Tinjauan Pustaka PERANAN TOLL-LIKE RECEPTOR

MDVI
Vol. 39. No.1 Tahun 2012: 42-9
Tinjauan Pustaka
PERANAN TOLL-LIKE RECEPTOR
TERHADAP INFEKSI BAKTERI PADA KULIT
Yuanita, Qaira Anum
Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin
FK Universitas Andalas Padang / RS dr. M. Djamil, Padang
ABSTRAK
Toll-like receptors (TLR) termasuk kelompok glikoprotein yang berfungsi sebagai reseptor permukaan
transmembran dan terlibat dalam respons imun alami terhadap mikroorganisme patogen. Sistem imunitas
alami mengenali patogen melalui pathogen-associated molecular patterns (PAMPs). Molekul yang dikenali
berupa molekul bakteri positif-Gram dan negatif-Gram DNA dan RNA virus, jamur, dan protozoa. Masingmasing molekul ini memiliki target spesifik. Saat ini telah diketahui 11 macam TLR, yang dibagi menjadi dua
tipe yaitu; surface-expressed TLRs, yang aktif melawan komponen dinding sel bakteri; dan reseptor
intraselular, yang mengenali pola molekul virus. Semua TLR memiliki kemiripan struktur dan fungsi namun
respons yang berbeda terhadap komponen mikroorganisme. Infeksi bakteri pada kulit merupakan salah satu
kondisi yang patogenesisnya berhubungan dengan fungsi TLR. TLR yang berperan dalam imunitas terhadap
bakteri adalah TLR 1,2, 4, 5, dan 6 yang dapat mengenali komponen dinding sel bakteri, sehingga disebut
juga sebagai TLR ekstraseluler. Penyakit infeksi bakteri pada kulit yang telah diketahui patogenesisnya
berhubungan dengan TLR antara lain: lepra, pioderma, dan sifilis. (MDVI 2011: 39/1; 42-8)
Kata kunci: Toll-like receptors (TLR), infeksi bakteri pada kulit
ABSTRACT
Toll-like receptors (TLR) included in the group of glycoproteins that function as transmembrane
surface receptors involved in innate immune response against pathogenic microorganisms. Natural immune
system recognizes pathogens via pathogen-associated molecular patterns (PAMPs). Molecules that recognize
molecules of Gram-positive bacteria and Gram-negative, DNA and RNA viruses, fungi and protozoa. Each
molecule has a target specificity. One of the main pattern recognition receptor molecules of innate immunity
system is a Toll-like receptors (TLRs). There are 11 different TLRs, which is divided into two types, namely:
surface-expressed TLRs, which is active against bacterial cell wall components, and intracellular receptors,
which recognize molecular patterns of viruses. All TLR has a similarity of structure and function and have
different responses to the components of microorganisms. Bacterial infections of the skin is one of the
conditions in the pathogenesis associated with TLR function. TLR that played a role in immunity against
bacteria are TLR 1,2, 4, 5, and 6 which can recognize bacterial cell wall components, so it is also known as
extracellular TLR. Bacterial infections of the skin disease known pathogenesis associated with TLR include:
leprosy, pyoderma, and syphilis. (MDVI 2011: 39/1; 42-8)
Key words: Toll-like receptors (TLR), bacterial infections of the skin
42
Yuana, dan Q Anum
TLR pada infeksi bakteri pada kulit
PENDAHULUAN
Toll-like receptor
Tubuh manusia dapat terpajan dengan mikroorganisme
sehingga menyebabkan penyakit infeksi dari ringan, hingga
sepsis dan kematian. Kulit merupakan pelindung terluar
terhadap virus, bakteri, dan jamur. Tubuh manusia
memiliki berbagai mekanisme pertahanan tubuh untuk
mengendalikan kolonisasi mikroflora residen, yang cukup
efektif mencegah perkembangan penyakit akibat mikroorganisme. Mekanisme pertahanan tersebut terdiri atas
pertahanan fisis atau anatomis (kulit, mukosa), mekanis,
(sel silia pada traktus respiratorius), dan sawar biokimia
(air mata atau saliva), yang selanjutnya dapat
menginduksi sistem imun, alami dan adaptif.1-4
Sistem imunitas alami dapat mengenali patogen
melalui pathogen-associated molecular patterns (PAMPs).
