4. hormon paratiroid dan kalsitonin

ASSALAMU ‘ALAIKUM
W.W.
1
ESTROGEN,
ANTIESTROGEN,
PROGESTIN, DAN
KONTRASEPSI HORMONAL
2
ESTROGEN DAN PROGESTIN
• Hormon estrogen dan progestin termasuk
hormon steroid kelamin, karena keduanya
mempunyai struktur kimia berintikan
steroid dan secara fisiologik sebagian
terbesar diproduksi oleh kelenjar endokrin
sistem reproduksi.
• Fungsi utamanya juga berhubungan erat
dengan fungsi alat kelamin primer dan
sekunder, terutama pada wanita.
3
• Pd pria produksi hormon ini tdk sebanyak, pd wanita.
• Pada wanita usia subur sekresi kedua hormon dr
ovarium berlangsung secara siklik dan berperanan
dlm mempersiapkan kehamilan, sedangkan pd masa
pubertas kedua hormon berperanan dlm proses
perubahan habitus seorang anak perempuan menjadi
seorang wanita dewasa.
• Pd saat ini, selain tersedia sediaan hormon alami, tdp
banyak hormon sintetik dg sifat farmakokinetik yg
lebih menguntungkan.
• Sediaan hormon sintetik sangat penting dlm
penanggulangan masalah kependudukan, yakni sbg
kontrasepsi, terutama di negara berpenduduk padat .
• Sebaliknya, penemuan beberapa senyawa yg berefek
anti-estrogen sangat berguna dlm penanggulangan
infertilitas.
4
1. ESTROGEN
• 1.1. BIOSINTESIS DAN KIMIA
• Estrogen disintesis dari kolesterol terutama di
ovarium, dan di kelenjar lain misalnya korteks adrenal,
testis, dan plasenta.
• Kemudian melalui beberapa reaksi enzimatik dlm
biosintesis steroid terbentuklah hormon kelamin
steroid (Gb 2).
• Gb 1 menunjukkan biosintesis estrogen di ovarium yg
dipengaruhi oleh hormon pemacu folikel (FSH).
• Estrogen dibtk dr androstenedion maupun testosteron
yg mempunyai 4 cincin siklik dg 19 atom C.
• Terjadi hidroksilasi atom C19, kmd gugus hidroksimetil
yg terbtk akan terlepas dr inti, dan terjadi aromatisasi
cincin A utk membtk gugus hidroksi fenolik pd atom
C3.
5
1. ESTROGEN …
• Pd bbrp keadaan patologik, misalnya sindrom SteinLeventahl dg ovarium polikistik, terjadi hambatan
sintesis estrogen shg prekursornya yg berefek
androgenik meningkat dan menyebabkan virilisasi.
• Estrogen endogen pada manusia terdiri dari
estradiol, estriol dan estron.
• Sekresi estradiol paling banyak dan potensi
estrogeniknya juga paling kuat.
• Oksidasi estradiol menjadi estron dan hidrasi estron
menjadi estriol terutama terjadi di hepar, ketiga jenis
estrogen tsb diekskresikan melalui urin dalam bentuk
konyugasi dengan asam sulfat atau glukuronat.
6
1. ESTROGEN …
• Beberapa senyawa nonsteroid yang berasal dari
tanaman, ternyata juga memperlihatkan aktivitas
estrogenik. misalnya flavon, isoflavon dan
derivat kumestan. Dietilstilbestrol, merupakan
senyawa estrogen sintetik pertama yang sampai
sekarang masih banyak digunakan karena
potensi estrogeniknya cukup kuat. Bentuk
transnya terlihat pada Gambar 2, struktur intinya
bukan merupakan steroid. Berlainan dengan
estrogen endogen atau alami, aktivitas
dietilstilbestrol cukup tinggi pada pemberian
oral, masa kerjanya juga lebih panjang karena
degradasinya lambat.
7
1. ESTROGEN …
• Dengan mengadakan perubahan struktur kimia
estrogen alami, didapat estrogen sintetik yang
cukup aktif per oral. Salah satu derivat yang
paling poten ialah etinilestradiol, dengan gugus
asetilen pada atom C 17 (lihat Gambar 2).
• Jenis estrogen ini dan derivat metilnya,
bersama-sama dg derivat progestin banyak
digunakan dlm pil kontrasepsi oral dan utk
mengatur siklus haid.
8
Gambar 1. Biosintesis estrogen
9
Gambar 2. Estrogen sintetik dan semisintetik
1. ESTROGEN …
1.2. FAAL DAN FARMAKOLOGI
• Pada wanita, estrogen secara langsung
mempengaruhl pertumbuhan dan
perkembangan alat kelamin primer yaitu vagina,
serviks, uterus dan tuba Falopii.
