assalamu alaikum ww

ASSALAMU ALAIKUM W.W.
Kuliah tgl September 2007
1
.
PENISILIN, SEFALOSPORIN
DAN
ANTIBIOTIK BETALAKTAM
LAINNYA
2
1. PENISILIN
SEJARAH DAN SUMBER
• Th 1928 di London, Fleming menemukan antibiotik pertama
yaitu penisilin.
• Florey menggunakan biakan Penicillium notatum utk
penggunaan sistemik. Kmd digunakan P. chrysogenum yg
menghasilkan penisilin lebih banyak.
• Penisilin utk pengobatan:
–penisilin alam dan penisilin semisintetik.
• Penisilin semisintetik diperoleh dg cara mengubah struktur
kimia penisilin alam atau dg cara sintesis dr inti penisilin
yaitu asam 6-aminopenisilanat (6-APA). Sbg bhn dasar utk
penisilin semisintetik, 6-APA dpt pula dipero!eh dg
memecah rantai samping.
3
PENISILIN …
KIMIA DAN PEMILAHAN
• Penisilin dan sefalosporin merupakan kelompok antibiotik
betalaktam.
• Th 1970 ditemukan kelompok ketiga antibiotik betalaktam
yaitu kelompok asam 6-amidinopenisilanat, dg mesilinam
sbg antibiotik pertama dari kelompok ini.
• Penisilin merupakan asam organik, td satu inti siklik dg satu
rantai samping. Inti siklik td cincin tiazolidin dan cincin
betalaktam. Rantai samping merupakan gugus amino bebas
yg dpt mengikat berbagai jenis radikal (Tabel 1).
• Dg mengikat berbagai radikal pd gugus amino bebas tsb
akan diperoleh berbagai jenis penisilin, misalnya pd
penisilin G, radikalnya adalah gugus benzil.
• Penisilin G untuk suntikan biasanya tersedia sbg garam Na
atau K. Bila atom H pd gugus karboksil diganti dg prokain,
diperoleh penisilin G prokain yg sukar larut dlm air, shg dg
suntikan im absorpsinya lambat, dan masa kerjanya lama.4
PENISILIN …
• Beberapa penisilin akan berkurang aktivitas antimikrobanya
dalam suasana asam sehingga penisilin kelompok ini harus
diberikan secara parenteral.
• Penisilin lain hilang aktivitasnya bila dipengaruhi enzim
betalaktamase (dalam hal ini, penisilinase) yang memecah
cincin betalaktam (Gambar 1).
• Radikal tertentu pada gugus amino inti 6-APA dapat
mengubah sifat kerentanan terhadap asam, penisilinase,
dan spektrum sifat antimikroba.
• Beberapa bentuk ester penisilin, misalnya pivampisilin dan
bakampisilin, mempunyai bioavailabilitas yang lebih baik.
• Sifat umum beberapa penisilin yang penting dan struktur
kimianya dapat dilihat dalam tabel 1.
5
Tabel 1. STRUKTUR KIMIA
DAN SIFAT BEBERAPA PENISILIN
6
Tabel 1. STRUKTUR KIMIA
DAN SIFAT BEBERAPA PENISILIN
Jenis Penisilin
Radikal pada gugus
amino bebas (R)
Tahan
Penisilinase
Asam
Spektrum
Antimikroba
7
Jenis Penisilin
Radikal pada gugus
amino bebas (R)
Tahan
Penisilinase
Asam
Spektrum
Antimikroba
8
PENISILIN …
AKTIVITAS ANTIMIKROBA
SATUAN DAYA AKTIVITAS KERJA POTENSI PENISILIN.
• Potensi penisilin dinyatakan dalam dua jenis satuan.
• Untuk penisilin G biasanya digunakan satuan aktivitas
biologik yg dibandingkan thd suatu standar, dan dinyatakan
dlm Unit Internasional (Ul).
• Satu miligram natrium-penisilin G murni ekuivalen dg 1667
UI atau 1 Ul = 0,6 mg.
• Satuan potensi penisilin lainnya pada umumnya dinyatakan
dalam satuan berat.
9
PENISILIN …
AKTIVITAS DAN MEKANISME KERJA
• Penisilin menghambat pembentukan mukopeptida yg
diperlukan utk sintesis dinding sel mikroba. Thd mikroba yg
sensitif, penisilin akan menghasilkan efek bakterisid pd
mikroba yg sedang aktif membelah. Mikroba dlm keadaan
metabolik tdk aktif (tidak membelah), yg disbt juga sbg
persisters, praktis tdk dipengaruhi oleh penisilin.
• Mekanisme kerja antibiotik betalaktam sebagai berikut :
– Obat bergabung dg penicillin- binding protein (PBPs)
pada kuman.
– Terjd hambatan sintesis dinding sel kuman krn proses
transpeptidasi antar rantai peptidoglikan terganggu.
– Kmd terjd aktivasi enzim proteolitik pd dinding sel.
• Penisilin G mempunyai aktivitas terbaik thd kuman grampositif yg sensitif. Kelompok ampisilin, walaupun spektrum
AM-nya lebar, aktivitasnya thd mikroba gram-positif tdk
sekuat penisilin G, tetapi efektif thd beberapa mikroba gram10
negatif dan tahan asam shg dpt diberikan per oral.
PENISILIN …
• SPEKTRUM ANTIMIKROBA.
• Penisilin G efektif terutama thd mikroba gram-positif dan
Spirochaeta, beberapa mikroba gram-negatif juga sangat
sensitif thd penisilin G misalnya gonokokus yg tdk
menghasilkan penisilinase.
• Di antara kokus gram-positif, enterokokus yg terendah
sensitivitasnya.
