HUBUNGAN STRUKTUR DAN PROSES METABOLISME OBAT

HUBUNGAN STRUKTUR DAN
PROSES METABOLISME OBAT
Kepentingan biomedis
• Menilai atau menaksir efikasi dan keamanan obat
• Merancang pengaturan dosis
• Menaksir kemungkinan terjadinya risiko/bahaya dari
zat pengotor
• Mengevaluasi toksisitas bahan kimia
• Menembangkan bahan tambahan makanan, pestisida
& herbisida, dengan mengetahui proses
metabolismenya pada manusia, hewan & tanaman
• Dasar penjelasan terjadinya proses toksik
(karsinogenik, teratogenik, nekrosis jaringan)
Respon biologi timbul melalui 2 jalur
berikut
• Obat aktif setelah masuk ke peredaran darah,
langsung berinteraksi dengan reseptor dan
menimbulkan respon biologis
• Pra-obat setelah masuk ke peredaran darah
mengalami proses metabolisme menjadi obat
aktif, berinteraksi dengan reseptor dan
menimbulan respon biologis (bioaktivasi)
Perjalan 2 tipe obat
Absorbsi
Usus
Obat
aktif
Pra-obat
Non aktif
Aktif
Polar
Non aktif
 polar
Metabolisme
Ekskresi
Bioaktivasi & Bioinaktivasi
Bioaktivasi &
Biotoksifikasi
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI
METABOLISME OBAT
Umur
Enzim
metabolisme
Jenis Kelamin
Genetika
• Induksi
• Inhibisi
METABOLISME
Perbedaan
spesies
Faktor : Genetika
• Proses metabolisme sangat dipengaruhi oleh
genetika/keturunan
• Contoh pada metabolisme isoniazin pada
metabolisme N-asetilasi
• Orang asia dan eskimo merupakan asetilator
cepat (40 menit) sedangkan eropa dan afrika
merupakan asetiator lambat (200 menit).
Faktor : Perbedaan Spesies
• Pada proses metabolisme perubahan kimia
yang terjadi pada spesies/galur kemungkinan
sama, sedikit beda atau cukup besar berbeda.
• Fenol
pada kucing terkonjugasi dengan sulfat
sedangkan pada babi terkonjugasi dengan
glukoronat  karena pada kucing lebih sedikit
enzim glukoronil transferase
Faktor : Perbedaan Spesies (cond)
• Fenil asetat  pada manusia terkonjugasi gly
& gln, sedang pada kelinci & tikus hanya gly
• Asam benzoat  eks orniturat (bebek),
hipurat (anjing)
• Amfetamin  deaminasi oksidatif (manusia,
kelinci), hidroksilasi aromatik (tikus)
• Fenitoin  pada manusia mengalami oksidasi
aromatik menghasilkan S(-)-p-hidroksifenitoin,
sedang pada anjing R(+)-o-hidroksifenitoin
Faktor : Jenis Kelamin
• Pada spesies hewan banyak terjadi perbedaan
metabolisme. Kecepatan metabolisme tikus
betina lebih rendah dari tikus jantan.
• Pada manusia baru sedikit informasi pengaruh
perbedaan metabolisme dengan JK.
• Contoh:
nikotin dan asetosal. Kecepatan metabolisme
pada pria > wanita
Faktor : Jenis Kelamin (cond)
• Selain perbedaan jenis kelamin, metabolisme
juga tergantung pada jenis substrat.
• Contoh:
studi efek hormon androgen (testosteron)
pada sistem mikrosom hati menunjukkan
bahwa rangsangan enzim oksidasi pada tikus
jantan ternyata berhubungan dengan ativitas
anabolik dan tidak berhubungan dengan efek
androgenik
Faktor : Umur
• Bayi dalam kandungan & bayi yang baru lahir
memiliki jumlah enzim mikrosom hati relatif
sedikit sehingga sangat peka terhadap obat.
• Heksobarbital 10 mg/kgBB
diberikan pada tikus baru lahir, tikus tertidur
selama lebih dari 6 jam, sedangkan pada tikus
dewasa hanya menyebabkan tikus tertidur 5
menit.
Faktor : Umur (cond)
• Tolbutamid
bayi baru lahir memiliki waktu paro 40 jam
orang dewasa memiliki waktu paro 8 jam
• Kloramfenikol
bayi baru lahir  sindrom bayi kelabu
metabolisme masih rendah sehingga kumulasi
• Klorpromazin , salisilat dapat menyebabkan
neonatal hyperbilirubinemia (Kernichterus),
bilirubin tidak dapat dimetabolisme karena
adanya kompetensi senyawa-bilirubin
Faktor : Enzim Metabolisme
Faktor : Induksi Enzim Metabolisme
• Fenobarbital  warfarin, griseofulvin,
kumarin, fenitoin, hidrokortison, testosteron,
bilirubun, asetaminofen, kontrasepsi oral
• Rokok  seluruh P-450, teofilin, fenasetin,
pentazosin, propoksifen
• Fenitoin  kortisol, nortriptilin, kontrasepsi
oral
• Fenilbutazon  aminopirin, kortisol
induksi enzim
• Obat (A) memacu pembentukan enzim hati sehingga mempercepat
eliminasi obat (B) & menyebabkan efek obat (B) berkurang.