• Akibat pengaruh estrogen sekret kelenjar vagina
dan serviks menjadi lebih cair dan jumlahnya
bertambah banyak, dan kelenjar serta pembuluh
darah endometrium mengalami proliferasi.
Timbulnya ciri-ciri kelamin sekunder juga sangat
dipengaruhi estrogen, hal ini jelas terlihat pada
seorang anak perempuan masa pubertas.
10
1. ESTROGEN …
• Pada masa tersebut terjadi perubahan bentuk
tubuh yang khas sebagai seorang gadis, yaitu:
1. terjadi penimbunan lemak di daerah gluteus;
2. kulit menjadi lebih halus dan pembuluh vena
tidak jelas terlihat;
3. mulai tumbuh rambut di daerah pubis dan
ketiak;
4. timbul akne;
5. kelenjar payudara mulai membesar; dan
6. terjadi hiperpigmentasi pada areola payudara
dan daerah genitalia.
11
1. ESTROGEN …
• Pembesaran kelenjar payudara ini juga sedikit
dipengaruhi oleh hormon adenohipofisis, yang
dapat menyebabkan pertumbuhan dan
proliferasi duktuli dan asini serta perkembangan
stroma ketenjar. Estrogen juga mempengaruhi
perubahan bentuk skelet dan tulang panjang
yang mengalami penutupan garis epifisisnya
sehingga pertumbuhan tulang terhenti.
• Pengaruh estrogen yang spesifik ialah
perubahan siklik pada wanita dewasa, sesuai
kadar hormon ovarium dan gonadotropin, yaitu
siklus haid.
12
1. ESTROGEN …
• Pada fase proliferasi (folikuler) terjadi
proliferasi mukosa vagina dan uterus, sekret
kelenjar uterus dan serviks bertambah banyak,
dan kelenjar payudara terasa kencang dan
penuh. Pase berikutnya, fase sekretoris yang
dimulai sejak terjadinya ovulasi sampai terjadi
perdarahan haid, terutama dipengaruhi oleh
progesteron. Selama masa reproduksi,
timbulnya perdarahan haid terutama disebabkan
oleh kadar progesteron yang sangat menurun,
sedangkan pada masa pubertas dan masa awal
mati haid (pra-menopause) perdarahan haid
yang biasanya berlangsung tanpa ovulasi
terutama disebabkan karena kadar estrogen
yang rendah.
13
1. ESTROGEN …
ANDROGEN OVARIUM
• Selain memproduksi dan mensekresi estrogen dan
progesteron, ovarium juga memproduksi androgen
atau testosteron.
• Ini terlihat pd wanita dg akne pd masa pubertasnya.
Akne timbul krn terganggunya sekresi kelenjar
sebasea, yaitu kelenjar yg fungsi dan pertumbhannya
sangat dipengaruhi oleh androgen.
• Steroid dlm darah vena ovarium menunjukkan bhw
testosteron dan androstenedion yg keduanya mrpkn
prekursor estrogen, mrpkn hormon yg secara normal
disekresi oleh ovarium.
• Pd wanita androgen berperan dlm proses pertumbuhn
dan perkembangan yg cepat pd masa pubertas, juga
14
dlm pertumbuhan rambut ketiak dan pubis
1. ESTROGEN …
PERDARAHAN HAID
• Bila terjd gangguan fungsi ovarium atau dilakukan
ovarektomi shg terjd henti haid (amenore), haid dpt
diinduksi dg pemberian estrogen dosis besar tunggal
atau dosis kecil berturut-turut selama bbrp minggu dan
kmd dihentikan secara mendadak.
• Haid semacam ini sebenarnya tdk sama dg haid biasa
dan disebut perdarahan putus obat.
• Hal yg sama juga dpt ditimbulkan dg pemberian
kombinasi estrogen dan progestin dosis kecil atau
progestin saja selama 2-3 minggu kmd dihentikan
secara mendadak.
15
1. ESTROGEN …
HIPOTALAMUS DAN HIPOFISIS
• Pengaruh estrogen thd aktivitas sekretoris kelenjar
hipotalamus dan hipofisis sangat kompleks.
Estrogen memperlihatkan efek umpan balik negatif thd
sekresi FSH dan LH oleh hipofisis dan sekresi faktor
penglepasnya (FSH-RH dan LH-RH) dr hipotalamus.
• Bila kadar estrogen dlm darah meningkat maka
sekresi keempat hormon di atas akan terhambat.
• Sebaliknya bila kadar estrogen menurun, misalnya krn
fungsi ovarium terganggu, maka sekresi keempat
hormon menjd berlbhan, dan ekskresi metabolitnya
dlm urin juga akan bertambah.
• Atas pengaruh FSH, terjd pertumbhn folikel ovarium
yg mensekresi estrogen shg kadar dlm darah
16
meningkat.
