Transduksi Sinyal

Hormon dan fungsinya
dalam transduksi sinyal
dr.Syazili Mustofa, M. Biomed
Lektor mata kuliah ilmu biomedik
Departemen biokimia dan biologi molekuler
FK Unila
Pendahuluan
• Transduksi sinyal merupakan suatu
proses perubahan suatu jenis sinyal
menjadi jenis yang lain
Cell communication © 2003 Garland Science
Pendahuluan
• Transduksi sinyal
merupakan
komunikasi secara
biokimiawi antara
lingkungan ekstra
dan intra sel
Pendahuluan
• Komunikasi sel  penting bagi
kehidupan  terjadi mulai fase yg sangat
awal dari kehidupan, perkembangan
embrionik hingga fungsi fisiologis dari sel
tersebut
• Komunikasi sel tsb dilaksanakan oleh
molekul pembawa sinyal (ligan)
• Sinyal dapat bersifat elektrik maupun
kimiawi
Pendahuluan
• Sinyal elektrik, misalnya yang ditimbulkan
oleh perbedaan potensial membran sel
saraf, dapat ditransformasi menjadi sinyal
kimiawi
• Sinyal kimiawi dapat bersifat
– larut air (ligan hidrofilik)  interaksi
dengan reseptor permukaan sel
– larut lemak (ligan hidrofobik)  interaksi
dengan reseptor sitoplasmik / nuklear
Pendahuluan
Berbagai jenis sinyal berperan pada respon sel
Pendahuluan
• Beberapa molekul sinyal dapat memberi
respon yang berbeda pada sel yang berbeda,
mis. asetilkolin  pd sel otot jantung:
kontraksi, pd sel kelenjar saliva: sekresi
Pendahuluan
• Transduksi sinyal  memastikan terjadinya
respon sel yg sesuai pada setiap rangsang
ekstraseluler
• Gangguan transduksi sinyal dapat
mengakibatkan berbagai penyakit, antara
lain kanker
Fungsi Jalur Sinyal
• Komunikasi antar sel  koordinasi reaksi
biokimiawi pd berbagai sel
• Berbagai bentuk komunikasi antar sel:
– Otokrin, parakrin, endokrin  hormon
– Sinaptik
– Kontak antar sel melalui protein
permukaan
– Caraka (messenger) kimiawi
– Gap junction
Bentuk komunikasi antar sel
• Otokrin: sinyal dan reseptor terdapat
pada sel yang sama
Bentuk komunikasi antar sel
• Parakrin: sel mensekresi sinyal ke
lingkungan di sekitarnya. Sel penghasil dan
sel penerima sinyal berada pada lingkungan
yang sama
Bentuk komunikasi antar sel
• Endokrin: sel endokrin  sekresi sinyal
(hormon)  aliran darah  sel sasaran
Bentuk komunikasi antar sel
• Sinaptik: komunikasi antara neuron dan sel
sasaran yang letaknya berdekatan
Bentuk komunikasi antar sel
• Kontak antar sel melalui protein permukaan
sel: protein permukaan pd sel yg satu
berinteraksi dengan protein komplementernya
pada sel yang lain
Bentuk komunikasi antar sel
• Gap junction: merupakan kontak langsung
antar sel, dibantu oleh protein permukaan 
pertukaran molekul sinyal dan metabolit
secara langsung, antar sel
Fungsi Jalur Sinyal
• Sinyal interseluler memastikan tipe sel yg
sama berespon secara sinkron terhadap
suatu sinyal
• Sinyal interseluler berperan penting pada
koordinasi dan pengaturan pembelahan
sel
• Sinyal inter- dan intraseluler selalu terlibat
pada proses transkripsi genetik
Struktur Jalur Sinyal
• Komunikasi interseluler
• Komunikasi intraseluler
Komunikasi Interseluler
• Komunikasi ini tergantung pada
pembentukan sinyal spesifik yang dipicu
oleh pemicu eksternal
• Kemudian sinyal diterima oleh sel sasaran
 ditransmisikan dan diproses lebih lanjut
dengan bantuan rantai sinyal intraseluler
Komunikasi Interseluler
• Tahap-tahap pada komunikasi interseluler:
1. Pembentukan sinyal akibat adanya
pemicu eksternal
2. Transpor sinyal ke sel sasaran
3. Pengenalan sinyal oleh sel sasaran
4. Transmisi sinyal masuk ke sel sasaran
5. Transformasi sinyal menjadi reaksi
elektris atau biokimiawi dalam sel
sasaran
6. Pengakhiran sinyal
Komunikasi Interseluler
• Sinyal ekstraseluler disintesis dan
