Pengaruh Polimorfisme genetik CYP2D6 pada Penderita Malaria

PENGARUH POLIMORFISME GENETIK CYP2IX PADA PENDERITA MALARIA
TERIIADAP VARIABILITAS METABOLISME TERIIADAP
OBATAI{TI MALARH
Oleh
:
Dr. Daniel Joko Wahyono, M.Biomed.
Pendahuluan
Faktor genetik merupakan salah satu faktor risiko yang dapat mempengaruhi dalam
pemberian obat. Gen berperan dalam mensintesis protein dan enzim yang mempengaruhi
absorpsi, distribusi, metabolisme, dan eliminasi obat. Oleh karena itu, studi tentang gen yang
dapat menyebabkan terjadinya variasi antar individu terkait farmakokinetik dan farmakodinamik
obat ini penting untuk dipahami.(Ingelman-Sundberg, 2005).
Enzim CYP2D6 merupakan polipeptida yang tersusun dari 497 asam amino dan berlokasi
pada kromosom 22q13.1 pejamu (host). Gen CYP2D6 diekspresi terutama di hati dan pada level
rendah
di
beberapa jaringan ekstra hepatik (Z.anger
dkk., 2001; Bidche dkk., 2007). Gen
CYP2D6 diekspresikan dalam kadar rendah di hati dibandingkan CYP yang lain, namun enzim
CYP2D6 ini merupakan salah satu enzim yang konstribusinya paling penting dalam metabolisme
(Ingelman-Sundberg,
2A0q. Polimorfisme CYP2D6 merupakan salah satu
bentuk
farmakogenetik dengan tingkat polimorfisme yang tinggi yang berperan pada metabolisme obat
sebesar 2A-25Vo, terutama obat antidepresan, neuroleptik, p blocker dan anti aritmia (Ingelman-
Sundberg,2005).
Aktivitas enzim CYIllD6
Penelitian saat ini menunjukkan bahwa metabolit hydroxy dari primakuin secara dominan
dihasilkan melalui jalur metabolisme CYP2D6 (Pybus dkk., 2013). CYP2D6 merupakan
isoenzim yang memiliki variasi polimorfisme genetik yang tinggi. Polimorfisme genetik pada
enzim yang digunakan untuk metabolisme obat menjadi penyebab utama terjadinya variabilitas
metabolisme obat yang
akan
menyebabkan terjadinya efek samping maupun berkurangnya
efikasi terapi. Perbedaan fenotip dan genotip memberikan konstribusi yang signifikan pada
substrat metabolisme enzim CYP2D6. Menurut Gaedigk, dkk (2008) aktivitas skor enzim
bio.unsoed.ac.id
CYP2D6 merupakan penilaian dari informasi genotip menjadi perhitungan fenotip. Aktivitas
enzim CYP2D6 diklasifikasikan menjadi 4 kategori metabolisme
yaitu
metabolisme lambat
Qtoor metabolizer) yang menyebabkan efek enzim menjadi tidak aktif atau tidak ada enzim yang
berperan dalam metabolisme, metabolisme sedang (intermediate metabolizer) yang
menyebabkan efek terjadinya penurunan aktivitas enzim atau enzim menjadi tidak stabil dalam
proses metabolisme, metabolisme normal (ertensive metabolizer) dan metabolisme cepat
(ul*arapid metabolizer\ yang menyebabkan efek terjadi peningkatan metabolisme enzim.
Sistem aktivitas skoring aktivitas skor fenotip CYHID6.
Sistem aktivitas skoring merupakan bentuk pendekatan seragam dari
perhitungan
translasi genotip menjadi fenotip. Jenis dari alel CYP2D6 dikelompokkan menjadi
:I
untuk
fungsional, 0,5 untuk penurunan fungsi dan 0 untuk alel non fungsional (Crews dkk., 2012;
Gaedigk dkk.,2008).
