Fatanur Baity Tsulutsya, Subchan / kendali optimal pengobatan

Prosiding Seminar Nasional Penelitian, Pendidikan dan Penerapan MIPA,
Fakultas MIPA, Universitas Negeri Yogyakarta, 2 Juni 2012
KENDALI OPTIMAL PENGOBATAN TUMOR DENGAN
KOMBINASI KEMOTERAPI DAN IMMUNOTERAPI
Fatanur Baity Tsulutsya,* dan Subchan
Pasca Sarjana Matematika, Institut Teknologi Sepuluh Nopember Surabaya
Abstrak
Tumor merupakan sekelompok sel-sel abnormal yang terbentuk dari hasil proses
pembelahan sel yang berlebihan dan tak terkoordinasi. Tumor dibagi mejadi dua
golongan besar yaitu tumor jinak (benign) dan tumor ganas (malignant) atau yang
popular dengan sebutan kanker. Beberapa jenis pengobatan penyakit tumor antara lain:
pembedahan, kemoterapi, radioterapi, terapi hormon dan immunoterapi. Penjadwalan
pengobatan dengan kombinasi kemoterapi dan immunoterapi menunjukkan banyak
potensi untuk berhasil. Tujuan pengembangan strategi kombinasi kemoterapi dan
immunoterapi adalah menggunakan obat kemoterapi seminimal mungkin yang secara
efektif membunuh sel tumor sekaligus memanfaatkan immunoterapi untuk
meningkatkan sistem imun pasien, sehingga memperkuat sistem pertahanan alami
tubuh melawan sel-sel tumor dan meminimumkan efek samping bahaya kemoterapi.
Dalam makalah ini dibahas kendali optimal pengobatan tumor dengan kombinasi
kemoterapi dan immunoterapi. Penyelesaian permasalahan kendali optimal diselesaikan
menggunakan metode langsung dengan mentransformasikan ke dalam bentuk
permasalahan NLP (Non Linear Programming).
Kata-kunci: Tumor, Kemoterapi, Immunoterapi, Kendali optimal.
PENDAHULUAN
Tumor merupakan sekelompok sel-sel abnormal yang terbentuk dari hasil proses
pembelahan sel yang berlebihan dan tak terkoordinasi. Tumor dibagi mejadi dua golongan besar
yaitu tumor jinak (benign) dan tumor ganas (malignant) atau yang popular dengan sebutan kanker.
Penyakit tumor disebabkan oleh beberapa faktor antara lain : virus, kecanduan rokok, minuman
beralkohol, faktor genetis, obesitas, radiasi sinar ultraviolet, zat kimia dan lain-lain. Beberapa jenis
pengobatan penyakit tumor antara lain: pembedahan, kemoterapi, radioterapi, terapi hormon, dan
immunoterapi (Sudoyo, 2011).
Kemoterapi adalah tindakan atau terapi pemberian senyawa kimia (obat kanker) untuk
mengurangi, menghilangkan atau menghambat pertumbuhan parasit atau mikroba di tubuh pasien
(hospes.) Tujuan kemoterapi adalah untuk mengobati atau memperlambat pertumbuhan tumor atau
mengurangi gejalanya (Lesnussa, 2009). Immunoterapi merupakan teknik pengobatan baru untuk
tumor yang mengerahkan dan lebih mendayagunakan sistem kekebalan tubuh untuk memerangi
tumor. Karena hampir selalu menggunakan bahan-bahan alami dari makhluk hidup, terutama
manusia, maka immunoterapi sering juga disebut bioterapi atau terapi biologis (Raihannuri, 2010).
Tujuan dari immunoterapi adalah untuk memperkuat kemampuan alami tubuh sendiri untuk
memerangi kanker dengan meningkatkan efektifitas dari sistem imun (De Pillis dkk, 2006).
Penjadwalan pengobatan dengan kombinasi kemoterapi dan immunoterapi menunjukkan
banyak potensi untuk berhasil. Tujuan pengembangan strategi kombinasi kemoterapi dan
immunoterapi adalah menggunakan obat kemoterapi seminimal mungkin yang secara efektif
membunuh sel tumor sekaligus memanfaatkan immunoterapi untuk meningkatkan sistem imun
* Fatanur Baity Tsulutsya - Pasca Sarjana Matematika ITS Surabaya, [email protected]
M-1
Fatanur Baity Tsulutsya, Subchan / kendali optimal pengobatan
pasien, sehingga memperkuat sistem pertahanan alami tubuh melawan sel-sel tumor dan
meminimumkan efek samping bahaya kemoterapi .
Dalam makalah ini dibahas kendali optimal pengobatan tumor dengan kombinasi
kemoterapi dan immunoterapi. Penyelesaian permasalahan kendali optimal diselesaikan
menggunakan metode langsung dengan mentransformasikan ke dalam bentuk permasalahan NLP
(Non Linear Programming).
PEMBAHASAN
Model Matematika Kombinasi Kemoterapi dan Immunoterapi Tumor
Model De Pillis, dkk (2006) dikembangkan dengan memasukkan endogenous IL-2 yang
diproduksi dari sel CD4+T dan CD8+T. Perhitungan untuk proliferasi IL-2 distimulasi dari
proliferasi sel NK, penetapan kejenuhan IL-2 dengan dinamika Michaelis-Menten dan
menyederhanakan bagian-bagian tertentu dari model untuk analisis kendali optimal.
Persamaan differensial biasa dari model tersebut dinyatakan sebagai berikut
dT
 aT (1  bT )  cNT  DT  K T (1  e  T M ) T
dt
(1)
p NI
e