Molekul yang dikenali berupa molekul bakteri positif-Gram
dan negatif-Gram, DNA dan RNA virus, jamur dan
protozoa. Setiap molekul tersebut memiliki target yang
spesifik. Salah satu reseptor pengenal utama pola molekul
sistem imunitas alami adalah Toll-like receptors (TLRs).3,5,6
Toll-like receptor (TLR) termasuk kelompok
glikoprotein yang berfungsi sebagai reseptor permukaan
transmembran dan terlibat dalam respons imun alami
terhadap mikroorganisme patogen. TLR merupakan
komponen kunci pada respons imun alami yang dapat
mengenali komponen mikroorganisme. Selanjutnya TLR
memulai jalur yang memberi sinyal untuk mengaktifkan
sitokin, kemokin, dan peptida antimikroba. TLR dapat
meningkatkan perlekatan dan pengaturan kostimulasi (?)
molekul yang terlibat dalam respons imun alami dan
bawaan.7,8
Saat ini telah diketahui 11 macam TLR, yang dibagi
menjadi dua tipe yaitu: surface-expressed TLRs, yang
aktif terhadap komponen dinding sel bakteri; dan reseptor
intraselular, yang mengenali pola molekul virus. Seluruh
TLR memiliki kemiripan struktur dan fungsi, namun
memberikan respons yang berbeda terhadap komponen
mikroorganisme.4 TLR berperan penting dalam berbagai
patofisiologi penyakit autoimun, di sistem saraf pusat,
paru, traktus gastrointestinal, ginjal, dan kanker. Pada
perkembangannya, TLR semakin dipahami peranannya
dalam penyakit inflamasi pada kulit, keganasan serta
mekanisme pertahanan. Berbagai kondisi kulit yang
berhubungan dengan TLR antara lain akne, rosasea,
psoriasis, dermatitis atopik, sistemik lupus eritematosus,
mikosis fungoides, sifilis, lepra, kandidiasis, infeksi kulit
akibat bakteri dan virus serta kanker kulit.3
Infeksi bakteri pada kulit merupakan salah satu
kondisi yang dalam patogenesisnya berhubungan dengan
fungsi TLR. Komponen dinding sel bakteri dikenali oleh
5 TLR yaitu 1, 2, 4, 5, dan 6, yang disebut TLR
ekstraselular karena ekspresinya pada permukaan sel dan
domain ektraselularnya. Pada tinjauan kepustakaan ini
dibahas tentang peranan TLR pada infeksi bakteri di kulit.
Sejarah dan definisi
Penamaan Toll-like receptors (TLRs) berasal dari
kemiripan struktur dan fungsi pada reseptor transmembran yang ditemukan pada lalat Drosophila melanogaster. Dinamai Toll, yang dalam bahasa Jerman berarti
“fantastis” atau “aneh”. Analisis rangkaian gen memperlihatkan adanya encoded protein transmembran dengan
domain intrasitoplasmik baru yang mirip dengan reseptor
interleukin-1 (IL-1) pada tikus. Selain mengatur perkembangan tahap embrionik, bentuk mutan Toll juga
mengganggu pertahanan antijamur dari lalat. Selanjutnya
diketahui bahwa defek pada jalur Toll menyebabkan
gangguan respons imun terhadap penyebab infeksi
lainnya. Janeway dkk. pada tahun 1997, menemukan
homolog reseptor Toll Drosophila pada manusia. Saat ini
dikenal sebagai TLR4, yang terdiri atas domain intrasitoplasmik Toll-like receptors/ IL-1 receptors, namun
domain ektraselular imunoglobulin (Ig) mirip dengan
reseptor IL-1. Terlihat kemiripan struktur pada reseptor
lalat, yang terdiri atas leucine-rich repeats. Kemiripan ini
menunjukkan suatu metode lama reseptor pengenalan
yang dipertahankan melalui evolusi dan digunakan oleh
manusia dan serangga. Saat TLR pertama kali ditemukan
untuk mengenal pathogen-associated molecular patterns,
TLR merupakan reseptor terpenting dalan pengenalan
pola mikroorganisme pada sistem imunitas alami.7,8
TLR merupakan reseptor transmembran yang dikodekan oleh germline dengan karakteristik berupa leucinrich domain (LRR) ekstraselular dan domain intraseluler
atau sitoplasmik yang homolog dengan interleukin-1
receptor (TIR).2,9,10 LRR ditemukan pada sejumlah
protein dan terlibat dalam pengenalan ligan dan transduksi sinyal. Domain LRR dipisahkan dari region (?)
transmembran oleh domain LRR carboxy-terminal.
Domain TIR dibutuhkan untuk intracellular signaling.
TLR diekspresikan oleh berbagai sel misalnya makrofag
dan sel dendritik.9 TLR berfungsi sebagai pathogen
recognition receptors (PRRs), mengenali pathogenassociated molecular patterns (PAMPs) yang unik pada
mikroba dan penting dalam pertahanan diri mikroba.
Ligasi PAMPs pada TLR akan menginduksi sel imun dan
mengaktifkan sejumlah jalur dalam imunitas alami yaitu
inflamasi, koagulasi dan kematian sel.11 Pengenalan
PAMPs ini menyebabkan sistem imunitas alami mampu
membedakan antara bahan self dan non-self.12
Klasifikasi TLR
Sebagian besar spesies mamalia diperkirakan memiliki
10 hingga 15 tipe TLR. Tiga belas TLR ditemukan pada
manusia dan tikus.3,7 Tabel 1 memperlihatkan 11 TLR yang
telah diketahui, dengan ligan dan spesiesnya.