Hampir semua infeksi oleh stafilokokus disebabkan oleh
kuman penghasil penisilinase, oleh karena itu hrs diobati dg
penisilin yg tahan penisilinase.
Stafilokokus yang resisten thd metisilin (methicillin-resistant
S. aureus = MRSA) hrs dibasmi dg vankomisin atau
siprofloksasin.
• Gonokokus yg dahulu sangat sensitif thd penisilin G, skg
banyak yg resisten. Obat terpilih skg adalah seftriakson.
11
Meningokokus cukup sensitif terhadap penisilin G.
PENISILIN …
• Penisilin V
memiliki spektrum AM yang sama dg penisilin G.
Metisilin spektrumnya lbh sempit dp penisilin G, karena tdk
efektif sama sekali thd mikroba gram-negatif.
Indikasinya hanyalah untuk mengatasi infeksi stafilokokus
penghasil penisilinase. Aktivitasnya thd mikroba grampositif lainnya juga kurang dr penisilin G.
Sifat metisilin ini juga merupakan sifat umum penisilin
isoksazolil.
Secara in vitro, aktivitas dikloksasilin dan floksasilin
(flukloksasilin) melebihi kloksasilin dan oksasilin, dan yg dua
tsb terakhir aktivitasnya melebihi metisilin.
12
PENISILIN …
• Ampisilin merupakan prototip golongan aminopenisilin
berspektrum luas, tetapi aktivitasnya thd kokus gram-positif
kurang dp penisilin G. Semua penisilin golongan ini dirusak
oleh beta-laktamase yg diproduksi kuman gram-positif
maupun gram –negatif.
Kuman meningokokus pneumokokus, gonokokus dan L.
monocytogenes sensitif terhadap obat ini. Selain itu H.
influenzae, E. coli dan Pr. mirabilis merupakan kuman gramnegatif yang juga sensitif.
• Bakampisilin dan hetasilin memiliki spektrum AM yg sama
dg ampisilin, karena dlm tbh membebaskan ampisilin sbg
hasil hidrolisis.
• Perbedaan amoksisilin dan ampisilin, ialah kurangnya
efektivitas thd sigelosis.
13
PENISILIN …
RESISTENSI
•
Sejak penisilin mulai digunakan, jenis mikroba yg tadinya
sensitif makin banyak yg menjadi resisten.
Mekanisme resistensi terhadap penisilin ialah:
1. Pembentukan enzim beta-laktamase misalnya pd
kuman S. aureus, H. influenzae, gonokokus dan berbagai
batang gram-negatif. Dewasa ini dikenal sekitar 50 jenis
betalaktamase. Kuman gram-positif mensekresi betalaktamase ekstraseluler dlm jml relatif besar. Kuman
gram-negatit hanya sedikit menghasilkan beta-laktamase
tetapi tempatnya strategis, yaitu di rongga periplasmik di
antara membran sitoplasma dan dinding sel kuman.
2. Enzim autolisin kuman tidak bekerja sehingga timbul sifat
toleran kuman terhadap obat.
3. Kuman tdk mempunyai dinding sel (misalnya mikoplasma)
4. Perubahan penicillin- binding protein (PBP) atau
14
obat tidak dapat mencapai PBP.
PENISILIN …
FARMAKOKINETIK
• ABSORPSI.
• Penisilin G mudah rusak dalam suasana asam (pH 2).
Cairan lambung dengan pH 4 tdk terlalu merusak penisilin.
Garam Na penisilin G yg diberikan oral, diabsorpsi terutama
di duodenum. Absorpsi di duodenum ini cukup cepat, tetapi
hanya 1/3 bagian dosis oral yg diserap. Adanya makanan
akan menghambat absorpsi, yg mungkin disebabkan
absorpsi penisilin pd makanan. Kadar maksimal dlm darah
tercapai dlm 30 sampai 60 menit. Sisa 2/3 dr dosis oral
diteruskan ke kolon. Di sini terjadi pemecahan oleh bakteri
dan hanya sebagian kecil obat yg keluar bersama tinja.
15
PENISILIN …
• Jumlah ampisilin dan senyawa sejenisnya yang diabsorpsi
pada pemberian oral dipengaruhi besarnya dosis dan ada
tidaknya makanan dalam saluran cerna. Dengan dosis lebih
kecil persentase yang diabsorpsi relatif lebih besar.
• Absorpsi ampisilin oral tidak lebih baik daripada penisilin V
atau fenetisilin. Adanya makanan dalam saluran cerna akan
menghambat absorpsi obat. Perbedaan absorpsi ampisilin
bentuk trihidrat dan bentuk anhidrat tidak memberikan
perbedaan bermakna dalam penggunaan di klinik.
• Ester ampisilin misalnya pivampisilin, bakampisilin dan
hetasilin diabsorpsi leblh baik daripada ampisilin. Berbagai
enzim dalam mukosa saluran cerna, serum dan jaringan lain
menghidrolisis ester-ester ini dan membebaskan ampisilin.
16
PENISILIN …
• Absorpsi amoksisilin di saluran cerna jauh lebih baik
daripada ampisilin. Dengan dosis oral yang sama,
amoksisilin mencapai kadar dalam darah yang tingginya
kira-kira 2 kali lebih tinggi daripada yang dicapai oleh
ampisilin, sedang masa paruh eliminasi kedua obat ini
hampir sama. Penyerapan ampisilin terhambat oleh adanya
makanan di lambung, sedang amoksisilin tidak.
• Metisilin dan nafsilin tidak diberikan per oral sebab cepat
dirusak oleh asam lambung dan absorpsinya buruk.