dN
 f  C  N   pNT  N
 K N (1  e  N M ) N
dt
f
g

I


N
p LI
 M
dL mL
T
uL2CI

j
L  qLT  (r1N  r2C )T 
 K L (1  e L ) L  I
 v L (t )
dt   I
k T
 I
gI  I


dC
    C   K C (1  e  C M ) C
dt



dM
 M  v M (t )
dt
dI
LI
  I   C 
 vI (t )
dt
 I
(2)
(3)
(4)
(5)
(6)
Dengan
Dd
(L / T ) l
(7)
s  (L / T ) l
dengan
T (t )
= Total populasi sel tumor;
N (t )
= Konsentrasi sel NK per liter darah (sel / l);
L(t )
= Konsentrasi sel CD8+T per liter darah (sel / l);
C (t )
= Konsentrasi dari limfosit per liter darah, tidak termasuk sel-sel NK dan sel CD8+T (sel /
l);
= Konsentrasi dari obat kemoterapi per liter darah (mg / l);
M (t )
I (t )
= Konsentrasi dari IL-2 per liter darah (IU / l);
v L (t )
= Jumlah sel CD8+T yang teraktivasi oleh tumor yang disuntikkan per hari per liter dari
volume darah (sel / l per hari);
v M (t )
= Jumlah doxorubicin disuntikkan per hari per liter dari volume tubuh (dalam mg / l per
hari), dan
v I (t ) = Jumlah IL-2 yang disuntikkan per hari per liter dari volume tubuh (dalam IU / l per hari).
M-2
Prosiding Seminar Nasional Penelitian, Pendidikan dan Penerapan MIPA,
Fakultas MIPA, Universitas Negeri Yogyakarta, 2 Juni 2012
Dari persamaan (1)-(6) terdapat suatu fungsi objektif (indeks performa) yang bertujuan
untuk meminimalkan jumlah populasi sel tumor sehingga diperoleh dosis obat yang optimal,
dimana fungsi objektifnya berbentuk linier. Variabel kendali v L , v M , v I berfungsi sebagai kendali
(kontrol) untuk mengurangi, menghambat dan mengendalikan populasi sel tumor sehingga didapat
dosis obat optimal dalam pengobatan tumor dengan kombinasi kemoterapi dan immunoterapi.
Fungsi objektif atau indeks performa yang akan diminimumkan yaitu:
𝑡
𝐽(𝑣𝐿 , 𝑣𝑀 , 𝑣𝐼 ) = ∫0 𝑓(𝑇(𝑡) + 𝜖𝐿 𝑣𝐿 (𝑡) + 𝜖𝑀 𝑣𝑀 (𝑡) + 𝜖𝐼 𝑣𝐼 (𝑡))𝑑𝑡
(8)
dengan kondisi batas sebagai berikut :
T (0)  T0 , N (0)  N 0 , L(0)  L0 , C (0)  C0 , M (0)  M 0 , I (0)  I 0 , 0  vL (t ), vM (t ), vI (t )  1
Penyelesaian Masalah kendali optimal pengobatan tumor dengan kombinasi kemoterapi dan
immunoterapi
Untuk menyelesaikan model kombinasi kemoterapi dan immunoterapi tumor dengan
menggunakan teori kendali optimal, hal pertama yang harus dilakukan adalah membentuk
persamaan Hamiltonian.

