METABOLISME DETOKSIFIKASI SENYAWA XENOBIOTIK

TOKSIKOLOGI
METABOLISME DETOKSIFIKASI
SENYAWA XENOBIOTIK
DHITA EVI ARYANI, S.FARM., APT.
PROGRAM KEDOKTERAN HEWAN
UNIVERSITAS BRAWIJAYA
2015
TUJUAN

Memahami dan menjelaskan tentang phase kedua
senyawa xenobiotik
XENOBIOTIK : BAHAN ASING
TERHADAP TUBUH
Meliputi :
 1. Obat2an
 2. Bahan karsinogen
 3. Bahan yg mengganggu lingkungan : PCB dan
insektisida
DETOXIFICATION REACTIONS
(BIOTRANSFORMATION)
 All
the biochemical reactions involved in the
conversion of foreign, toxic and water insoluble
molecules to nontoxic, water soluble and
excretable form
 The overall purpose of the two phase of
metabolism of xenobiotics is to increase their
water solubility (polarity) and thus
excretion from the body
 In certain situation these reactions may
instead increase the toxicity of foreign
compound, then these are called
Entoxification reactions
XENOBIOTIC
EXCRETION
BLOOD
BIOTRANSFORMATION
Non-toxic
metabolite
Activation
Detoxification
Somatic
effect
DNA
damage
Toxic
metabolite
Definition
Biotransformation is the sum of all
processes,
whereby
a
compound
is
transformed chemically within a living
organism
XENOBIOTIC
METABOLISM
Toxicants may converted to
1. Less toxic chemicals (metabolite) ,
or
2. More toxic chemicals (metabolite) ,
or
3. Chemicals with different type of
effect or toxicity
(Xenobiotics)
Highly lipophillic
compounds
Lipophillic compounds
Accumulation
in fat cells
Phase I biotransformation
(oxidation, reduction,
hydrolysis)
Polar compounds
Phase II biotransformation
(conjugation)
(Renal excretion, Biliary excretion)
Hydrophillic cpds
 Fase
I : katalisator  sitokrom P450 (hidroksilasi)
 Fase II : konjugasi  larut air  ekskresi
METABOLISM SITES




plasma,
kidney,
lung,
gut wall and LIVER
BAHAN TSB DIMETABOLISME DI
HEPAR, MELALUI 2 FASE :
1. Fase 1 :
Hidroksilasi oleh enzim Monooksigenase dan Sitokrom P450
2. Fase 2 :
Disusul dgn konjugasi oleh asam gluko
ronat, sulfat, asetat, glutathion, asam
amino atau metilasi
FASE I
 Reaksi
utama yang terjadi : hidroksilasi
Enzim : monooksigenase  sitokrom P450
 Reaksi :
 RH
+ O2 + NADPH + H+  R-OH + H2O + NADP
P450(r) P450(o)
 RH
+ O2  R-OH + H2O
 Hidroksilasi
umumnya dapat menghentikan kerja obat
(tidak selalu)
 Reaksi lain yang dikatalisa enzim ini : deaminasi,
dehalogenasi, desulfurasi, epoksidasi, peroksigenasi,
reduksi
 Reaksi lain pada fase I (beda enzim) : hidrolisis
Sitokrom P450
 Merupakan hemoprotein
 Berperanan pada fase I metabolisme bermacam
xenobiotik (>50 % obat  menurunkan, meningkatkan,
tidak berpengaruh pada aktivitas obat)
 Juga berperanan pada metabolisme senyawa endogen
(mis. Steroid)
 Memiliki spesifitas substrat luas  bereaksi pada
berbagai macam senyawa
Katalisator “serbaguna”  60 tipe reaksi
 Prinsip reaksi : Mengkatalisa pengikatan satu atom O
pada substrat, sedang atom O yg lain direduksi
menjadi H2O
 Produk : lebih larut air  ekskresi
 Dapat ditemukan di berbagai jaringan, terutama liver
(retikulum endoplasasma halus, mitokondria)
 Kadang, dapat menghasilkan produk karsinogenik

Memiliki massa : 55 kDa
 Dapat diinduksi  interaksi obat
 Dapat dihambat oleh obat tertentu atau metabolitnya
 interaksi obat
 Memiliki polimorfisme genetik  metabolisme obat
atipikal
 Bila terjadi kerusakan jaringan (mis. Sirosis) 
mempengaruhi aktivitas  metabolisme obat
terganggu
 Genotyping profil P450 (masa depan)  individualisasi
terapi