43
MDVI
Vol. 39. No.1 Tahun 2012: 42-9
Tabel 1. Klasifikasi TLR, ligan, dan spesies yang dikenali3
TLR subfamily
TLR1 + TLR2
TLR2
TLR3
TLR4
TLR5
TLR6+ TLR2
TLR7
TLR8
TLR9
Ligan
Triacyl lipopeptides
Zymosan
dsDNA
Lipopolysaccharide
Flagellin
Diacyl lipopeptides
ssRNA
ssRNA
DNA, hemozin
TLR 10
TLR11
Tidak diketahui
Profilin-like protein
Spesies
Bakteri
Jamur
Virus
Bakteri negatif-Gram
Bakteri
Mikoplasma
Virus, pejamu
Virus, pejamu
Bakteri, virus,
plasmodium
Bakteri
Toksoplasma, bakteri
TLR mengenali dan merespons molekul mikroba
yang berbeda, sehingga sistem imun alami dapat
membedakan patogen dan menginduksi respons kaskade
yang sesuai. Masing-masing TLR mengenali berbagai
pengulangan produk mikroba, contohnya pasangan liganreseptor seperti TLR4 dan lipopolisakarida (LPS), TLR5
dan flagelin, TLR1/TLR2/TLR6 dan lipoprotein, serta
TLR3/TLR7/TLR8/TLR9 dan asam nukleat tertentu.7,13
Sel imun yang mengekspresikan TLR antara lain
monosit, makrofag, granulosit, sel natural skiller, dan sel
B, sel T. Sel non-imun juga mengekspresikan TLR
misalnya keratinosit, fibroblast, dan sel epitel. TLR
terutama ditemukan pada sel yang memulai respons imun
primer, yaitu di permukaan sel, membran plasma sel, serta
kompartemen intrasel, berupa retikulum endoplasmik dan
endosom.3,7
TLR pada epidermis, dermis dan subkutan
Tiga populasi sel utama yaitu keratinosit, antigen
presenting cells (APC), dan melanosit berperan dalam
mengenali mikroba di epidermis. Dermis didominasi oleh
fibroblast dan dermal dendritic cells. Ekspresi TLR setiap
sel tersebut bervariasi. Keratinosit, mengekpresikan TLR1,
TLR2, TLR3, dan TLR 5; sel Langerhans mengekspresikan
TLR2 dengan kadar yang tinggi, TLR3, TLR4, TLR8;
dengan kadar sedang dan TLR10; serta sedikit dari TLR1,
TLR5, TLR6, TLR7 dan TLR9. Melanosit mengekspresikan
TLR4 dan terlihat memberikan respons terhadap induksi
matriks metalloproteinase yang berhubungan dengan ligan.
Fibroblas manusia yang berasal dari kulit yang terkelupas
terlihat mengekspresikan TLR3 dan TLR4, tapi tidak
mengekspresikan TLR2 dan TLR9.4,12,14
Sel lain yang mengekspresikan TLR misalnya
monosit/makrofag, sel dentritik, sel limfosit B dan T, sel
mast, sel endotel, dan jaringan adiposa.12 Adapala dkk.
(melakukan penelitian pada tikus percobaan yang
mengalami obesitas dan mendapatkan makanan tinggi
lemak dibandingkan dengan tikus berat badan normal
serta mendapatkan diet normal. Hasilnya ekpresi TLR2
44
dan TLR4 meningkat pada jaringan adiposa tikus yang
obesitas.15
Tabel 2. Ekspresi TLR pada berbagai sel5
DC: dendritic cell; Fb:fibroblast; KC:keratinocyte; LC:Langerhans cell;
MC: melanocyte; NK: not known; +: normal expression; –: no
expression; +/–: low expression.
Spesifik ligan TLR
Pengenalan komponen dinding sel bakteri merupakan peran dari 5 jenis TLR yaitu TLR 1,2,4,5, dan 6,
yang disebut juga sebagai TLR ekstraselular karena
ekspresinya pada permukaan sel dan domain ekstra
selular.4 TLR4 merupakan reseptor yang pertama kali
ditemukan pada manusia,2,4 dan dapat mengenali
lipopolisakarida bakteri negatif-Gram. TLR4 juga dapat
mengenali protein yang dikode oleh virus pada traktus
respiratorius, dan self-protein seperti protein heat-shock
dan β-defensin. Selain itu, protein matriks yaitu
fibronektin dan fibrinogen protein plasma juga dikenali
melalui TLR4.2,4
TLR2 dapat mengenali banyak ligan, misalnya
lipopeptida bakteri, zimosan jamur, protein parasit dan
virus serta lipoteichoic acid (LTA) bakteri positif-Gram.