d (L / T )l T
H  T (t )  𝜖𝐿 v L + 𝜖𝑀 v M +𝜖𝐼 v I   1  aT  abT 2  cNT 
 K T T  K T Te T M
l

s

(
L
/
T
)


p NI
  2  eC  fN  pNT  N
 K N N  K N N e  N M
g

I
N









 m L

p LI
jTL
uL2 CI
 3 

 qLT  r1 NT  r2 CT 
 K L L  K L L e  L M  I
 vL 
  I k T

I
gI  I



LI
  4   C  K C C  K C C  K C C e  C M  5   M  v M   6    I I   C 
 vI

I






Berdasarkan prinsip minimum Pontryagin maka harus memenuhi kondisi stasioner, persamaan
keadaan x(t ) dan co-state  (t )
a. Kondisi stasioner
Kondisi stasioner yang harus dipenuhi adalah
 H  0
vL
H
v L

H
0
v M
H
v M

= 𝜖𝐿 + 𝜆 3 = 0
= 𝜖𝑀 + 𝜆 5 = 0
H
0
v I
H
v I
= 𝜖𝐼 + 𝜆 6 = 0
b. Persamaan keadaan
Pada persamaan Hamiltonian yang terbentuk dapat diperoleh persamaan keadaan sebagai
berikut:
M-3
Fatanur Baity Tsulutsya, Subchan / kendali optimal pengobatan
d (L / T )l T
H 
T 
 aT  abT 2  cNT 
 K T T  K T Te T M
l
1 
s  (L / T )
p NI
H 
N 
  eC  fN  pNT  N
 K N N  K N N e  N M
 2 
gN  I









p LI
jTL
H   m L
uL2 CI
L 


 qLT  r1 NT  r2 CT 
 K L L  K L L e  L M  I
 vL 


3    I k  T
 I
gI  I


H


M
C 
   C  K C C  K C C  K C C e C
4
H
M 
   M  v M 
5


H 
LI
I 
  I I  C 
 vI
 6 
 I



c. Persamaan co-state
Pada persamaan Hamiltonian yang terbentuk dapat diperoleh co-state sebagai berikut:
1  