Ibbel 1. Fungsi fenotip berdasarkan diploid (Gaedigk dkk,2008)
Fungsi Fenotip
Metabolisme cepat
Aktivitas
Enzim
meningkat
Aktivitas
skor"
>2
Metabolisme normal
Individu yang
membawa alel
fungsional
(ultr ar apid metab ol iz er)
Normal
1-2',
duolikasi
Individu yang
membawa 2 alel
(Extens iv e metab ol iz er)
fungsional alauZ
Metabolisme menengah
Mengalamipen
(I nt e rm e d i at e nte t ab ol iz e r)
urunan atau
alel penurunan
fungsional atau I
alel fungsional dan
I alel non
fungsional atau 1
alel fungsional dan
alel pentrrunan
frrnesi
Individu yang
membawa I
tidak stabil
penurunan
Metabolisme lambat
Qnor metabolizer)
Enzim inakti f
atau tidak
terdapataktivita
s enzim
0,5
0
Contoh diploid
Genotip
fungsional dan I
alel nonfunssional
Individu yang
hanya membawa
alel nonfungsional
bio.unsoed.ac.id
c
(*1/*1)xN,
(*1/+2)xhl, (*2/*2)x
lf
*ll*1, *l/*2, *2/*2,
*l/*9, *l/*41,
*4Il+4I, *l/*5,
*ll*4
*41*41,*5/*9,
*4/*l 0
*4/*4, *3/*4, *5/*5,
*5/*6
Catatan : a merupakan data aktivitas skor CYP2D6 dan terbatas, b pasien dengan aktivitas skor I pada beberapa
xN merupakan jumlah cory gen
referensi laboratorium dimasukkan dalam metabolisme sedang.,
CYP2D6
Pada Tabel 1. memperlihatkan fungsi fenotip berdasarkan diploiditas. Aktivitas skor
fenotip CYP2D6. dibedakan menjadi 4 kelompok sebagai berikut
l.
Nilai aktivitas skor 0, diklasifikasikan
:
sebagai metabolisme lambat/tidak ada aktivitas
metabol ism e (po o r met a b ol izer)
2. Nilai aktivitas skor 0,5 diklasifikasikan dengan metabolisme sedang/ menengal/ a}tivitas
metabolisme yang menurun (interme diate metab ol izer)
a
J.
Nilai aktivitas skor l-2 diklasifikasikan sebagai metabolisme normal (extensive metabolizer)
4. Nilai aktivitas skor > 2 diklasifikasikan aktivitas metabolisme tinggi ultrarapidmetabolizer
Polimorfisme gen CYI{ZD6
(CYP2D6*\ dan*2),
alel penrunan fungsi (CYP2D6*9, *10,*41) dan alel non fungsional (CYP2D6 *3-*6). Gen
Pada umum alel CYP2D6 dikelompokkan menjadi alel fungsional
CYP2D6 merupakan gen yang mengalami deletion dan duplication, sehingga banyak jumlah
cory gene. Delesi gen CYP2D6 ditemukan pada alel CYP2D6*5, sedangkan duplikasi
dengan
gen
simbol 'oxN" setelah penam:un alel yaitu alel CYP2D6*1xN (xN menunjukkan jumlah
capy gen) (Gaedigk dkk., 2008). Penelitian Pybus (2013) menunjukkan metabolisme hydroxy
primakuin (PQ) didominasi oleh enzim CYP2D6. Aktivitas enzim CYP2D6 yang bervariasi
tergantung dari polimorfisme gen CYP2D6, sehingga distribusi alel CYP2D6 akan berbeda pada
setiap kelompok populasi etnis/ ras (Gaedigk dkk., 2008).
Table.2. Variasi polimorlisme CYI{ID6 pada manusia dan penyebarannya di dunia
(Ingelman-Sundberg, 2005).
Variasi
polimorfisme
CYSID6
Frekuensi alel (%)
Mntasi
Efek/dampak
Kaukasia
Asia
Aftika
Ethiopia dan
@lack)
Saudi Arabia
CYP2D6*2xN
Duplikasi/multi
duplikasi
Peningkatan
aktivitas enzim
l-5
0-2
)
CYP2D6*4
Kecacatan dalam
penyambungan
Inaktif enzim
t2-21
I
1
14
CYP2D6*5
Gen delesi
Tidakada
enzim
2-7
6
4
1-3
cYp2D6*10
P34S, 54867
51
6
3-9
bio.unsoed.ac.id
t-?