• Con:
Obat A
Gol. Barbiturat (fenobarbital)
Antiepileptika (fenitoin,
karbamazepin, lamotrigin,
felbamat)
Fenobarbital
Fenitoin
Primidon
Karbamazepin
Rifampisin
Obat B
Antikoagulansia
Antidepresan trisiklis
(amitriptilin, imipramin)
Kortikosteroid
Estrogen (dalam pil KB)
Faktor : Inhibisi Enzim Metabolisme
•
•
•
•
Dikumarol
Kloramfenikol
Sulfonamid
Isoniazid
Inhibisi enzim
• Bila obat (A) mengganggu / menghambat fungsi hati/enzim hati, shg
eliminasi obat (B) diperlambat akibatnya efek obat B meningkat /
toksik.
• Con :
Obat A
Allopurinol
Obat B
Merkaptopurin (sitostatika)
Disulfiram,
Sulfonilurea / tolbutamida,
metronidazol
Alkohol
cimetidin
Teofilin,
karbamazepin,fenitoin, zatzat kumarin, nifedipin,
diltiazem, verapamil,
diazepam
Faktor Lainnya
•
•
•
•
•
•
•
Diet makanan
Keadaan kekurangan gizi
Gangguan keseimbangan hormon
Kehamilan
Pengikatan obat oleh protein plasma
Distribusi obat dalam jarigan
Keadaan patologis hati (kanker hati, sirosis)
Akibat Biotransformasi :
1.
senyawa obat menjadi inaktif krn aktifitas metabolit << aktifitas
senyawa induk (biotransformasi berperan dalam mengakhiri kerja
obat).
mis : parasetamol (analgetik-antipiretik),lama-lama dimetabolisme
menjadi komponen-komponen→inaktif→tidak berefek.
2.
senyawa obat / senyawa induk diubah menjadi senyawa lebih
polar,metabolitnya mudah larut dalam air (cairan fisiologi)
→mudah diekskresi melalui ginjal.
3.
senyawa obat diubah menjadi kurang toksik.
toksisitas metabolit << toksisitas senyawa induk
disebut juga “detoksikasi/detoksifikasi” (FPE hepar) = bio-inaktivasi.
4. obat dimetabolisme
•
•
•
•
•
•
•
•
~ metabolitnya sama aktif
~ lebih aktif (bio-aktivasi)
~ lebih toksik
contoh:
obat > aktif oleh biotransformasi
kortison & prednisone
(menjadi kortisol & prednisolon)
fenasetin & kloralhidrat
(menjadi parasetamol & trikloretanol)
pirimidon & levodopa
(menjadi fenobarbital & dopamine)
metabolit dg aktivitas sama
CPZ = chlorpromazine
efedrin
senyawa-senyawa benzodiazepine
5. Obat →calon obat / pro drug (metabolisme) → metabolit
aktif (biotransformasi) → ekskresi.
• organ biotransformasi utama : hepar (FPE)
cont : efedrin, isoprenalin, thiazinamium,nortriptilin, CPZ,
reserpin, guanetidin, β-blockers (propranolol, alprenolol,
oksprenolol, metoprolol),morfin, pentazosin, dpropoksifen, asetosal, parasetamol, fenilbutazon.