H
sldLl T l  sdLl T l  dL2l T 2l
 1  1  a  2abT  cN 
 K T  K T e T M

l 2
T
s  L / T 



 jkL

 3 
 qL  r1 N  r2 C 
 k  T 2




pN I
H
2  
 1  cT    2   f 
 K N  K N e  N M
N
g

I
N

5

  3 r1T 


 lsdLl 1T l 1 
H
      m  jT  qT  2uLCI  K  K e L M  pI I     I 
 1
3
L
L
6

2

l
N
I
g I  I 
  I 
   I k T
 s  L / T  

H
uL2 I 

 2 e  3  r2T 
 4    K C  K C e  C M  6  


C


I


H

 1   T K T Te T M  2   N K N Ne  N M  3   L K L Le  L M  4   C K C Ce C M  5   
M
3  
4

    pN 
2


6  







 



 p g N 
  m L uL2C

H
pg L 
  L 
 2  N N 2   3 

 I I 2   6   I 
2
   I   I  g  I  
 g  I  
I
  I 2 

I


 N

Kendali v n (t ) muncul secara linier dalam Hamiltonian sehingga v n (t ) yang optimal tidak
dapat ditentukan dari kondisi H v n  0 . Karena v n (t ) terbatas maka dapat ditetapkan Hamiltonian
yang maksimum seperti dibawah ini (Subchan dan Zbikowski,2009)
v n max jika H v  0
n

v n (t )  v n sin g jika H v  0
n
 v min jika H  0
n
v
n

dengan fungsi switching
M-4
Prosiding Seminar Nasional Penelitian, Pendidikan dan Penerapan MIPA,
Fakultas MIPA, Universitas Negeri Yogyakarta, 2 Juni 2012
𝜕𝐻
= 𝜖𝐿 + 𝜆3 = 0,
𝜕𝑣𝐿
𝜕𝐻
= 𝜖𝑀 + 𝜆5 = 0,
𝜕𝑣𝑀
𝜕𝐻
= 𝜖𝐼 + 𝜆6 = 0
𝜕𝑣𝐼
Jumlah obat yang diberikan kepada pasien v n min  v n (t )  v max
a. Ketika vn (t ) pada nilai batasnya ( vn (t )  vn max atau vn (t )  vn min )
𝑣 max 𝑗𝑖𝑘𝑎 𝜖𝐿 + 𝜆3 < 0
𝑣𝐿 (𝑡) = { 𝐿
𝑣𝐿 min 𝑗𝑖𝑘𝑎 𝜖𝐿 + 𝜆3 > 0
𝑣 max 𝑗𝑖𝑘𝑎 𝜖𝑀 + 𝜆5 < 0
𝑣𝑀 (𝑡) = { 𝑀
𝑣𝑀 min 𝑗𝑖𝑘𝑎 𝜖𝑀 + 𝜆5 > 0
𝑣 max 𝑗𝑖𝑘𝑎 𝜖𝐼 + 𝜆𝐼 < 0
𝑣𝐼 (𝑡) = { 𝐼
𝑣𝐼 min 𝑗𝑖𝑘𝑎 𝜖𝐼 + 𝜆𝐼 > 0
b. Ketika vn (t )  vn (t ) singular (singular control)
Ketika fungsi switching H v n menjadi nol dalam interval 0, T   t 0 , t f , kendali v n (t ) menjadi
singular Menurut Bryson dan Ho (1975) busur singular terjadi ketika
H
d 2Hv
 0 dan
0.
v
dt 2
Dengan menggunakan bang-bang control maka diperoleh:
Untuk kasus v L
vL  
  2D 
 I  
 Y  1  2   2u
C

  I  
  2D 


L




 I  
 

 1 2   2u   I C 
  L 

Z
Dengan
p LI
 M
mL
T
uL2CI
Y
j
L  qLT  (r1N  r2C )T 
 K L (1  e L ) L  I
 I
k T
 I
gI  I
  D 
 2D 



       m  jT  qT  2uLCI  K L  K L e  L M  p I I   6  I  
Z   1 
T   1 



 TL  3     I k  T
  L 
 I
gI  I 
   I  




 m

 

pI g I 
jk
 I  2u  I  LC 
 3 
I 
T  qT 
I   L K L e  L M M  2uLC 
   I 2

   12 
  I 
k  T 2
g I  I 2







 I 
   
   6 
 6 
I
2  



I


   I   
Untuk kasus v M
vM 
V
 MW
W
Dengan
W   T K T 1T   T e T M   N K N  N K N   L K L 3 L   L e  L M   C K C 4 C   C e  C M