dilepaskan oleh suatu sel pemberi sinyal
• Sel dapat menerima sinyal dalam bentuk
rangsang kimiawi, elektrik, optik dan lainlain
• Sinyal diterima oleh suatu protein khusus,
yang disebut reseptor
Komunikasi Interseluler
Komunikasi Interseluler
• Setelah berikatan dengan ligan  aktivasi
reseptor  transmisi sinyal intraseluler 
memicu proses biokimiawi spesifik
• Pengaturan sinyal intrasel  mengakibatkan melemahnya atau berhentinya sinyal
• Jalur sinyal yang berbeda dapat saling
berkomunikasi  crosstalk
Komunikasi Intraseluler
• Transduksi sinyal intrasel melibatkan protein
dan caraka kedua (second messenger)
• Protein pada transduksi sinyal intrasel:
– Enzim  pembentukan caraka kedua
– Adaptor: protein penghubung untuk
merekrut protein lain
• Caraka kedua mengaktifkan dan merekrut
enzim untuk transduksi sinyal selanjutnya
Komponen Transduksi Sinyal
• Molekul sinyal
ekstraseluler
• Reseptor
• Molekul sinyal
intraseluler (second
messenger)
• Protein-protein lain:
– Transducer
– Adaptor
– Scaffold
– Efektor/modulator
Molekul Sinyal Ekstraseluler
• Sel  sekresi molekul sinyal dalam
bentuk caraka kimiawi  sel sasaran 
transmisi menjadi respon biokimiawi
• Secara kimiawi, molekul sinyal dapat
berupa: turunan asam amino, peptida,
steroid, eikosanoid, gas
Molekul Sinyal Ekstraseluler
• Turunan asam amino:
Molekul Sinyal Ekstraseluler
• Steroid:
Molekul Sinyal Ekstraseluler
• Eikosanoid: prostaglandin, prostasiklin,
tromboksan, leukotrien
Molekul Sinyal Ekstraseluler
• Peptida:
– Hormon hipofisis (ADH, ACTH
– Hormon hipotalamus (CRF, GnRF)
– Hormon tiroid
– Hormon pencernaan (gastrin, kolesistokinin)
– Hormon pankreas (insulin, glukagon)
– Hormon plasenta
• Gas:
– Karbonmoniksida (CO), nitric oxide (NO)
Reseptor
• Protein ini menerima sinyal dalam bentuk
ligan
• Reseptor memiliki afinitas terhadap suatu
molekul kimiawi yang spesifik
• Dapat dibagi menjadi dua:
– Reseptor permukaan sel
– Reseptor intraseluler/nuklear
Reseptor
• Efek konsentrasi ligan (messenger) pada
pengikatan reseptor-ligan
Reseptor
• Pengaruh konsentrasi reseptor dan
afinitas reseptor
Reseptor Permukaan Sel
• Sebagian besar molekul sinyal adalah
hidrofilik  tidak dapat menembus membran
plasma  harus berikatan dengan reseptor
 membentuk sinyal intraseluler
Reseptor Permukaan Sel
• Dapat dibagi menjadi 3 kelas:
– Kanal ion
– G-protein coupled receptor
– Enzyme linked receptor
Reseptor Permukaan Sel
• Reseptor yang mempengaruhi kanal-kanal
ion (ligand gated ion channels)
Reseptor Permukaan Sel
• Reseptor yang terikat pada protein G (Gprotein coupled receptors-GPCR)
• Memiliki 7 transmembrane spanning
domain  reseptor serpentine
Reseptor Permukaan Sel
• Reseptor terkait dengan enzim tyr kinase
• aktivasi tirosin kinase
Reseptor Permukaan Sel
• Reseptor dengan aktivitas enzim intrinsik
Exterior
Cytosol
Reseptor Intraseluler
• Molekul sinyal hidrofobik (hormon steroid)
 melalui membran plasma  terikat pada
reseptor intraseluler
Reseptor Intraseluler
• Konstruksi umum nuclear receptor superfamily:
– Domain pengikat ligan
– Domain pengikat DNA
– Daerah variabel
Reseptor Intraseluler
• Setelah mengikat ligan  bergerak ke inti
sel (reseptor steroid dan tiroid) dalam
bentuk faktor transkripsi  mempengaruhi
transkripsi gen
Reseptor Intraseluler
• Mekanisme aktivasi reseptor intraseluler
Beda endokrin dan eksokrin
A. Exocrine gland
– Ducts
– Lumen and
surfaces
B. Endocrine gland
– Chemical
messengers
– Blood stream
Hormon
• Chemical
messenger
– Secreted by
endocrine gland
– Specific to target
– Activate cellular
change
– Of 4 different
chemical types
Klasifikasi hormon
1.