TLR 2 dan TLR4 terdapat pada permukaan sel dan dapat
mengenali bakteri.16 Banyaknya pengenalan ligan ini terjadi
karena pembentukan heterodimer TLR2 dengan dua TLR
lain, yakni TLR1 atau TLR6, yang dapat mendiskriminasikan sedikit perubahan struktur ligan. Heterodimer
TLR1/TLR2 dapat mengenali triacylated lipoprotein,
sedangkan TLR2/TLR6 dapat mengenali diacylated
lipoprotein. TLR5 dapat mendeteksi domain terbatas pada
monomer flagelin, protein struktur utama yang membentuk
flagella pada bakteri negatif-Gram. Flagela merupakan
organel penggerak yang berperan pada virulensi, kemotaksis, adhesi dan invasi permukaan pejamu.
TLR9 mengenali asam nukleat yaitu hipometilasi CpG,
yang umumnya terdapat pada DNA prokariotik dan tidak
terdapat pada genom eukariotik. TLR9 juga diaktivasi
oleh hemozoin, hem yang terdiri dari produk degradasi
hemoglobin eritrosit yang terinfeksi oleh parasit malaria.
TLR3, TLR7, dan TLR8 dapat mengenali asam nukleat
misalnya TLR9, tapi lebih baik dalam pengenalan RNA
single-stranded (ss) dan double-stranded (ds) dibandingkan
DNA.2,7
Yuana, dan Q Anum
Penandaan TLR
Jalur penandaan TLR terdiri atas, jalur yang
tergantung pada myeloid differentiation factor 88
(MyD88) yang umum terhadap semua TLR, dan jalur
yang tidak tergantung pada myeloid differentiation factor
88 (MyD88) yang selektif terhadap TLR3 dan TLR4. 2-4
Jalur yang tergantung pada myeloid differentiation factor
88 (MyD88) akan menginduksi sitokin inflamasi atau
TRIF (Toll-IL-1R domain containing adaptor-inducing
interferon β) yang akan menginduksi produksi interferon
tipe 1 yang juga merupakan sitokin inflamasi.3 TLR 3 dan
TLR 4 akan mengaktifkan jalur yang tidak bergantung
pada MyD88, yang akan menyebabkan produksi IFN-β.17
Aktivasi MyD88 memulai kaskade penandaan, yang
menyebabkan aktivasi berkesinambungan kinasi dan
translokasi faktor transkripsi sentral dari nuclear factor
(NF)-кB dan interferon regulatory factor (IRF)-3.
Akhirnya MyD88 berhubungan dengan toll/interleukin
(IL)-1 receptor (TIR) adaptor-containing adapter protein
terhadap kompleks yang akan menarik IL-1 receptorassociated kinase dan tumor necrosing factor (TRAF)-6,
yang selanjutnya akan mengaktivasi kompleks IкB Kinase
(IKK).2-4
Pada penandaan MyD88, molekul adaptor TIR
domain-containing adaptor-inducing interferon (IFN)-β
(TRIF) ditarik ke bagian intrasel TLR3 secara langsung
atau ke TLR4 melalui TRIF-related adaptor molecule
(TRAM), yang selanjutnya menyebabkan aktivasi tankbinding kinase 1 (TBK-1) dan TRAF-6. Keduanya
merupakan tempat terjadinya induksi respons imun yang
didominasi oleh (NF)-кB atau respons imun yang
didominasi oleh IRF-3 dengan pola aktivasi IFN tipe 1.2-4
TLR pada infeksi bakteri pada kulit
telah diketahui berupa pengenalan PAMPs eksogen dan
ligan endogen, dengan tambahan protein intraseluler yang
termasuk dalam kelompok nucleotide-binding oligomerization domain (NOD) serta diidentifikasi sebagai
PRR untuk produk degradasi peptidoglikan.11
Bakteri negatif-Gram dapat dikenali dan mengaktifkan
RPR TLR4, sedangkan bakteri positif-Gram dikenali dan
mengaktifkan TLR2. TLR2 membentuk heterodimer dengan
TLR1 dan TLR6. Terdapat perbedaan jalur pengaktifan
sinyal TLR oleh MyD88 (bersama MAL) dan TRIF adapter
protein (bersamaan dengan TRAM). Aktivasi TLR4
menyebabkan penarikan MyD88 dan TRIF, tetapi
pengaktifan TLR2 hanya menyebabkan penarikan MyD88.