V  T KT e

T M

1T  T1  N KN e
 N M
2N  N2   LKLe

 L M
M-5


3L  L3  C KCe
 C M

4C  C4  5
Fatanur Baity Tsulutsya, Subchan / kendali optimal pengobatan
Untuk kasus v I
R
v I    QS
Q
Dengan
 2 p g N . 2  mL 23 uL2 C.   I  23 p I g I
Q   2 N N3  3


 g  I 
  I 
  I 3
g I  I 3
N

 pN g N
R  2 
  g  I 2
 N




2



  3   m L  uL C  p I g I L  2  p N g N
2
2
2

  g  I 2
 (  I )
  I  ( g  i)

 N

2


  3   m L  uL C  p I g I L
2
 (  I )

  I 2 ( g  i) 2


Penyelesaan masalah kendali optimal pengobatan tumor dengan kombinasi kemoterapi dan
immunoterapi menggunakan metode langsung didasarkan pada transformasi masalah kendali
optimal ke dalam permasalahan Non Linear Programming (NLP) dengan mendiskritisasi
persamaan state dan/atau persamaan kendali. Penyelesaian masalah kendali optimal kombinasi
kemoterapi dan immunoterapi tumor dilakukan dengan menggunakan toolbox DOTcvp yang
dijalankan pada software MATLAB 7.8.0.347 DOTcvp (Dynamic Optimization Toolbox with
control vector parameterization approach) merupakan toolbox yang menerapkan metode
pendekatan parameterisasi variabel kendali yang dapat digunakan untuk menyelesaikan masalah
NLP.
Untuk dapat melakukan simulasi dari masalah kendali optimal pengobatan tumor dengan
kombinasi kemoterapi dan immunoterapi dengan menggunakan DOTcvp, diperlukan nilai-nilai
parameter dari model sistem dinamik yang dinyatakan pada Tabel 1.
Tabel 1: Nilai Parameter
No Parameter
Deskripsi
a
1
Laju pertumbuhan tumor
2
Invers dari carrying capacity
b
c
3
Tingkat kematian tumor yang terinduksi NK
KT
4
Tingkat kematian tumor yang terinduksi kemoterapi
5
Koefisien kemanjuran obat
T
e/ f
6
Rasio tingkat sintesis sel NK dengan tingkat turnover
7
Tingkat turnover sel NK
f
p
8
Tingkat kematian sel NK karena interaksi tumor
pN
9
Tingkat proliferasi sel NK yang terinduksi IL-2
10
Konsentrasi IL-2 setengah dari maksimal proliferasi sel NK
gN
11
Tingkat deplesi NK dari toksisitas obat
KN
N
12
Koefisien toksisitas obat
m
13
Tingkat turnover sel CD8+T yang teraktivasi

14
Konsentrasi IL-2 yang mengurangi setengah turnover sel
CD8+T
q
15
Tingkat kematian sel CD8+T akibat interaksi tumor
r1
16
Tingkat debris lisis sel NK tumor dalam aktivasi sel CD8+T
17
Tingkat produksi CD8 dari sirkulasi limfosit
r2
18
19
pI
gI
Tingkat aktivasi sel CD8+T yang terinduksi IL-2
Konsentrasi IL-2 untuk setengah maksimal aktivasi sel
CD8+T
M-6
Nilai estimasi
4.31 10 1
1.02 10 9
2.9077 10 13
9 10 1
1.8328
1.11 10 1
1.25 10 2
2.794 10 13
6.68 10 2
2.5036 10 5
6.75 10 2
1.8328
9 10 3
2.5036 10 3
3.422 10 10
2.9077 10 11
5.8467 10 13
2.971
2.5036 10 3
 