Karbenisilin tidak diabsorpsi di saluran cerna. Dalam
bentuk ester, indanil karbenisilin sangat tahan asam dan
dapat diberikan oral.
17
PENISILIN …
• DISTRIBUSI.
• Penisilin G didistribusi luas dalam tubuh. lkatan proteinnya
ialah 65%. Kadar obat yang memadai dapat tercapai dalam
hati, empedu, ginjal, usus, limfe dan semen, tetapi dalam
CSS sukar dicapai. Bila meningen dalam keadaan normal,
sukar sekali dicapai kadar 0,5 Ul/ml dalam CSS walaupun
kadar plasmanya 50 Ul/ml. Adanya radang meningen lebih
memudahkan penetrasi penisilin G ke CSS tetapi tercapai
tidaknya kadar efektif tetap sukar diramalkan. Pemberian
intratekal jarang dikerjakan karena risiko yang lebih tinggi
dan efektivitasnya tidak lebih memuaskan.
18
PENISILIN …
• Distribusi fenoksimetil penisilin, fenetisilin, penisilin
isoksazolil dan metisilin pada umumnya sama dengan
penisilin G. Dengan dosis yang sama, kadar puncak dalam
serum tertinggi dicapai oleh diklosasilin, sedangkan kadar
tertinggi obat bebas dalam serum dicapai oleh flukloksasilin.
• Perbedaan nyata yang terlihat antara lain adalah dalam hal
pengikatan oleh protein plasma. Penisilin isoksazolil
memiliki angka ikatan protein tertinggi. Dengan dosis yang
sama, dikloksasilin oral maupun iv menghasilkan kadar dlm
darah lebih tinggi daripada oksasilin ataupun kloksasilin
karena adanya perbedaan distribusi dan eliminasi.
19
Tabel 2. PARAMETER FARMAKOKINETIK BEBERAPA
PENISILIN
20
PENISILIN …
• Ampisilin juga didistribusi luas di dalam tubuh dan
pengikatannya oleh protein plasma hanya 20%. Ampisilin
yang masuk ke dalam empedu mengalami sirkulasi
enterohepatik, tetapi yang diekskresi bersama tinja
jumlahnya cukup tinggi. Penetrasi ke CSS dapat mencapai
kadar yang efektif pada keadaan peradangan meningen.
Pada bronkitis, atau pneumonia, ampisilin disekresi ke
dalam sputum sekitar 10% kadar serum. Bila diberikan
sesaat sebelum persalinan, dalam satu jam kadar darah
fetus menyamai kadar darah ibunya. Pada bayi prematur
dan neonatus, pemberian ampisilin menghasilkan kadar
darah yg lebih tinggi dan bertahan lebih lama dalam darah.
• Distribusi amoksisilin secara garis besar sama dengan
ampisilin. Karbenisilin pada umumnya memperlihatkan sifat
distribusi yang sama dengan penisilin lainnya termasuk
distribusi ke dalam empedu, dan dapat mencapai CSS pada
21
meningitis.
PENISILIN …
BIOTRANSFORMASI DAN EKSKRESI.
• Biotransformasi penisilin umumnya dilakukan oleh mikroba.
Proses biotransformasi oleh hospes tdk bermakna
berdasarkan pengaruh enzim penisilinase dan amidase.
• Akibat pengaruh penisilinase terjadi pemecahan cincin
betalaktam, dg kehilangan seluruh aktivitas antimikroba.
• Amidase memecah rantai samping (radikal ekor), dg akibat
penurunan potensi antimikroba yg sangat mencolok.
• Di antara semua penisilin, hanya penisilin isoksazolil,
metisilin dan nafsilin yg tahan thd pengaruh penisilinase;
sedangkan amidase dpt mempengaruhi semua penisilin
tanpa kecuali.
• Penisilin umumnya diekskresi melalui tubuli ginjal yg dpt
dihambat oleh probenesid. Masa paruh eliminasi penisilin
dlm darah diperpanjang oleh probenesid menjadi 2-3 kali
lbh lama. Selain probenesid, beberapa obat lain iuga
meningkatkan masa paruh eliminasi penisilin d!m darah, a.l.
fenilbutazon, sulfinpirazon, asetosal dan indometasin.
22
PENISILIN …
REAKSI ALERGI.
• Reaksi alergi merpkan btk efek samping pd gol penisilin
bahkan penisilin G khususnya merpkan salah satu obat yg
tersering menimbulkan reaksi alergi.
• Pada reaksi alergi penisilin G, diketahui bhw determinan
antigenik penisilin terbagi dlm dua kelompok yaitu
determinan major dan determinan minor. Pembagian ini
didasarkan atas kadar hapten yg terbtk.
• Determinan major td benzilpenisilin polilisin.
• Determinan minor merupakan suatu kelompok yg td
campuran benzilpenisilin, benzil penisiloat, dan alfa-benzil
penisiloilamin.
• Antibodi thd determinan major dan minor bersifat skinsensitizing, shg dg uji kulit sukar membedakan masingmasing determinan tsb. Reaksi alergi immediate dan
sindrom artralgia rekurens biasanya berhubungan dg
hapten determinan-minor.
23
PENISILIN …
• Manifestasi klinik reaksi alergi penisilin yang terberat adalah
reaksi anafilaksis yang termasuk dalam kelompok reaksi
alergi immediate. Reaksi ini lebih banyak terjadi pada
pemberian parenteral, tetapi pemberian oral dan pemberian
uji kulit intradermal dpt pula menimbulkan reaksi anafilaksis
yg fatal. Reaksi alergi yg lain yg sifatnya berat adalah
angioedema, penyakit serum, dan fenomena Arthus.