Aktivasi TLR4 menyebabkan koinduksi nitric oxide
synthesis (NOSII) dan TNF-α, sedangkan aktivasi TLR2
hanya mengaktifkan TNF- α. NOSII dan TNF-α merupakan
gen kunci pada imunitas alami dan inflamasi.18
TLR4 menjadi mediator respons host terhadap
lipopolysaccharide (LPS) bakteri negatif-Gram. TLR2
menjadi mediator respons terhadap peptidoglikan bakteri
gram-positif. Heterodimer TLR2/1selanjutnya akan menjadi
mediator respons terhadap lipoprotein tri-acylated dan
heterodimer TLR2/6 merupakan mediator terhadap
lipoprotein di-acylated. Tidak semua TLR menjadi respons
alami terhadap komponen dinding sel bakteri. Contohnya
adalah TLR9 yang memediasi respons terhadap unmetylated
CpG DNA yang terdapat pada genom bakteri sedangkan
TLR5 menjadi mediator respons host terhadap flagellin
bakteri.17
Konsekuensi aktivasi TLR
Aktivasi ligan TLR akan mengaktivasi fagositosis
patogen dan respons inflamasi terhadap kandungan
fagosom. Beberapa TLR, yaitu TLR2 dan TLR4, mampu
membantu penempatan fagosom, yang merupakan kontak
paling dini sistem imun terhadap antigen mikroba yang
berpotensi merusak. Karakteristik terpenting aktivasi TLR
adalah terbentuknya kondisi proinflamasi yang disajikan
oleh sitokin dan kemokin tertentu, didomimasi oleh TNFα
dan IL-12 pada (NF)-кB dan IFN α/β pada IRF-3 penanda
ligan TLR.4
Pengenalan TLR terhadap bakteri
Pemahaman tentang peranan reseptor dan protein
tambahan yang terlibat dalam imunitas terhadap bakteri
merupakan hal penting terhadap intervensi pengobatan
infeksi bakteri. Identifikasi TLR merupakan langkah maju
memahami mikroorganisme, terutama bakteri. Ekspresi
TLR berbeda tergantung atas tipe sel. Fungsi TLR yang
Gambar 1. TLR secara spesifik mengenali pathogen-associared
molecular patterns (PAMPs) dan/atau komponen
sintetis17
Keterangan:
Terdapat 10 TLR yang diekspresikan pada manusia dan
berbagai ligan terhadap mikroba yang dikenalinya yaitu:
−
TLR2 dan TLR1 mengenali triacylated protein
bakteri.
−
TLR2 dan TLR6 mengenali diacylated protein
bakteri.
−
TLR5 mengenali flagellin bakteri.
−
TLR7 mengenali ssRNA virus.
−
TLR8 mengenali ssRNA virus.
45
MDVI
−
−
TLR9 mengenali CpGDNA virus.
TLR10 belum diketahui.
Toll-like receptor pada infeksi kulit karena bakteri
TLR pada kulit manusia diekspresikan pada
berbagai sel, dari epidermis hingga jaringan adiposa,
dengan variasi pada ekspresi dan fungsi bergantung pada
tipe sel. Sel epidermal terpenting yang mengekspresikan
TLR antara lain adalah keratinosit, yang mengekspresikan
TLR 1-6 dan 9, dan sel Langerhans yang mengekspresikan semua TLR, terutama TLR 1, 2, 3, 5, 6 dan 10.
Sel lain yang mengekspresikan TLR antara lain: monosit/
makrofag, sel dendritik, sel T dan B, serta sel mast, sel
endotel mikrovaskuler kulit dan sel stromal kulit seperti
fibroblas dan adiposit.12
Penyakit kulit karena infeksi yang terkait dengan
TLR antara lain lepra, pioderma, dan sifilis.3,12
Lepra
Lepra merupakan penyakit kronik yang disebabkan
oleh infeksi Mycobacterium leprae. Organisme ini
terutama ditemukan pada zona subepidermal, didalam
jaringan saraf, kelenjar keringat, muskulus erector pili,
makrofag, dan di sekitar folikel rambut.19 Infeksi
M.leprae memiliki berbagai tampilan klinis, yang
berhubungan dengan respons imun host. Bentuk klinis
tuberkuloid terdiri atas reaktif sel T, keadaan yang
didominasi oleh T-helper (Th)-1; sementara tipe
lepromatosa terdiri dari anergik sel T, keadaan yang
didominasi oleh Th-2.4 Pada pasien dengan indeks
bakteri tinggi (IB > 4), basil akan dapat ditemukan pada
dermis, bahkan pada kolagen kulit. PAMPs yang terdapat
pada M.leprae mampu mempengaruhi kadar ekspresi gen
TLR2 dan TLR4. Ekspresi TLR2 dan TLR1 yang lebih
tinggi ditemukan pada lesi lepra tipe tuberkuloid
dibandingkan dengan lesi lepra tipe lepromatosa. Hal ini
memperlihatkan perbedaan ekspresi TLR akibat dari
perbedaan sitokin pada lokasi lesi. Lesi lepromatosa,
didominasi oleh sitokin T-helper2 dan mampu menurunkan
kadar ekspresi TLR2, sementara tipe tuberkuloid didominasi oleh sitokin T-helper 1 dan mampu menginduksi
ekspresi TLR1. Ekspresi dari TLR pada kulit dan
kemampuan heterodimer TLR2/TLR1 untuk mengenali
M.leprae akan menimbulkan respons inflamasi dan selanjutnya akan memodulasi respons imunitas adaptif.8,17,19,20
Polimorfisme TLR1 dan kemungkinan adanya
interaksi mikobakteria telah diteliti oleh Mischdkk.