• organ biotransformasi yg lain
☺paru –paru
☺ginjal
☺dinding usus (asetosal, salisilamid, lidokain)
☺dalam darah (succinylcholine)
☺dalam jaringan (catecholamine)
TEMPAT MEABOLISME OBAT
• Terutama terjadi pada jaringan/organ: hati,
ginjal, paru, dan saluran cerna
JALUR METABOLISME OBAT
• Terdiri dari dua fase: fase 1 dan fase 2
• Fase 1
memasukkan gugus fungsional sehingga
membuat senyawa cukup hidrofil dan mudah
untuk berkonjugasi pada tahap kedua
• Fase 2
mengikat gugus fungsional hasil fase 1
menjadi bentuk yang mudah terionisasi lebih
polar sehingga mudah dieksresikan
JALUR METABOLISME OBAT
Reaksi Fase 1
• Oksidasi
– Oksidasi gugus aromatik
– Oksidasi atom C alifatik, dll
• Reduksi
– Reduksi aldehid, keton
– Reduksi senyawa azo, dll
• Hidrolisis
– Ester dan amida
– Epoksida dan arena oksida, dll
Reaksi Fase 2
• Konjugasi
–
–
–
–
Asam glukoronat
Sulfat
Glisin, glutamin
Glutation, merkaptopurat
• Metilasi
• Asetilasi
PERAN SITOKROM P450
• Sebagian besar reaksi metabolik melibatkan
oksidasi
• Memerlukan enzim sebagai kofaktor seperti
NADPH, NADH, flapoprotein
• Reaksinya:
NADPH + A + H+  AH2 + NADP+
AH2 + O2  oksigen aktif + H2O
oksigen aktif + O2 + RH  ROH + A
ROH + O2 + NADPH + H+  ROH + H2O + NADP+
Tipe reaksi oksidasi sitokrom P450
METABOLISME FASE I
• Oksidasi
Oksidasi ikatan rangkap alifatik
• Oksidasi metabolik ikatan rangkap akan
menghasilkan epoksida yang lebih stabil
dibandingkan arena oksida
• Contohnya: karbamazepin, stiren oksida,
aflatoksin, dietilstilbestrol
Oksidasi atom C benzilik
• Mengoksidasi atom C yang berikatan langsung
dengan benzena (benzil).
• Atom C  alkohol  asam alkanoat
Oksidasi atom C alilik
Oksidasi atom C alfa karbonil
Oksidasi atom C alifatik alisiklik
Oksidasi sistem C-N, C-O, C-S
REAKSI METABOLISME FASE II
• Reaksi konjugasi
– Konjugasi asam glukoronat
– Konjugasi sulfat
– Konjugasi glisin atau glutamin
– Konjugasi glutation atau asam merkapturat
• Reakasi asetilasi
• Reaksi metilasi
Reaksi konjugasi
• Dapat merubah senyawa metabolit fase I
menjadi:
– lebih polar
– Mudah larut dalam air
– Tidak toksik
– Tidak aktif
– Diekskresikan melalui ginjal atau empedu
Konjugasi asam glukoronat
• Merupakan cara yang umum dalam
metabolisme fase 2
• Hampir semua obat mengalami konjugasi ini,
dikarenakan:
– Sejumlah besar gugus fungsional obat dapat
berkombinasi secara enzimatik dengan asam
glukoronat
– Tersedianya D-asam glukoronat dalam jumlah
yang cukup dari metabolisme glukosa
Konjugasi asam glukoronat
• Pembentukan beta-glukoronida melalui 2
tahap:
– Sintesis asam uridin-5’-difosfo-a-D-glukoronat
(UDPGA), suatu koenzim aktif
– Pemindahan gugus glukoronil dari UDPGA ke
substrat, dikatalisis oleh enzim mikrosom UDPglukoronil transferase
Tipe senyawa konjugasi asam
glukoronat
• O-glukoronida
– Senyawa hidroksil: fenol (asetaminofen), alkohol
(kloramfenikol), enol (4-hidroksikumarin)
– Senyawa karboksil: as.arilalkil (as.sinamat), as.alifatik
(as.2-etilheksanoat)
• N-glukoronida
– Arilamin, alkilamin, amida, sulfonamida, amin tersier
• S-glukoronida
– Propiltiourasil, metimazol, asam dietil tiokarbamat
• C-glukoronida
– fenilbutazon
Konjugasi sulfat
• Terutama terjadi pada senyawa fenol
• Umumnya untuk meningkatkan kelarutan
senyawa dalam air, membuat non toksik
• Jumlah sulfat dalam tubuh agak terbatas
sehingga hanya untuk beberapa senyawa
endogen, seperti:
– Steroid
– Heparin
– tiroksin
Konjugasi sulfat
• Proses konjugasi sulfat melalui 2 tahap:
– Aktivasi sulfat anorganik menjadi koenzim 3-fosfoadenosin-5fosfosulfat (PAPS)
– Pemindahan gugus sulfat dari PAPS ke substrat.
Pemindahan ini dikatalisis oleh enzim
sulfotransferase terutama di hati
Tipe senyawa konjugasi sulfat
• Mengandung gugus fenol
– Metildopa
– Terbutalin
– asetaminofen
• Mengandung gugus alkohol
– Etanol, dietilglikol
• Mengandung gugus amin aromatik
– fenasetin
REAKSI ASETILASI
• Merupakan jalur metabolisme yang mengandung
gugus amin primer
• Hasil N-asetilasi tidak banyak meningkatkan
kelarutan dalam air.
• Fungsi utama reaksi asetilasi adalah membuat
senyawa menjadi tidak aktif untuk detoksifikasi
• Terkadang metabolit menjadi lebih aktif.
contoh: N-setilprokainamid lebih toksik
• Senyawa asetil berasal dari asetil-KoA.
REAKSI METILASI