• Nefropati oleh penisilin (penisilin G, metisilin dan ampisilin),
berupa nefritis interstitium, diperkirakan terjadi berdasarkan
mekanisme reaksi imun yang tidak tergantung dari dosis
dan lamanya terapi, khususnya pada penisilin G dan
metisilin, sedangkan ampisilin menimbulkan nefropati yang
ada hubungannya dg kadar obat yang tinggi dalam serum.
24
PENISILIN …
• Anemia hemolitik oleh penisilin juga terjadi
berdasarkan mekanisme reaksi imun dengan zat
anti IgG atau IgM, atau kedua-duanya terlibat
dalam kejadian ini.
• Gangguan fungsi hati oleh penisilin diperkirakan
berdasarkan mekanisme reaksi imun pula dan
dapat berkembang sampai menjadi hepatitis
anikterik dengan nekrosis sel hati tanpa kolestasis.
• Tindakan yang diambil terhadap reaksi alergi ialah
menghentikan pemberian obat dan memberi terapi
simtomatik dengan adrenalin.
25
PENISILIN …
• Syok anafilaksis.
• Untuk menanggulangi syok anafilaksis akibat pemberian
penisilin atau obat lain, diberikan sesegera mungkin larutan
adrenalin 1 : 1.000 secara im sebanyak 0,3-0,4 ml.
• Tidak dibenarkan memberikan adrenalin sampai 1 ml,
karena dg dosis tinggi ini dpt terjadi reaksi paradoksal yaitu
dominasi efek thd adrenoseptor beta pd pembuluh darah
otot shg dpt memperburuk keadaan dg lbh menurunkan
tekanan darah penderita. Bila dlm 5 menit tekanan darah
penderita belum mencapai 90 mmHg, perlu diberikan lagi
larutan adrenalin im dg dosis dan cara yg sama. Hal ini
perlu diulang sampai beberapa kali tiap 5-10 menit apabila
tekanan darah sistolik masih belum mencapai 90 mmHg.
• Pada umumnya untuk mengatasi syok anafiiaksis akibat
pemberian obat diperlukan 1 sampai 4 kali suntikan 0,3 - 0,4
ml adrenalin im. Pd syok berat dan lama dpt diberikan
hidrokortison 100 mg atau deksametason 5-10 mg secara iv
atau im sbg tambahan, yg berefek permisif thd adrenalin. 26
PENISILIN …
REAKSI TOKSIK DAN IRITASI LOKAL.
• Penisilin umumnya tidak toksik. Banyak di antara reaksi yg
digolongkan sbg efek toksik terjadi berdasarkan sifat iritatif
penisilin dlm kadar tinggi. Batas dosis tertinggi penisilin yg
dpt diberikan secara aman belum dpt dipastikan. Sejml
orang pernah diberi penisilin G iv sebanyak 40-80 juta unit
sehari selama 4 minggu tanpa memperlihatkn efek samping.
• Metisilin dianggap derivat penisilin yang paling sering
menimbulkan efek samping nefritis interstitium, namun efek
samping ini jarang terjadi. Pada biopsi tampak adanya
infiltrat mononukleus dg eosinofilia dan kerusakan tubuli.
Selain itu di dlm interstitium terdpt imunoglobulin G (IgG).
• Ampisilin dpt menyebabkan ruam kulit yg tdk berdasarkan
reaksi alergi, berupa delayed-erythema.
• Efek toksik penisilin thd susunan saraf menimbulkan gejala
epilepsi grand mal, dan ini dpt ditimbulkan dg pemberian
penisilin iv dosis besar sekali.
27
PENISILIN …
PENGGUNAAN KLINIK INFEKSI KOKUS GRAM-POSITIF
INFEKSI PNEUMOKOKUS.
Penisilin G masih efektif thd semua jenis infeksi pneumokokus
• Pneumonia.
• Meningitis.
INFEKSI STREPTOKOKUS.
• Infeksi streptokokus yg sering terjadi disebabkan oleh Str.
pyogenes grup A (streptokokus p-hemolitik), streptokokus
(x-hemolitik dan streptokokus nonhemolitik.
• Faringitis dan skarlatina.
• Demam reumatik.
• Meningitis.
• Pneumonia.
• Otitis media akut dan mastoiditis
28
• Endokarditis.
PENISILIN …
INFEKSI STAFILOKOKUS.
• Pd wkt penisilin G mulai digunakan, hasil terapi thd
stafilokokus sangat memuaskan. Setelah itu kegagalan
terapi terus meningkat karena meningkatnya jml
turunan stafilokokus penghasil penisilinase. Populasi
stafilokokus yg resisten thd penisilin G kini telah
melampaui 90%. Karena itu infeksi stafilokokus
seyogyanya diobati dg penisilin isoksazolil, misalnya
kloksasilin, dikloksasilin, dll.
INFEKSI KOKUS GRAM NEGATIF
• INFEKSI MENINGOKOKUS.
• Penisilin G merupakan obat terpilih, karena sangat
efektif thd meningitis, meningokoksemia, artritis
supuratif dan endokarditis akut oleh meningokokus. 29
PENISILIN …
INFEKSI GONOKOKUS.
• Karena meningkatnya resistensi, penisilin G tdk lagi
dianggap obat terpilih untuk gonore kecuali bila diketahui dg
pasti bhw gonokokus yg dijumpai di daerah geografis
tertentu masih sensitif thd obat tsb. Bila gonokokus masih
sensitif dpt diberikan amoksisilin 3 g atau ampisilin 3,5 g +
probenesid per oral. Obat yang terpilih sekarang untuk
uretritis gonore tanpa komplikasi ialah seftriakson 250 mg
im atau salah satu fluorokuinolon yg diberikan per oral.