Prosiding Seminar Nasional Penelitian, Pendidikan dan Penerapan MIPA,
Fakultas MIPA, Universitas Negeri Yogyakarta, 2 Juni 2012
20
21
22

j
23
k
24
25
26
KL
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
4.417 10 14
Koefisien sel CD8+T membatasi feedback
Konsentrasi IL-2 untuk setengah sel CD8+T
Tingkat debris lisis sel CD8+T tumor yang diaktifkan sel
CD8+T
Ukuran tumor untuk setengah dari maksimal debris lisis
CD8+T dalam aktivasi sel CD8+T
Tingkat deplesi CD8+T dari toksisitas obat
Koefisien toksisitas obat
Rasio tingkat sirkulasi produksi limfosit dengan tingkat
turnover
Tingkat perputaran limfosit
Tingkat penipisan limfosit dari toksisitas obat
Koefisien toksisitas obat
Tingkat ekskresi dan penghapusan doxorubicin
Tingkat ekskresi dan penghapusan IL-2
Tingkat produksi IL-2 dari sel CD8+T
Tingkat produksi IL-2 dari sel CD4+/ sel CD8+T naive
Konsentrasi IL-2 dari setengah maksimal sel CD8+T produksi
sel IL-2
Koefisien kekuatan sistem imun
Skala koefisien kekuatan sistem imun
u
L
/