Ketidakstabilan
enzim
10-16
Pada Tabel 2. memperlihatkan variasi polimorfisme gen CYP2D6 pada manusia dan
penyebarannya
di seluruh
dunia. (Ingelman-sundberg, 2005). Pada populasi etnis/ras Asia,
polimorfisme gen CYP2D6 yang paling umum ditemukan adalah polimorfisme gen CYP2D6*10
yang mempunyai prevalensi sebesar 50o/o danpolimorfisme gen CYP2D6*10 ini berperan dalam
terjadinya penurunan aktivitas enzim yang termasuk kategori intermediate metabolizer (Bernard
dkk.,2005).
Polimorfisme genetik yang banyak ditemukan
di Asia
adalah polimorfisme gen
CYP2D6*10 dengan proporsi sebesar 50 % (Bradford,2002; Ismail dkk., 2003; Teh dkk., 2001).
Pada polimorfisme CYP2D6*10 terjadi mutasi basa tunggal atau Single Nucleotide
Polymotphism (SNPs) pada urutan basa nukleotida 190 C > T (rs 1065852) pada daerah exon I
yang menyebabkan perubahan asam amino prolin menjadi serin (Pro34Ser),
polimorfisme
ini
sehingga
menyebabkan ketidakstabilan enzim atau berkurangnya aktivitas enzim pada
metabolisme sedang (inte rmediate metabolizer) (Gaedigk dkk., 2008).
Pada umumnya, frekuensi metabolisme lambat Qnor metabolizer) yang merupakan
peranan dari CYP2D6*4 pada populasi ras Mongoloid di wilayah Asia memiliki jumlahnya
sangat kecil dan bahkan jarang ditemukan. Namuno penelitian yang dilakukan oleh Ismail (2003)
di Malaysia menujukkan bahwa metabolisme lambat enzim CYP2D6 pada populasi Melayu
sebesar 2,8o/o dan populasi India-Malaysia sebesar 4,8 Yo merupakan jumlah tertinggi dari
seluruh populasi Asia, Pada polimorfimse gen CYP2D6*4 terjadi mutasi basa tunggal atau
Single Nucleotide Polymorphiszr (SNPs) 1937 G>A. Mutasi ini terjadi pada daerah perbatasan
daerah intron ke-3 dan ekson ke-4 yang menghasilkan perubahan ujung 3' daerah pengenalan
splicing, sehingga menyebabkan kegagalan sintesis mRNA yang menyebabkan inaktivasi enzim
CYP2D6*4 atau metabolisme lambat Qtoor metabolizer). Frekuensi metabolisme lambat enzim
CYP2D6*4 megunjukkan perbedaan pada masing-masing populasi di dunia yaitu populasi ras
negroid di Afrika berkisar 0-19
o/o, sedangkan
populasi ras Kaukasia berkisar 0-48 % (Bernard
dkk., 2005; Bogui dkk., 2005; Ingelman'Sundberg, 2005).
bio.unsoed.ac.id
Kesimpulan
Efikasi primakuin apabila semata-mata hanya tergantung dari jalur metabolisme enzim
CYP2D6 akan menimbulkan permasalahan yang serius pada penggunaan terapi primakuin secara
luas untuk mengatasi malaria, terutama pada daerah endemik yang memiliki prevalensi tinggi
jenis metabolisme lambat Qtoor metabilizer) dan metabolisme sedang (intermediare). Primakuin
merupakan metabolit aktif, sehingga penurunan efikasi terapi dikhawatirkan akan meningkatkan
resistensi terhadap penggunaan primakuin untuk mengatasi malaria. Penelitian terdahulu yang
dilakukan oleh Bennett (2013) melaporkan terjadinya kegagalan terapi primakuin pada malana
vivax pada pasien dengan metabolisme enzim CYP2D6 lambat (poor metabilozer) dan sedang
(interme diate metab olize
r).