• Gonore. Pasien gonore yg diobati dg penisilin, setelah
sembuh perlu dipertimbangkan utk mendptkan pemeriksaan
serologik thd sifilis yg kalau perlu diulangi setiap bulan
sampai 4 kali; hal ini terutama diperlukan bila ampisilin
digunakan dalam pengobatan.
• Infeksi ekstragenital. Infeksi gonokokus di ekstragenital pd
umumnya memerlukn terapi yg lbh intensif dp infeksi genital
30
PENISILIN …
SIFILIS
• Penisilin G merupakan obat yg sangat efektif, aman dan
murah utk sifilis. Cara penggunaannya sangat sederhana,
penyembuhan mudah dan cepat. Utk mengendalikan
penyakit sifilis, khususnya dg penisilin G, terdpt beberapa
regimen terapi.
• Tindakan profilaksis setelah kontak dg penderita sifilis sama
dg tindakan thd gonore akut; yaitu dg pemberian penisilin G
prokain 2,4 juta unit. Penisilin G benzatin juga efektif.
• Sifilis primer, sekunder, laten (asimtomatik), atau tersier,
diobati dg penisilin G prokain 2,4 juta unit im dan 1 g
probenesid per oral tiap hari selama 10 hari atau penisilin G
benzatin 2,4 juta unit im dosis tunggal.
• Respons masing-masing jenis sifilis thd penisilin G tdk
sama. Tindak lanjut thd perkembangan penyakit perlu
dilakukan selama maupun setelah pengobatan dg
pemeriksaan serologik darah.
31
PENISILIN …
INFEKSI BATANG GRAM POSITIF
• DIFTERIA.
• Antitoksin sangat diperlukan untuk mengurangi insidens
komplikasi dan mempercepat penyembuhan penyakit.
Penisilin G digunakan hanya untuk mengatasi status
pembawa basil akut maupun kronik. Bagi mereka yg alergi
thd penisilin dpt diberikan eritromisin.
• KLOSTRIDIA.
• ANTRAKS.
• LISTERIA.
• ERISIPELOID.
32
PENISILIN …
INFEKSI BATANG GRAM NEGATIF
• SALMONELLA DAN SHIGELLA.
• Pada gastroenteritis yg tdk berat oleh basil yg sensitif thd
ampisilin. Utk penyakit yg lebih berat (bakteremia, demam
enterik oleh Salmonella) diperlukan terapi parenteral.
• Walaupun ampisilin efektif thd Salmonella, kloramfenikol
tetap merupakan obat pilihan utama thd demam tifoid dan
paratifoid, sebab selain kloramfenikol lbh unggul, ampisilin
perlu dicadangkan sbg alternatifnya yg efektif.
• Para pembawa kuman yg sudah berlangsung selama 1 th
atau lbh, akan pulih kembali dg memuaskan dg terapi
ampisilin 75-100 mg/kg BB sehari selama 1-3 bulan. Dlm
hal ini hasil terapi tergantung ada tidaknya infeksi kandung
empedu. Adanya kelainan pada kandung empedu
memerlukan pertimbangan pengangkatan kandung empedu
tsb. Utk tindakan pembedahan diperlukan pemberian 33
ampisilin sebelum, selama dan sesudah pembedahan.
PENISILIN …
PENGGUNAAN PROFILAKSIS
•
Profilaksis yang bermanfaat dg penisilin ialah thd:
1) infeksi Str. pyogenes group A,
2) kambuhnya demam reumatik. Profilaksis diberikan selama
5 th sehabis suatu episode demam reumatik; atau selama
masa remaja bila demam rematik terjadi pada anak.
Tujuan profilaksis ialah mencegah kerusakan lbh berat pd
jantung akibat terulangnya penyakit;
3) pada gonore dan sifilis, profilaksis dengan penisilin cukup
efektif. Untuk sifills, tindakan profilaksis perlu diikuti
dengan pemeriksaan serologik berulang:
4) pembedahan pd pasien dg kelainan katup jantung, misal
pencabutan gigi, sering menimbulkan komplikasi
endokarditis bakterial subakut, sbg akibat bakteremia
34
selintas (transient) oleh tindakan operatif tsb.
PENISILIN …
• Pedoman umum dlm memilih jenis penisilin a.l. adalah sbb:
1) Utk mikroba yg sensitif thd penisilin, khususnya yg gram
positif, penisilin G memiliki potensi terbaik. Indikasi penisilin
V dan fenetisilin pd umumnya sama dg penisilin G, hanya
pemberiannya per oral;
2) Ampisilin dan senyawa kongeneriknya (ester ampisilin,
amoksisilin), umumnya digunakan utk infeksi E. coli dan Pr.
mirabilis. Thd kuman gram positif bukan penghasil
penisilinase, golongan obat ini kurang efektif dp penisilin G.
Karbenisilin dan penisilin antipseudomonas lainnya
umumnya hanya digunakan untuk infeksi Ps. aeruginosa
dan proteus indol positif;
3) Penisilin tahan asam umumnya efektif bila diberikan oral;
4) Penisilin yg tahan terhadap penisilinase (penisilin
isoksazolil, metisilin, natsilin) sebaiknya hanya digunakan
untuk infeksi oteh stafilokokus penghasil penisilinase;
35
PENISILIN …
5) Sifat farmakokinetik perlu diperhatikan untuk dapat
mengendalikan kadar masing-masing penisilin dalam darah
sehingga efektivitasnya terjamin. Untuk menjelaskan hal itu
dapat dikemukakan contoh-contoh berikut. Penisilin G yang
larut dalam air (kristal Na-penisilin G) bila diberikan im,
akan cepat menghasilkan kadar obat yang lebih tinggi
dalam darah dibanding sediaan penisilin repositor (penisilin
G benzatin, penisilin G prokain). Kadar ampisilin dalam
CSS penderita meningitis H. influenzae turun cukup besar
setelah hari ketiga pengobatan karena penurunan
permeabilitas meningen akibat perbaikan yang diperoleh
dengan pengobatan.