KC
C

I



d
l
2.5036 10 3
1.245 10 2
2.019 10 7
4.86 10 2
1.8328
2.25 10 1
6.3 10 3
3.4 10 2
1.8328
5.199 10 1
11 .7427
7.874 10 2
2.38405 10 7
2.5036 10 3
1.88
1.81
5.12 10 1
l
s
Nilai ( L / T ) yang diperlukan untuk setengah maksimal
toksisitas sel CD8+T
Simulasi Numerik dan Analisa Hasil
Simulasi untuk masalah kendali optimal kombinasi kemoterapi dan immunoterapi tumor
dilakukan dengan waktu awal t 0  0 dan waktu akhir t f  100 , nilai variabel kontrol untuk dosis
obat 𝑣𝐿 , 𝑣𝑀 , 𝑣𝐼 berkisar antara 0 dan 1. Simulasi dilakukan untuk waktu proses kombinasi
kemoterapi dan immunoterapi tumor selama 100 hari.
a. Kasus populasi sel tumor lebih kecil dari konsentrasi sel 𝑁𝐾, konsentrasi sel 𝐶𝐷8+ 𝑇 dan
konsentrasi limfosit (𝑇 < 𝑁, 𝑇 < 𝐿, 𝑇 < 𝐶)
Kondisi awal pada masing-masing populasi sel tumor 10 7 sel, konsentrasi sel 𝑁𝐾 2.5  10 8 ,
konsentrasi sel CD8+T 5.268  10 8 , konsentrasi limfosit 2.25  10 9
9
2.5
x 10
T
N
L
C
M
I
J
Variabel state
2
1.5
1
0.5
0
-0.5
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Waktu (Hari)
Gambar 1. Variabel State
Gambar 1 menunjukkan bahwa jumlah populasi sel tumor akan menurun drastis dari titik
maksimum 10 7 menuju titik minimum 6.65  10 3 . Konsentrasi sel 𝑁𝐾 akan mengalami penurunan
dari titik 2.5  10 8 sampai pada titik 7.6  10 7 . Sel 𝐶𝐷8+ 𝑇 akan mengalami penurunan dari titik
M-7
Fatanur Baity Tsulutsya, Subchan / kendali optimal pengobatan
5.268  10 8 sampai titik 7.52  10 4 . Konsentrasi limfosit akan mengalami penurunan dari titik
2.25  10 9 sampai 5.9  10 8 . Konsentrasi obat kemoterapi mengalami penurunan dari titik awal
sampai pada titik 4.5  10 14 . Konsentrasi IL-2 mengalami penurunan dari titik 1073 menuju titik
1.511  10 1 .
1
vL
0.9
vM
Variabel kendali
0.8
vI
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Waktu (Hari)
Gambar 2. Variabel Kendali
Gambar 2 menunjukkan bahwa kendali dalam bentuk bang–bang. Variabel kendali
𝑣𝐿 , 𝑣𝑀 , 𝑣𝐼 menurun drastis, hal ini mengindikasikan kekuatan dosis obat dalam menekan dan
membunuh pertumbuhan sel tumor sehingga menuju titik keseimbangan nol.
7
12
x 10
Nilai Fungsi Objektif [-]
11
10
9
8
7
6
5
4
3
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
Waktu CPU [detik]
Gambar 3. Fungsi Objektif
Gambar 3 menunjukan bahwa nilai fungsi objektif akan semakin menuju ke konvergen
atau titik keseimbangan nol. Hal ini menunjukan bahwa nilai fungsi objektif sangat cepat menuju
ke titik optimal. Dari hasil simulasi secara numerik dengan menggunakan DOTcvp diperoleh nilai
numerik dari fungsi objektif sebesar 𝐽(𝑣𝐿 , 𝑣𝑀 , 𝑣𝐼 ) = 33948688.25331666.
b. Kasus populasi sel tumor lebih besar dari konsentrasi sel 𝑁𝐾, konsentrasi sel 𝐶𝐷8+ 𝑇 dan
konsentrasi limfosit (𝑇 > 𝑁, 𝑇 > 𝐿, 𝑇 > 𝐶)
Kondisi awal pada masing-masing populasi sel tumor 10 10 sel, konsentrasi sel 𝑁𝐾 2.5  10 8 ,
konsentrasi sel 𝐶𝐷8+ 𝑇 5.268  10 5 , konsentrasi limfosit 2.25  10 9 .
M-8
Prosiding Seminar Nasional Penelitian, Pendidikan dan Penerapan MIPA,
Fakultas MIPA, Universitas Negeri Yogyakarta, 2 Juni 2012
9
10
x 10
9
T
N
L
C
M
I
J
Variabel State
8
7
6
5
4
3
2
1
0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Waktu (Hari)
Gambar 4. Variabel State
Gambar 4 menunjukkan bahwa jumlah populasi sel tumor akan menurun drastis dari titik
maksimum 10 10 menuju titik minimum 4.57  10 2 . Konsentrasi sel 𝑁𝐾 akan mengalami
penurunan dari titik 2.5  10 8 sampai pada titik 7.08  10 7 . Sel 𝐶𝐷8+ 𝑇 akan mengalami penurunan
dari titik 5.268  10 5 sampai titik 9.29  10 4 . Konsentrasi limfosit akan mengalami penurunan dari
