunannya. Seperti halnya bahwa jalur mekanisme mengarah pada 8 senyawa B. Selanjutnya pada tahap kedua anhidroeritromisin F apabila dibandingkan didapatkan senyawa D sebagai jalur dengan senyawa eritromisin F. Pada mekanisme meskipun harga energi ikat senyawa Δ6,7anhidroeritromisin F tidak totalnya cukup besar. Kemudian pada diakhiri dengan pelepasan gula netral tahap terakhir, jalur mekanisme mengarah kladinosa pada akhir mekanismenya. pada senyawa F. Terdapat Dengan melihat tahap-tahap tersebut, perbedaan pada hasil disusun mekanisme dekomposisi senyawa 6,7 Δ6,7anhidroeritromisin F. mekanisme dekomposisi senyawa Δ - HO O HO O HO desos amin O O desos amin HO O H+ HO O O O kladi nosa -H2O kladi nosa O O O kladi nosa O CH 2OH CH 2OH CH 2OH O O 6,7a nhie ritromisin F desos amin H+ O Senya wa B (9,12-he mike tal-6,7-a nhidroe ritromisin) S enya wa D (9,12-ke tal-6,7;8,9-anhidroerit romisi n) O O desosami n O H+ O kl adinosa O CH2OH O Senyaw a F (9,11;9,12-spiroketa l) Gambar 4.17 Mekanisme dekomposisi Δ6,7anhidroeritromisin F dalam suasana asam hasil perhitungan kimia komputasi 2. PENUTUP Simpulan Berdasarkan hasil penelitian dan pembahasan, maka dapat ditarik kesimpulan sebagai berikut : 1. Berdasarkan sifatnya, senyawa suasana 6,7 asam, perhitungan menggunakan metode dengan semiempiris AM1, reaksi dekomposisi senyawa eritromisin F diakhiri dengan terbentuknya senyawa eritralosamin senyawa eritromisin F dapat terdekomposisi dalam Berdasarkan sedangkan Δ anhidroeritromisin F dan pelepasan gula netral kladinosa, sedangkan pada senyawa 6,7 Δ anhidroeritromisin F tidak diakhiri dengan pelepasan sangat sulit terdekomposisi dalam kladinosa dan suasana asam. 9,11;9,12-spiroketal. gula terbentuk netral senyawa 9 Saran 1. Perlu dipelajari kembali reaksi dekomposisi ini dengan metode yang lebih tinggi tingkatannya dibandingkan metode semiempiris dan membandingkan dengan perhitungan menggunakan software kimia komputasi yang lain. 2. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut tentang mekanisme aksi obat, seperti Kendal, R.A, 1995, High Performance Computing in Computational Chemistry : Methods and Mechanics, in : Review of Computational Chemistry, Lipkowitz K. B. and D.B. Boyd (eds), VCH Verlagsgesellschaft mbH, Vol 6, Weinheim, hal 209211. Pranowo, H. Dwi, 2000, Pengantar Kimia Komputasi, Yogyakarta: Pusat Kimia Komputasi IndonesiaAustria UGM. docking antibiotik terhadap bakteri penyebab penyakit. DAFTAR PUSTAKA Anonim, 2002, HyperChem Release 7 for Windows, Hypercube, Inc, USA. Fessenden J. Ralp and Fessenden S. Joan, 1995a, Kimia Organik, Edisi Ketiga, Jilid 1, Jakarta: Penerbit Erlangga Fessenden J. Ralp and Fessenden S. Joan, 1995b, Kimia Organik, Edisi Ketiga, Jilid 2, Jakarta: Penerbit Erlangga Sunazuka, T. and S. Omura, 2002, Chemical Modification of Macrolides in Satoshi Omura (2nd Ed) : Macrolide Antibiotics : Chemistry, Biology and Practise, Academic Press, Orlando Sykes, Peter, 1989, Penuntun Mekanisme Reaksi Kimia Organik, Jakarta: Penerbit PT Gramedia http://www.rcsb.org/pdb/files/ligand/ERY _ideal.pdb (di akses tanggal 5 Agustus 2008)