36
.
SEFALOSPORIN
37
SEFALOSPORIN
KIMIA DAN KLASIFIKASI
• Sefalosporin dan penisilin: gol antibiotika betalaktam.
Sefalosporin berasal dari fungus Cephalosporium
acremonium, dihasilkan tiga macam antibiotik, yaitu
sefalosporin P, N dan C.
• Inti dasar sefalosporin C ialah asam 7-aminosefalosporanat
(7-ACA : 7-aminocephalosporanic acid) yg merpkan
kompleks cincin dihidrotiazin dan cincin betalaktam.
• Sefalosporin C resisten thd penisilinase, tetapi dirusak oleh
sefalosporinase.
• Hidrolisis asam sefalosporin C menghasilkan 7-ACA, kmd
dikembangkan menjd berbagai antibiotik sefalosporin.
– Modifikasi R1 pd posisi 7 cincin betalaktam
berhubungan dg aktivitas antimikrobanya
– substitusi R2 pd posisi 3 cincin dihidrotiazin
mempengaruhi metabolisme dan farmakokinetiknya.
– Struktur Sefamisin mirip dg sefalosporin, dg gugus 38
metoksi pada 7 cincin betalaktam.
Tabel STRUKTUR KIMIA BERBAGAI SEFALOSPORIN
39
40
SEFALOSPORIN …
•
•
•
Sefalosporin dibagi menjadi 3 generasi berdasarkan
aktivitas antimikrobanya yang secara tidak langsung juga
sesuai dengan urutan masa pembuatannya.
Dewasa ini sefalosporin yang lazim digunakan dalam
pengobatan, telah mencapai generasi ketiga.
Sekarang sediaan sefalosporin yang terdapat di Indonesia
ialah sefalotin, sefazolin, sefradin, sefaleksin, sefotiam,
sefmetazol, sefoperazon, sefuroksim, sefotaksim,
sefadroksil, sefsulodin, seftriakson. dll.
41
SEFALOSPORIN …
AKTIVITAS ANTIMIKROBA
• Mekanisme kerja sefalosporin: menghambat sintesis
dinding sel mikroba. Yg dihambat ialah reaksi transpeptidase tahap ketiga dlm rangkaian reaksi pembtkan dinding
sel, aktif thd kuman gram-pos dan gram- neg.
SEFALOSPORIN GENERASI PERTAMA
• In vitro, sefalosporin generasi pertama terutama aktif thd
kuman gram-positif. Keunggulannya dari penisilin ialah
aktivitasnya thd bakteri penghasil penisilinase. Efektif thd
sebagian besar S. aureus dan Streptococcus
SEFALOSPORIN GENERASI KEDUA
• Kurang aktif thd bakteri gram-positif dibandingkan dg
generasi pertama, tetapi lebih aktif thd kuman gram-neg:
misal H. influenzae, Pr. mirabilis, E. coli dan Klebsiella.
SEFALOSPORIN GENERASI KETIGA
• Umumnya kurang aktif dibandingkan generasi pertama thd
kokus gram-positif, jauh lbh aktif thd Enterobacteriaceae,
42
termasuk strain penghasil penisilinase.
SEFALOSPORIN …
SIFAT UMUM
FARMAKOKINETIK
• Dr sifat farmakokinetiknya, dibedakan dlm 2 gol:
– Sefaleksin, sefradin, sefaklor dan sefadroksil yang dapat diberikan
per oral karena diabsorpsi melalui saluran cerna.
– Sefalosporin lainnya hanya dpt diberikan parenteral. Sefalotin dan
sefapirin umumnya diberikan secara iv karena menyebabkan iritasi
lokal dan nyeri pada pemberian im. Yg lain secara im atau iv.
•
•
Kebanyakan sefalosporin diekskresi dlm btk utuh melalui
ginjal, dg proses sekresi tubuli, kecuali sefoperazon yg
sebagian besar diekskresi melalui empedu.
Probenesid mengurangi ekskresi sefalosporin, kecuali
moksalaktam dan beberapa lainnya. Sefalotin, sefapirin
dan sefotaksim mengalami deasetilasi; metabolit yang
aktivitas antimikrobanya lebih rendah juga diekskresi
melalui ginjal.
43
BEBERAPA DATA FARMAKOKINETIK SEFALOSPORIN
44
SEFALOSPORIN …
EFEK SAMPING
• Reaksi mendadak yaitu anafilaksis dengan spasme
bronkus dan urtikaria dapat terjadi. Reaksi silang umumnya
terjadi pada penderita dengan alergi penisilin berat,
sedangkan pada alergi penisilin ringan atau sedang
kemungkinannya kecil.
• Sefalosporin merupakan zat yang nefrotoksik, meskipun
jauh kurang toksik dibandingkan dengan aminoglikosida
dan polimiksin. Kombinasi sefalosporin dengan gentamisin
atau tobramisin mempermudah terjadinya nefrotoksisitas.
• Diare dapat timbul terutama pada pemberian sefoperazon,
mungkin karena ekskresinya terutama melalui empedu,
sehingga mengganggu flora normal usus.