titik 2.25  10 9 sampai titik 5.62  10 8 . Konsentrasi obat kemoterapi mengalami penurunan dari titik
awal sampai pada titik 4.27  10 14 . Konsentrasi 𝐼𝐿 − 2 mengalami penurunan dari titik 1073
menuju titik 1.517  101 .
1
vL
0.9
vM
Variabel Kendali
0.8
vI
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Waktu (Hari)
Gambar 5. Variabel Kendali
Gambar 5 menunjukkan bahwa kendali dalam bentuk bang- bang. Variabel kendali
𝑣𝐿 , 𝑣𝑀 , 𝑣𝐼 menurun drastis, hal ini mengindikasikan kekuatan dosis obat dalam menekan dan
membunuh pertumbuhan sel tumor sehingga menuju titik keseimbangan nol.
9
9.5
x 10
Nilai Fungsi Objektif [-]
9
8.5
8
7.5
7
6.5
6
0
50
100
150
Waktu CPU [Hari]
Gambar 6. Fungsi Objektif
M-9
200
250
Fatanur Baity Tsulutsya, Subchan / kendali optimal pengobatan
Gambar 6 menunjukan bahwa nilai fungsi objektif akan semakin menuju ke konvergen atau
titik keseimbangan nol. Hal ini menunjukan bahwa nilai fungsi objektif sangat cepat menuju ke
titik optimal. Dari hasil simulasi secara numerik dengan menggunakan DOTcvp diperoleh nilai
numerik dari fungsi objektif sebesar J (v L , v M , v I )  6405399773 .64807990 .
Kesimpulan
a. Ukuran besar kecilnya populasi sel tumor, konsentrasi sel 𝑁𝐾, 𝐶𝐷8+ 𝑇 dan konsentrasi limfosit
pada kondisi awal sangat berpengaruh terhadap dosis obat optimal yang diterapkan dalam
proses pengobatan yaitu semakin besar populasi tumor, maka semakin besar pula dosis optimal
yang dicapai
b. Variabel kendali 𝑣𝐿 , 𝑣𝑀 , 𝑣𝐼 menurun drastis, hal ini mengindikasikan kekuatan dosis obat dalam
menekan dan membunuh pertumbuhan sel tumor sehingga mendekati titik kesetimbangan nol.
c. Hubungan nilai fungsi tujuan dan waktu CPU (CPU time) mengindikasikan bahwa untuk kasus
populasi sel tumor lebih kecil dari populasi sel 𝑁𝐾, 𝐶𝐷8+ 𝑇 dan konsentrasi limfosit maka nilai
fungsi objektif akan semakin cepat konvergen ke titik kesetimbangan nol daripada untuk kasus
dimana populasi sel tumor lebih besar dari populasi sel 𝑁𝐾, 𝐶𝐷8+ 𝑇 dan konsentrasi limfosit.
Ucapan Terima Kasih
Penulis mengucapkan terima kasih kepada Ing. Thomas Hirmajer, Ph.D, atas kontribusi
beliau dalam pembuatan DOTcvp yang telah digunakan dalam pembahasan pada penelitian ini.
Daftar Pustaka
Bryson, A. E. dan Ho, Y. C. (1975). Applied Optimal Control.New York: Taylor & Francis Group
De Pillis, L.G. dkk. (2006). Mixed immunotherapy and chemotherapy of tumors: Modeling,
applications and biological interpretations. Journal of Theoretical Biology, (238)4, 841–
862.
De Pillis, L.G. dkk. (2007), Seeking bang-bang solutions of mixed Immuno-chemotherapy of tumor,
Electronic Journal of Differential Equations, Vol. 2007, No. 171, pp. 1–24.
De Pillis, L.G. dkk. (2009), Mathematical model creation for cancer chemo-immunotherapy,
Computational and Mathematical Methods in Medicine Vol. 10, No. 3, September 2009,
165–184
Hirmajer, T., Canto, E.B., dan Banga, J.R., (2009), “DOTcvpSB: a Matlab Toolbox for Dynamic
Optimization in Systems Biology”, User’s Guide Technical Report, Instituto De
Investigaciones Marinas [IIM-CSIC], Spanyol.
Lesnussa, Y.A. (2010), Aplikasi Kendali Optimum Dalam Penentuan Interval Waktu dan Dosis
Optimal Pada Kemoterapi Kanker, Tesis Jurusan Matematika, FMIPA ITS, Surabaya.
Raihannuri. (2010), Imunoterapi. http://percikcahaya.blogspot.com imunoterapi. html. Diakses 12
Pebruari 2012.
Subchan, S., dan Zbikowski, R. (2009), Computational Optimal Control Tools and Practise, John
Willey and Sons Ltd, publication, United Kingdom.
Sudoyo, A. W. (2011), Penatalaksana Terpadu pada Kanker. Medistra Hospital.
http://www.medistra.com/index.php. Diakses 12 Pebruari 2012.
M-10