PHASE 2 Reactions
Cofactors for Phase II
W. Tassaneeyakul
(Source: Parkinson 2001)
Fase II
• Terjadi konversi produk fase I (oleh enzim
spesifik)  metabolit polar
• Proses :
– Konjugasi (asam glukoronat, sulfat, asetat,
glutation, asam amino tertentu)
– Asetilasi dan Metilasi
• Hasil : metabolit yang lebih larut air 
ekskresi di urin atau empedu

5 tipe reaksi fase II :
 Glukoronidasi
 Mirip dengan proses glukoronidasi bilirubin
 Donor glukoronid (terikat padsa gugus oksigen,
nitogen atau sulfat pada substrat) : UDP-glucuronic
acid
 Enzim : glucuroniltransferase (retikulum endoplasma
dan sitosol)
 Substrat : 2-asetilaminofluoren, anilin, asam benzoat,
meprobamat, fenol, steroid
 Sulfasi
Donor sulfat : adenosine 3’-fosfat-5’-fosfosulfat
(PAPS)
 Substrat : alkohol, arylamin, fenol, phenobarbital


Konjugasi dengan glutation
 Glutation : tripeptida (asam glutamat, sistein, glisin 
GSH
 Substrat : xenobiotik elektrofilik
(karsinogen tertentu)
 Reaksi : R + GSH  R-S-G
 Enzim : glutation S-transferase untuk transfer
senyawa oksidan ke GSH
 Terdapat banyak pada liver (sitosol)
 Pasca konjugasi  substrat terkonjugasi mengalami
metabolisme lebih lanjut (pembuangan gugus glisinil
dan glutamil dan penambahan gugus asetil pada gugs
sisteinil) --. Asam merkapturat  ekskresi
 Fungsi
lain glutation :
 Berperan pada dekomposisi H2O2 (produk reaksi
oleh glutation peroksidase)
 Sebagai reduktan intrasesuler
 Sebagai pengangkut beberapa asam amino
melintasi membran pada ginjal


Asetilasi
 Reaksi : X + asetil KoA  asetil-X + KoA
 Transfer gugus asetil dari Asetil-KoA ke senyawa
asing
 Enzim : asetiltransferase (sitosol pada sel liver,
terutama)
 Substrat : isoniazid
Metilasi
 Enzim : metiltransferase
 Donor metil : S-adenosilmetionin
PARASETAMOL PADA KUCING
Enzim glukuronil transferase bertugas menempelkan molekul
glukuronid pada molekul obat dan membuatnya tidak aktif
sehingga dapat dibuang melalui ginjal (air kencing)
 * NAPQI : N-Acetyl –p-Benzoquinonimine

 Pada
dosis berlebih, parasetamol dapat
menyebabkan kerusakan dan kematian sel-sel
hati pada anjing.
 Sedangkan pada kucing menyebabkan gangguan
metabolisme hemoglobin yang sering disebut
methemoglobinemia.
Methemoglobin adalah bentuk hemoglobin yang
tidak dapat mengikat & mentranspor oksigen.
Methemoglobin yang berlebihan dalam darah
mengakibatkan darah kucing tidak dapat
mengangkut oksigen, tubuh kucing jadi
kekurangan oksigen, jantung berdetak dengan
cepat, nafas terengah-engah, dan selaput lendir
mulai berwarna coklat tua. Lebih lanjut dapat
menyebabkan kematian.

Tanda-tanda/gejala keracunan paracetamol
Air liur menetes secara berlebihan (hipersalivasi).
Sakit di daerah perut
Selaput lendir berwarna coklat-abu
Nafas terengah-engah
Bengkak di wajah, leher dan kaki
Hipotermia (suhu badan rendah)
Langkah kaki tidak terkoordinasi (ataksia)
Urin berwarna coklat tua/gelap
Muntah
Depresi
Jaundice /penyakit kuning
Koma
Kematian