(Nepal, 2008). Polimorfisme terjadi pada TLR1, yaitu
pada alel 602S, dimana merusak permukaan sel
trafficking dan respons secara fungsional TLR1 serta
berhubungan dengan penurunan insiden lepra. Hal ini
memperlihatkan bahwa M.leprae merusak sistem TLR
46
Vol. 39. No.1 Tahun 2012: 42-9
sebagai mekanisme penghindaran dari imunitas. Pada
orang Eropa, alel 602S mewakili polimorfisme nukleotida
tunggal yang paling sering terjadi dan mempengaruhi
fungsi TLR.21 Penelitian Krutzik dkk. (Los Angeles,
2003) menemukan dua lipoprotein yaitu lipoprotein 19
kDa dan 33 kDa, yang mampu mengaktivasi monosit dan
sel dendritik. Aktivasi ditingkatkan oleh sitokin tipe-1
dan dihambat oleh sitokin tipe-2. Selain itu, interferon
(IFN)-γ dan granulocyte-macrophage colony-stimulating
factor (GM-CSF) meningkatkan ekspresi TLR1 pada
monosit dan sel dendritik, sedangkan IL-4 menurunkan
regulasi ekspresi TLR2. TLR2 dan TLR1 lebih kuat
diekspresikan pada lesi bentuk tuberkuloid dibandingkan
dengan bentuk lepromatosa. Data ini memberikan bukti
bahwa ekspresi diatur dan aktivasi TLRs pada lesi
berkontribusi terhadap pertahanan tuan rumah terhadap
mikroba patogen.23 Perlekatan TLR pada jaringan dapat
mengaktifkan apoptosis. Fenomena ini mungkin
berkontribusi dengan kerusakan saraf pada lepra, dimana
sel Schwann terlihat mengekspresi TLR2 dan memberi
respons terhadap lipoprotein 19 kDa melalui apoptosis.4,20
Penurunan ekspresi TLR akan menyebabkan kerentanan
terhadap lepra. Hal ini terlihat pada penelitian Levis dkk.
(New York, 2003) yang menemukan defisiensi TLR4
akibat mutasi meyebabkan hiporesponssif terhadap LPS
dan lebih rentannya infeksi terhadap infeksi
Mycobacterium leprae. Kerentanan terhadap infeksi pada
tikus yang mengalami defisensi TLR4 ini disebabkan
reduksi produksi TNF-α.24
Gambar 2. Varian 602s dari TLR1 menyebabkan ganguan
pengenalan lipoprotein triacylated22
Keterangan gambar:
Penelitian Hawn dkk. menemukan varian 602S menyebabkan gangguan trafficking cell pada kompleks yang
kehilangan TLR2/1. Hal ini menyebabkan berkurangnya
Yuana, dan Q Anum
respons terhadap ligan mikroba yang secara potensial
merubah kerentanan terhadap lepra.
A. Varian normal TLR1, dimana ekspresi
permukaan normal terhadap kompleks TLR2.
B. Varian 602S dengan hilangnya respons terhadap
ligan.
Pioderma
Pioderma dapat disebabkan oleh Staphylococcus
aureus. Staphylococcus aureus merupakan bakteri yang
terdapat pada kulit dan membran mukosa (seperti hidung)
pada manusia. Sekitar 20% populasi memiliki kolonisasi
secara menetap dan 50% merupakan karier.12 Jika
S.aureus menembus barier kulit, sehingga menimbulkan
berbagai pioderma seperti impetigo, folikulitis, dan
selulitis.3 Pada infeksi yang lebih berat, dapat terbentuk
abses yang selanjutnya bakteri akan menyebar secara
diseminata dan menyebabkan bakterimia, sepsis,
endokarditis, dan keratitis.3,12 Infeksi S.aureus juga dapat
terjadi pada penderita penyakit kulit seperti dermatitis
atopik.12,19
Respons terhadap Staphylococcus aureus dapat
diinduksi oleh beberapa TLR. Beberapa komponen
bakteri seperti lipoprotein, peptidoglikan dan asam lipotekoik merupakan agonis TLR2/TLR6 atau TLR2/TLR2.3,19 Peptidoglikan juga dikenali oleh NOD2.19
NOD2 menjadi perantara respons sitokin terhadap infeksi
S.aureus dan memiliki kontribusi dalam mekanisme
terhadap infeksi patogen sistemik.25 Penelitian Miller dkk.
(California, 2007) memperlihatkan bahwa molekul
adapter TLR MyD88 dibutuhkan untuk memberi respons
terhadap infeksi S.aureus pada model tikus. Pada abses
MyD88 memiliki peranan penting dalam eliminasi bakteri
sehingga terbatasnya proses infeksi.19,26
Salah satu bakteri lain yang dapat menyebabkan
pioderma adalah Streptococcus spp. Penelitian Mancuso
dkk. (Itali, 2004) pada tikus mengenai peranan TLR pada
infeksi Streptococcus spp. Terlihat bahwa peptidoglikan
yang terdapat pada dinding sel bakteri tersebut dapat
menginduksi p38 dan NF-кB. Induksi ini tergantung pada
protein adaptor MyD88, namun proses ini tidak melalui
pola pengenalan reseptor TLR2 atau TLR4.27
Sifilis
Sifilis merupakan infeksi menular seksual yang
disebabkan oleh bakteri spirochaeta Treponema pallidum.