2.
3.
4.
Peptide/ Protein
Steroid
Amine
Eicosanoid
Hormone + Receptor
Protein/Peptide Hormones
•
•
•
•
•
•
Hydrophilic
Large
Can't fit through membrane
Second messenger mechanism of action
Most hormones
Example: Insulin
Steroid Hormones
•
•
•
•
•
•
Small
Hydrophobic/Lipophilic
Travel in blood w/carrier
Cytoplasmic or nuclear receptors
change protein synthesis
Example: estradiol
Amine
•
•
•
•
Synthesized from a single
amino acid
Melatonin from tryptophan
Thyroid hormone from tyrosine
Catecholamines (EPI, DA) from
tyrosine
Eicosanoid
•
•
•
•
•
Produced from 20-carbon fatty
acid, arachadonic acid
Produced in all cells except
RBCs
2nd messenger
Prostaglandins and leukotrienes
inflammation
Fig. 45-10
Major endocrine glands:
Hypothalamus
Pineal gland
Pituitary gland
Thyroid gland
Parathyroid glands
Organs containing
endocrine cells:
Thymus
Heart
Adrenal
glands
Testes
Liver
Stomach
Pancreas
Kidney
Kidney
Small
intestine
Ovaries
Klasifikasi
Reseptor
Finding receptor
(Steroid, Retinoid and Thyroid have several
functional domains):
• Binding of ligand
• Binding of DNA
• Binding of co regulator proteins
(activation or inhibition)
• Binding of other proteins that specify
intracellular trafficking of receptor.
The Insulin Receptor
•Membrane glycoproteins
composed of 2 subunits
•Tyrosine kinase activity
•Sequence of events:
•Insulin binds alpha subunit
•Beta activates itself via
autophosphorylation
•Phosphorylation of IRS-1
and IRS-2
•Endpoints are:
1. Mitogenic pathway
2. Metabolic pathway
Steroid Hormones
• Steroid hormones are lipid soluble.
• Steroids can diffuse through the
membrane
• They can cause:
Direct Gene Activation
Step-by-step
1. Diffuse through the membrane
2. Binds & activates intracellular receptor.
3. Steroid-Receptor complex binds to DNA
receptor protein
4. Activates a gene.
5. Gene transcribed into messenger RNA.
6. mRNA goes to the ribosomes
7. Translate mRNA into protein.
Mechanisms of interaction
of lipophilic hormones, such
as steroids, with intracellular
receptors in target cells.
After the hormone binds to
the receptor in the
cytoplasm or in the nucleus,
the hormone-receptor
complex binds to the
hormone response element
(promoter) on the DNA. This
either activates or inhibits
gene transcription,
formation of messenger RNA
(mRNA), and protein
synthesis.
Cytoplasmic Receptors.
• Once inside the cell, they (Steroid
hormones) bind cytoplasmic
receptors.
• This causes receptor activation.
• Binding dislodges a protein that
inhibits the expression of the gene at
that segment (heat shock 90 protein).
• The hormone-receptors complex then
enters the nucleus and binds to a
particular sequence on the DNA.
• This sequence is called hormone
response element (HRE).
• This receptor which has hormone
bound to it and DNA sequence now
serves as a binding site for other co
activator proteins.
• Thus the gene begins to be
transcribed and translated, and a new
protein appears in the cell and
assumes its normal function within it
(or gets secreted).
Nucleic
reseptor
• In contrast hormones such as:
Thyroid and Retinoids go directly into
the nucleus.
• Their receptor is already bound to
HRE, but along with a co –repressor
protein which fails to activate
transcription.
• The action of nuclear receptors is
slow, as it takes some hours for
the whole process to occur. The
effect is long-lasting (or even
permanent) and changes the
properties of the cell. This type of
process is important in
development, differentiation and
maturation of cells, e.g. gametes
(eggs and sperm cells).
• The association of the ligand with the
receptor results in the dissociation of
the co repressor.
• Now this receptor- ligand complex
can bind other co activator proteins
and transcription begins.
Nuclear patner of steroid
hormone receptor
Dna binding domain
references
Dayan CM, Panicker Vijay. 2009. Novel insight into
thyroid hormones from the study of common
genetic variation. Nature Review Endocrinology.
5:211-218.
Beato M, Klug J. steroid hormone receptor: an
update. Human Reproduction Update. Vol 6. No
3:225-236