Polimorfisme genetik yang banyak ditemukan
CYP2D6*10 dengan proporsi sebesar 50 %
o sedangkan
di Asia
adalah polimorfisme gen
polimorfisme gen CYP2D6*4 pada
populasi ras Mongoloid memiliki jumlahnya sangat kecil dan bahkan jarang ditemukan.
Daftar Pustaka
Bennett, J.W., Pybus, 8.S., Yadava, A., Tosh, D., Sousa, J.C., McCarthy, W.F., dkk., 2013.
Primaquine failure and cytochrome P450 2D6 in Plasmodium vivax malaria. The New
England journal of medicine,369: l38l-1382.
Bernard, S., Neville, K.A., Nguyen, A.T., dan Flockharl, D.A., 2006. Interethnic differences in
genetic polymorphisms of CYP2D6 in the U.S. population: clinical implications. The
oncologist,
126-135.
ll:
Bidche, I., Narjoz, C., Asselah, T., Vacher, S., Marcellin, P.o Lidereau, R., dkk., 2007. Reverse
transcriptasefCR quantification of mRNA levels from cytochrome (CYP)l, CYP2 and
CYP3 ftmilies in 22 different human tissues. Pharmacogenetics and genomics,lT:731742.
Bogni,A., Monshouwer, M., Moscone, A., Hidestrand, M., Ingelman-Sundberg, M., Hartung, T.,
dkk., 2005. Substrate specific metabolism by polymorphic cytochrome P450 2D6 alleles.
Tbxicologt in vitro: an internotional journal published in assaciation with BIBRA, 19:
62t429.
bio.unsoed.ac.id
Bradford, L.D.,2AA2. CYP2D6 allele frequency in European Caucasians, Asians, Africans and
their descendants. Pharmacogenomies, 3: 229-243.
Crews, K.R., Gaedigk, A., Dunnenberger, H.M., Klein, T.E., Shen, D.D., Callaghan, J.T., dkk.,
20L2. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guidelines for
codeine therapy in the context of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) genotype. Clinical
pharmacologt and therapeutics, 9l: 321-326.
Gaedigk, A., Simon, S.D., Pearce, R.E., Bradford, L.D., Kennedy, M.J., dan Leeder, J.S., 2008.
The CYP2D6 activity score: translating genotype information into a qualitative mea$lre
of phenotype . Clinic al pharmacolo gt and therape utic s, 83 : 23 4-242.
Ingelman-Sundberg, M., 2004. Human drug metabolising cytochrome P450 enzymes: properties
and polymorphisms. Naurryn-Schmiedebergb archives of pharmacologto 369: 89-104.
Ingelman-Sundberg, M., 2005. Genetic polymorphisms of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6):
clinical
consequences, evolutionary aspects
journal, 5: 6-13.
and firnctional diversity.
The
pharmaeogenomics
Ismail, R., Teh, L.K., Amir, J., Alwi, 2., dan Lopez, C.G., 2003. Genetic polymorphism of
CYP2D6 in Chinese subjects in Malaysia. Journal af clinical pharmacy and therapeutics,
28:279-284.
Pybus, B.S., Marcsisin, S.R., Jin, X., Deye, G., Sousa, J.C., Li, Q., dk., 2013. The metabolism
of primaquine to its active metabolite is dependent on CYP 2D6. Malaria journal,12:
212.
Teh, L.K., Ismail, R., Yusoff, R., Hussein, A.,
of the CYP2D6 gene among Malays
Therapeutics 26: 205-211.
Is4 M.N., dan Rahman, A.R., }A01. Heterogeneity
in Malaysia. Journal of Clinical Pharmaqt and
Zanger, U.M., Fischer, J., Raimundoo S., Sttiven, T., Evert, 8.O., Schwab, M., dkk., 2001.
Comprehensive analysis of the genetic factors determining expression and function of
hepatic CYP2D6. Pharmacogenetics, 11 : 573-585.
bio.unsoed.ac.id