Mekanisme yang pasti mengenai respons imun terhadap
T.pallidum belum dapat diterangkan. Namun terdapat
sejumlah dugaan mengenai peranan TLR pada infeksi
T.pallidum. Lipopeptida yang dihasilkan oleh bakteri ini
dapat merangsang proliferasi sel T. Infitrasi sel dermal
pada chancre inisial terdiri dari makrofag, limfosit dan sel
plasma, dan banyak sitokin Th1.7 Penelitian Hertz dkk.
(Los Angeles, 2001) menggunakan LPS yang berasal dari
TLR pada infeksi bakteri pada kulit
T.pallidum. Pada penelitian ini terlihat peranan TLR2
pada inisiasi stimulasi sel dendritik imatur. Selain itu TLR
juga berperan pada induksi ekspresi penanda permukaan
sel dendritik untuk maturasi dan penguatan aktivitas
stimulasi sel T. Perubahan ini tidak terlihat pada sel
dendritik yang mengalami pre-inkubasi dengan antibodi
TLR2. Setelah dianalisa terlihat LPS bakteri menstimulasi
monosit untuk menghasilkan IL-12. Selain itu terjadi
meningkatkan pengaturan molekul ko-stimulatori B7-2,
proliferasi sel T dan produksi sitokin Th1.Proses aktifnya
sitokin ini merupakan hal penting dalam proses imunitas
alami dan juga berhubungan dengan inisiasi proses
imunitas adaptif.7,28
Faktor penting lainnya adalah, T.pallidum memiliki
filamen flagella yang terbentuk dari polimerisasi subunit
flagelin. Subunit flagelin tersebut berasal dari bakteri
Gram-negatif yang melekat dan mengaktifkan TLR5,
sehingga terjadi aktivasi NF-кB yang selanjutnya
menghasilkan TNF-α.29 Mizel dkk. (North Carolina,
2003) mendapatkan bahwa flagellin dapat menstimulasi
nitrit oksida pada makrofag melalui jalur yang
membutuhkan TLR4 dan TLR5.7 Peningkatan ekspresi
TLR pada sifilis dapat meyebabkan gejala penyakit
menjadi lebih hebat. Hal ini sesuai dengan penelitian
Zhang dkk. (Shanghai, 2007) menemukan ekspresi
mRNA TLR2 meningkatkan secara signifikan pada
kelompok infeksi neonatal, terutama pada kelompok yang
mengalami sepsis. Salah satu penyebab sepsis pada
penelitian ini adalah infeksi sifilis kongenital.30
KESIMPULAN
− Toll-like
receptors
(TLR)
merupakan
glikoprotein yang berfungsi sebagai reseptor
permukaan transmembran yang terlibat pada
respons imun alami terhadap mikroorganisme
patogen.
− Infeksi bakteri pada kulit merupakan salah satu
kondisi yang dalam patogenesisnya berhubungan
dengan fungsi TLR.
− TLR yang berperan dalam imunitas terhadap
bakteri adalah TLR 1, 2, 4, 5 dan 6 yang dapat
mengenali komponen dinding sel bakteri,
sehingga disebut juga sebagai TLR ekstraseluler.
− Penyakit infeksi bakteri pada kulit yang telah
diketahui patogenesisnya berhubungan dengan
TLR antara lain: lepra, pioderma, dan sifilis.
DAFTAR PUSTAKA
1.
Modlin R, Kim J, Maurer D, Bangert D, Stingl D.
Innate and adaptive immunity in the skin. In: Freedberg
I, Eisen A, Wolff A, et al, editor. Dermatology in
general medicine. New York: Mc.Graw-Hill;
2008:95-126.
47
MDVI
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
48
Albiger B, Dahlberg S, Henriques-Normark B,
Normark S. Role of the innate immune system in
host defence against bacterial infections: fokus on
the Toll-like receptors. Journal of Internal Medicine.
2007;261:1-10.
Emertcan A, Öztürk F, Gündüz K. Toll-like receptors
and skin. Journal of the European Academy of
Dermatology and Venereology. 2011;11:1-7.
Terhorst D, Kalali B, Ollert M, Ring J, Mempel M.
The role of toll-like receptors in host defenses and
their relevance to dermatologic diseases. Am J Clin
Dermatol. 2010;11:1-10.
Sato M, Kawagoe T, Meguro A, Ota M. Toll-like
receptor 2 (TLR2) gene polymorphisms are not
associated with sarcoidosis in the Japanese
population. Molecular vision. 2011;17:731-6.
Damgaard R. Inhibitor of apoptosis (IAP) proteins in
regulation of inflammation and innate immunity.