45
ANTIBIOTIKA BETALAKTAM LAINNYA
Dewasa ini telah djkembangkan antibiotika betalaktam
lain yang tidak tergolong penisilin maupun sefalosporin.
MONOBAKTAM
Monobaktam merupakan suatu
senyawa betalaktam monosiklik,
dg inti dasar berupa cincin
tunggal, asam-3 aminobaktamat.
Struktur ini berbeda dg struktur
kimia golongan antibiotika
betalaktam terdahulu misalnya
penisilin, sefalosporin,
karbapenem, berinti dasar cincin
ganda.
46
ANTIBIOTIKA BETALAKTAM LAINNYA …
•
•
•
•
AZTREONAM
Aztreonam merupakan derivat
monobaktam pertama yang terbukti
bermanfaat secara klinis.
Monobaktam pd awalnya diisolasi dr
kuman Gluconocabacter, Acetobacter,
Chromobacterium, tetapi aktivitas
antibakterinya sangat lemah.
Kmd dikembangkan monobaktam sintetik, yaitu aztreonam,
dg menambahkan suatu oksim-aminotiazol sbg rantai
samping ditambah gugus karboksil pd posisi 3 dan satu
gugus alfa-metil pd posisi 4. Perubahan struktur tsb sangat
meningkatkan stabilitas aztreonam thd berbagai
betalaktamase dan aktivitas antibakterinya thd kuman
47
gram-negatif aerobik, termasuk Pseudomonas aeruginosa.
ANTIBIOTIKA BETALAKTAM LAINNYA …
MEKANISME KERJA.
• Aztreonam bekerja dg menghambat sintesis dinding sel
kuman, seperti antibiotika betalaktam lain. Antibiotik ini dg
mdh menembus dinding dan membran sel kuman gram-neg
aerobik, kmd mengikat penicillin-binding-protein 3 (-PBP 3).
Pengaruh interaksi tsb pd kuman ialah terjadi perubahan btk
filamen, pembelahan sel terhambat dan mati. KBM
aztreonam thd kuman yg peka tdk banyak berbeda dg KHMnya. Aztreonam tdk terikat pd PBP esensial kuman grampositif dan kuman anaerob.
• Aztreonam hanya aktif terhadap kuman gram-negatif aerobik
termasuk Haemophilus influenzas dan meningokok serta
gonokok yang menghasilkan betalaktamase.
48
ANTIBIOTIKA BETALAKTAM LAINNYA …
FARMAKOKINETIK.
• Aztreonam harus diberikan secara im atau iv, karena tidak
diabsorpsi melalui saluran cerna.
• Sekitar 56% aztreonam dlm darah terikat pd protein
plasma.
• Obat ini didistribusi luas ke dalam berbagai jaringan dan
cairan tubuh. Kadar dalam urin tinggi.
• Ekskresi terutama melalui filtrasi glomerulus dan sekresi
tubulus ginjal dalam bentuk utuh, yaitu sekitar 70% dosis
yang diberikan. Probenesid memperlambat ekskresinya.
49
PENGHAMBAT BETALAKTAMASE
DENGAN KOMBINASINYA
50
PENGHAMBAT BETALAKTAMASE DG
KOMBINASINYA
PENGHAMBAT BETALAKTAMASE
• Penghambat betalaktamase yg telah digunakan dlm
pengobatan ialah asam klavulanat dan sulbaktam.
• Penghambat tsb tdk memperlihatkan aktivitas antibakteri,
shg tdk dpt digunakan sbg obat tunggal utk menanggulangi
penyakit infeksi. Bila dikombinasi dg antibiotika betalaktam,
penghambat ini akan mengikat enzim betalaktamase, shg
antibiotika pasangannya bebas dr pengrusakan oleh enzim
tsb dan dpt menghambat sintesis dinding sel bakteri yg
dituju.
• Sifat ikatan betalaktamase dg penghambatnya ini
umumnya menetap, penghambatnya seringkali bekerja sbg
suatu suicide inhibitor, karena ikut hancur di dlm
51
betalaktamase yg diikatnya.
PENGHAMBAT BETALAKTAMASE DG
KOMBINASINYA …
•
•
•
•
•
ASAM KLAVULANAT.
Obat ini diisolasi dari jamur
Strep. clavuligerus.
Sulbaktam, suatu sulfon asam
penisilinat, merupakan derivat
sintetis 6-aminopenisilinat.
Kedua inhibitor ini menghambat eksoenzim stafilokok
Contoh sediaan kombinasi
tetap yang tersedia untuk
pengobatan ialah a.l.
– Amoksisilin/klavulanat potasium,
– ampisilin/sulbaktam dan
– tikarsilin/klavunamat potasium.
52
PENGHAMBAT BETALAKTAMASE DG
KOMBINASINYA …
KOMBINASI AMOKSISILIN/KALIUM KLAVULANAT
• Amoksisilin tunggal in vitro aktif terhadap berbagai kuman
aerobik dan anaerobik gram-positif dan gram-negatif bukan
penghasil betalaktamase.
• Kombinasi amoksisilin/kalium klavulanat tdk meningkatkan
aktivitas in vitro terhadap kuman yang sensitif tersebut,
tetapi memperluas spektrum aktivitasnya terhadap kuman
penghasil betalaktamase yang intrinsik termasuk strain
yang sensitif.
• Kombinasi ini tidak aktif terhadap S. aureus yang resisten
terhadap metisilin.
53
PENGHAMBAT BETALAKTAMASE DG
KOMBINASINYA …
FARMAKOKINETIK.
• Kedua komponen obat kombinasi ini profil farmakokinetiknya mirip dan tdk saling menghambat.
• Absorpsi kalium klavulanat tdk dipengaruhi oleh makanan,
susu atau antasid, tahan thd suasana asam.