Pengobatan Keracunan Parasetamol
Pemberian oksigen tambahan, infus dan obat-obatan
seperti asetilsistein dan vitamin C. Sebagai tambahan
bisa diberikan asam amino Cysteine. Asam amino ini
diperlukan agar hati dapat memperbaiki sel-sel yang
rusak.
TERIMA KASIH
TUGAS TOKSIKOLOGI
FORMAT TUGAS
Inhibitor
Inhibitor
Obat
Obat yang
yang
dihambat
dihambat
Manifestasi
Manifestasi //
efek
efek toksik
toksik
Keterangan
Keterangan
Dicumarol
Dicumarol
Chlorpropamide
Chlorpropamide
Hipoglikemia,
Hipoglikemia,
collapse
collapse
Dicumarol
Fenitoin
Vertigo, anokresia
Monitoring gula
darah, dosis
chlorpropamide
bisa dinaikkan
/Pengatasan
Disulfiram
Fenitoin
Kerusakan otak
Dicumarol
Fenitoin
Vertigo, anokresia
Dalam interaksi di bagian ini, obat yang berinteraksi di bagi menjadi dua bagian.
Disulfiram
otak
Bagian pertama Fenitoin
yakni obat yang Kerusakan
meng – inhibisi,
yakni obat yang
menghambat enzim pemetabolisme obat lainnya. Misalnya Dicumarol
merupakan penghambat enzim pemetabolisme dari chlopropamide dan
fenitoin. Jadi jika dicumarol diminum bersamaan dengan phenytoin, maka
phenytoin menjadi sedikit yang dimetabolisme, akibatnya kadar phenytoin
aktif dalam darah lebih lama keberadaannya sehingga bisa lebih berefek atau
bahkan lebih toksik.
Inducer
Obat yang
Manifestasi /
Keterangan
Rifampisin
Kontrasepsi oral
Efek kontrasepsi
oral menurun
Stop penggunaan
kontrasepsi
hormonal, ganti
dgn yg non
hormonal
diiinduksi
efek toksik
/pengatasan
Rifampicin
enzim pemetabolisme
kontrasepsi oral sehingga
Phenobarbitalmenginduksi
Koumarin
Efek koumarin
obat kontrasepsinya menjadi lebih cepat
dimetabolisme. Selain itu ada
menurun
literature yang mengatakan bahwa kapasitas globulind alam mengikat
hormon meningkat. AKibatnya hormon dalam bentuk bebas rendah
sehingga efek menjadi kecil. Pengatasannya adalah dihentikan
kontrasepsi oralnya diganti dengan yang bukan hormonal, seperti
kondom, spiral, dan lainnya
Metabolisme senyawa
karsinogen 2
(metabolism detoksifikasi
senyawa xenobiotik)
Kuliah Memahami dan
dan
menjelaskan tentang
diskusi phase kedua senyawa
xenobiotik
Ketrampilan
dan keaktifan
dalam
menjawab dan
bertanya
5%
DEA
SRM
Efek senyawa toksik pada
organ 1
(pengaruh senyawa toksik
pada hepar, ginjal dan
syaraf)
Kuliah Memahami dan
dan
menjelaskan tentang
diskusi pengaruh senyawa
toksik pada hepar,
ginjal dan syaraf
Ketrampilan
dan keaktifan
dalam
menjawab dan
bertanya
5%
DEA
AKA
Efek senyawa toksik pada
organ 2
(pengaruh senyawa toksik
pada paru, kulit dan mata)
Presenta Memahami dan
si
menjelaskan tentang
pengaruh senyawa
toksik pada paru, kulit
dan mata
Ketrampilan
dan keaktifan
dalam
menjawab dan
bertanya
5%
DEA
AKA
Tanaman Obat:
 sejarah tanaman obat
 beberapa contoh
tanaman obat dalam
pengobatan
kuliah
dan
diskusi
Ketrampilan
5%
dan keaktifan
dalam
menjawab dan
bertanya
HRW
DEA
Memahami dan
menjelaskan tentang
sejarah tanaman obat,
contoh tanaman obat
Pengobatan untuk toksikosis asetaminofen akut
pada kucing meliputi:
 Induksi muntah diikuti oleh arang aktif (activated
carbon) dan katarsis garam jika
pengkonsumsiannya dalam waktu 4-6 jam
 Terapi oksigen jika ada cyanosis berat.
 Acetylcysteine iv atau oral (140 mg / kg sebagai
solusi awalnya 5%, diikuti dengan 70 mg / kg IV
setiap 4 jam, dengan total 4 sampai 6
perawatan). Acetylcysteine menyediakan diperlukan
untuk sintesis sistein agar meningkatkan
glutathione.
 Cimetidine, diperlukan untuk menghambat
kerusakan hati
 Asam askorbat (30 mg / kg secara oral) untuk
pengobatan methemoglobinemia. Vitamin C harus
diberikan setiap 6 jam sesuai kebutuhan.
 Cairan terapi untuk kemungkinan asidosis.
Cofactors for Phase II
W. Tassaneeyakul
(Source: Parkinson 2001)
BIOACTIVATIONS
W. Tassaneeyakul
(Source: Parkinson 2001)
(Source: Parkinson 2001)