Discovery Medicine 2011:1-5.
Petry V, Gaspari A. Toll-like receptors and
dermatology. International Journal of Dermatology.
2006:558-70.
Kang S, Kauls L, Gaspari A. Toll-like receptors:
applications to dermatologic disease. J Am Acad
Dermatol. 2006;54:951-83.
Carpenter S, O'Neill L. How important are Toll-like
receptors forantimicrobial responsses? Journal
compilation. 2007;9:1891-901.
Zoste M, Bouwman L, Marijke K, Putten J.
Cleavage and activation of a Toll-like receptor by
microbial proteases. PNAS 2011;108:4968-73.
Elson G, Dunn-Siegrist I, Daubeuf B, Pugin J.
Gram-negative
and
Gram-positive
bacteria
Contribution of Toll-like receptors to the innate
immune responsse. Blood. 2006;109:1574-82.
Valins W, Amini S, Berman B. The expression of
Toll-like receptors in dermatological diseases and
the therapeutic effect of current and newer topical
Toll-like receptor modulators. J Clin Aesthet
Dermatol. 2010;9:20–9.
Ehrentraut H, Meyer R, Schwederski M, Ehrentraut
S, Velten M, Grohe C. Systemically administered
ligands of Toll-like receptor 2, -4, and -9 induce
distinct inflammatory responsses in the Murine
Lung. Mediators of inflammation 2011:1-11.
Sandor F, Buc M. Toll-like receptors. I. Structure,
function and their ligands. Folia Biol. 2005
2005;51:148–57.
Adapala V, Buhman K, Ajuwon K. Novel antiinflammatory role of SLPI in adipose tissue and its
regulation by high fat diet. Journal of inflammation.
2011;8:1-7.
Liadaki K, Petinaki E, Skuolakis C, Tsirevelou P,
Klapsa D. Toll-like receptor 4 Gene (TLR4), but not
TLR2, polymorphisms modify the risk of tyonsillar
Vol. 39. No.1 Tahun 2012: 42-9
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
disease due to streptococcus pyogenes and
haemophilus influenza. Clinical and vaccine
immunology. 2011;18:217-22.
McIntrurff J, RL M, Kim J. The role of Toll-like
receptors in the pathogenesis and treatment of
dermatological disease. J Invest Dermatol.
2005;125:1-8
Paul-Clark M, Mc Master S, Belcher E, Sorrentino
R, Anandarajah J, Fleet M. Differential effects of
Gram-positive versus Gram-negative bacteria on
NOSII and TNFa in macrophages: role of TLRs in
synergy between the two. British Journal of
Pharmacology 2006;148:1067–75.
Lai Y, Gallo R. Toll-like receptors in skin infectious
and inflammatory diseases. Infect Disord Drug
Targets. 2008;8:144-55.
Miller L, Modlin R. Toll-like receptors in the skin.
Semin Immunopathol. 2007;29:15-26.
Misch E, Macdonald M, Ranjit C, et al. Human TLR1
deficiency is associated with impaired mycobacterial
signaling and protection from leprosy reversal reaction.
PLoS Negl Trop Dis. 2008;2:231-5.
Schumann R, Tapping R. Genomic variants of TLR1
– It takes (TLR-)two to tango. Eur J Immunol.
2007:2059–62.
Krutzik S, Ochoa M, Sieling P, al e. Activation and
regulation of Toll-like receptors 2 and 1 in human
leprosy. Nat Med 9. 2003;9:525-32.
Levis W, Schuller-Levis G, Park E. Deficient tumor
necrosis factor-α production in lipoarabinomannan
activated macrophages from Toll-like receptor-4
deficient mice: Implication for Mycobacterial susceptibility. International Journal of Leprosy. 2003;71:1-9.
Hurz P, Zinkernagel A, Jenikova G, et al. NOD2
contributes to cutaneous defense against Staphylococcus aureus through. PNAS. 2009;106:12873-8.
Miller L, O'Connell R, Guterrez M, Pietras E, Shahagia
A. MyD88 mediates neutrophil recruitment initiated by
IL-1R but not TLR2 activation in immunity against
staphylococcus aureus. Immunity. 2006;24:79-91.
Mancuso G, Midiri A, Beninanti C, Biondo C. Dual
role of TLR2 and myeloid differentiation factor 88
in a mouse model of invasive group B streptococcal
disease. J Immunol. 2004;172:6324-9.
Hertzs C, Kiertscher S, Godowski P. Microbial
lipopeptides stimulate dendritic cell maturation via
Toll-like receptor. The Journal of Immunology.
2001;166:2444–50.
Moors M, Li L, Mizel S. Activation of interleukin-1
receptor-associated kinase by Gram-negative
flagellin. Infection and Immunity. 2001;69:4424–29.
Zhang JP, Chen Y, Yang Y. Changes and clinical
significance of Toll-like receptor 2 and 4 expression
in neonatal infections. Zhonghua Er Ke Za Zhi.
2007;45:130-3.