• Sekitar 30% Kalium Klavulanat (KV) terikat pd protein
plasma, sisanya didistribusi ke dlm cairan ekstra sel.
• Ekskresi KV terutama melalui ginjal, tetapi probenesid tdk
mempengaruhi bersihan ginjal obt tsb. Setelah 6 jam
pemberian, sekitar 25% sampai 40% obat ini tdp di dlm urin
dlm btk asal. Wkt paruh eliminasinya sekitar 1 jam. Wkt
paruh ini memanjang bila ada gangguan fungsi ginjal.
• Penyesuaian dosis KV dibuat bersama dg penyesuaian 54
dosis amoksisilin.
PENGHAMBAT BETALAKTAMASE DG
KOMBINASINYA …
DINATRIUM TIKARSIUN/KALIUM KLAVULANAT
• Tikarsilin ialah suatu karboksipenisilin, berspektrum
antibakteri lebih luas dr ampisilin, termasuk Ps. aeruginosa
dan kokus gram-negatif. Aktif thd bakteria gram- positif
kecuali enterokok dan stafilikok penghasil betalaktamase
atau resisten terhadap metisilin. Tambahan as. klavulanat tdk
meningkatkan aktivitas tikarsilin thd Ps. aeruginosa, A.
calcoacetieus, S. marcescens dan Enterobacter.
• Seperti kombinasi amoksisilin/klavulanat, kombinasi
tikarsilin/kalium klavulanat memperluas spektrum tikarsilin.
Kombinasi ini kurang efektif thd stafilikok yg resisten metisilin
• Efek samping kombinasi sama dengan tikarsilin dan
amoksisilin/kalium klavulanat.
55
PENGHAMBAT BETALAKTAMASE DG
KOMBINASINYA …
FARMAKOKINETIK.
• Setelah pemberian infus (30 menit) 3 g tikarsilin/100 g
kalium klavulanat, segera dicapai kadar puncak rata-rata
dalam darah tikarsilin 330 mg/ml dan asam klavulanat 8
mg/ml. Kadar yang sama akan dicapai bila kedua obat
tersebut diberikan masing-masing dalam bentuk tunggal.
PENGGUNAAN.
• Tikarsilin/klavulanat diindikasikan untuk infeksi berat
saturan napas bawah, saluran kemih, tulang dan sendi,
kulit dan jaringan lunak dan septisemia oleh bakteria gramnegatif, S. aureus penghasil betalaktamase, dan kuman
yang peka terhadap tikarsilin. Selain itu digunakan juga
untuk pengobatan infeksi campur intra-abdominal dan
ginekologik.
56
PENGHAMBAT BETALAKTAMASE DG
KOMBINASINYA …
KOMBINASI KARBAPENEM
• IMIPENEM/NATRIUM SILASTATIN
• Imipenem, suatu turunan tienamisin, merpkan karbapenem pertama yg
digunakan dlm pengobatan. Tienamisin diproduksi oleh St. cattleya.
Imipenem mengandung cincin
betalaktam dan cincin segi lima tanpa
atom sulfur. Oleh enzim dehidropeptidase yg terdpt pd brush border tubuli
ginjal, obat ini dimetabolisme menjadi
metabolit yg nefrotoksik.
Silastatin, penghambat dehidropeptidase-1, tdk beraktivitas antibakteri. Bila
diberikn bersama imipenem dg perbandingan sama, silastatin akan meningkatkan kdr imipenem aktif di dlm urin
dan mencegah efek toksiknya thd ginjal.
57
PENGHAMBAT BETALAKTAMASE DG
KOMBINASINYA …
Mekanisme kerja dan spektrum antibakteri.
• Imipenem mengikat PBP2 dan menghambat sintesis
dinding sel kuman. In vitro obat ini berspektrum sangat
luas, termasuk kuman gram-positif dan gram-negatif, baik
yg aerobik maupun anaerobik; imipenem beraktivitas
bakterisid.
• Obat ini resisten thd berbagai jenis betalaktamase baik yg
diperantarai plasmid maupun kromosom. Imipenem in vitro
sangat aktif thd kokus gram-positif, termasuk stafilokok,
streptokok, pneumokok dan E. faecalis serta kuman
penghasil betataktamase umumnya. Obat ini tdk aktif thd
stafilokok resisten metisilin atau galur yg uji koagulasinya
negatif.
58
PENGHAMBAT BETALAKTAMASE DG
KOMBINASINYA …
FARMAKOKINETIK.
• Imipenem maupun silastatin tdk diabsorpsi melalui saluran
cerna, shg hrs diberikan secara suntikan. Kira-kira 20%
imipenem dan 40% silastatin terikat protein plasma.
• Distribusi merata ke berbagai jaringan dan cairan tubuh.
• Obat ini diekskresi melalui filtrasi glomerulus dan sekresi
tubuli ginjal.
• Bila diberikan bersama silastatin, ± 70% dari dosis
imipenem diekskresi di urin dalam bentuk asal 10 jam
sesudah pemberian, sisanya dimetabolisme.
• Silastatin diekskresi dalam urin sekitar 75% dalam bentuk
asal, sisanya dimetabolisme. Metabolit utama sebanyak ±
12% dari dosis terdapat di urin sebagai N-asetil silastatin.
Ekskresi imipenem maupun silastatin melalui tinja hanya
sekitar 1 %.
• Waktu paruh imipenem dan silastatin ± 1 jam pada orang59
dewasa.
60
WASSALAMU
ALAIKUM W.W.
Sampai jumpa
pada kuliah berikutnya
Teluk Bayur-Padang
61