1. ESTROGEN …
• Estrogen kadar tinggi mrpkn umpan balik negatif thd
sekresi FSH-RH dg akibat menurunnya sekresi FSH.
• Di bawah pengaruh FSH, folikel Graaf mensekresi
inhibin yg kmd dpt menghambat sekresi FSH. Inhibin
pertama kali ditemukan di testis, mrpkn peptida dg
BM sekitar 20.000. Ternyata inhibin juga ditemukan di
cairan folikuler ovarium. Tampaknya efek
penghambatannya thd FSH lbh besar drpd thd LH.
• Ovarium mulai mensekresi progesteron setelah
korpus luteum terbtk dan berlangsung selama korpus
luteum berfungsi.
• Kadar progesteron terus meningkat dan mencapai
puncaknya pd pertengahan fase sekretoris siklus haid
yg normal. Pd akhir fase ini, kadarnya tiba2 menurun
dan menyebabkan perdarahan haid pd akhir siklus.17
1. ESTROGEN …
METABOLISME DLM TUBUH
• Estrogen memperlihatkan efek anabolik meskipun tdk
sekuat androgen, krn itu dpt menyebabkan retensi
elektrolit, air, N dan elemen pembtk protoplasma lain.
• Penggunaan dosis besar terus menerus akan
menimbulkan udem.
• Pemberian estrogen pd pasien gagal jantung atau
gangguan fungsi ginjal, dpt memperberat udem yg
ada,
• Juga pd usia lanjut atau pasien kurang gizi yg
cenderung mengalami retensi air dan elektrolit.
• Bila terjd udem, pemberian hormn ini segera dihentikn
18
1. ESTROGEN …
KARSINOGENISITAS.
• Percobaan pd mamalia: pemberian estrogen terusmenerus dpt menyebabkn tumbuhnya bbrp jenis
tumor.
• Pd manusia: adanya hubungan tsb belum terbukti.
• Pd th 1971 dan 1972 dilaporkan bhw kekerapan
timbulnya adenokarsinoma serviks dan vagina pd
wanita yg dilahirkan dr ibu yg menggunakan
dietilstilbestrol atau estrogen sintetik lain pd trimester
pertama kehamilan ternyata meningkat.
• Sejak th 1971, penggunaan estrogen atau preparat
hormonal lain dikontraindikasikan pd kehamilan,
terutama pd trimester pertama.
• Belum ada bukti yg cukup utk menyimpulkn hubungan
19
terjdnya tumor lain dg penggunaan estrogen
1. ESTROGEN …
1.3. MEKANISME KERJA
– Reseptor estrogen berupa protein, dltemukan di
jaringan target yi di saluran reproduksi wanita, kelenjar
payudara, hipofisis dan hipotalamus.
– Estrogen terikat dg afinitas tinggi pd reseptor protein di
sitoplasma.
– Setelah mengalami modifikasi, kompleks reseptorestrogen ini kmd ditranslokasi ke inti sel dan berikatan
dg kromatin.
– lkatan ini memacu sintesis mRNA dan bbrp protein
spesifik lain. Kmd terjd sintesis RNA dan protein lbh
banyak, dan selanjutnya terjd stimulasi sintesis DNA.
– Sintesis protein oleh estrogen ini dihambat oleh
penghambat sintesis RNA (daktinomisin), atau
penghambat sintesis protein (sikloheksimid).
• Penggabungan estrogen dg reseptornya dihambat oleh
obat gol antiestrogen, misal klomifen atau tamoksifen. 20
1. ESTROGEN …
1.4. FARMAKOKINETIK
• Hampir semua sediaan estrogen mudah diabsorpsi
melalui saluran cerna, mukosa atau kulit utuh.
• Absorpsinya melalui kulit cukup baik shg sering
memberikan efek sistemik. Hal ini a.l. terlihat sbg
ginekomastia pd pria yg bekerja mengolah estrogen di
pabrik tanpa sarung tangan.
• Kecepatan ekskresi melalui urin estrogen oral dan IV
hampir sama; hal ini menunjukkan bhw absorpsinya
per oral cepat dan lengkap.
• Estrogen hampir tdk larut dlm air.
• Sediaan parenteral dlm larutan minyak cepat
diabsorpsi dan dimetabolisme, oki estrogen alam tdk
efektif pd pemberian oral. Utk mengatasi ini, estradiol
21
diberikan dlm btk ester benzoat, sipionat, enantat dll.
1. ESTROGEN …
• Sediaan btk ester bersifat kurang polar, shg absorpsi
berlangsung lambat dan masa kerjanya lbh panjang
• Masa kerja estradiol benzoat sampai bbrp hari, dan
estradiol dipropionat dan sipionat 1-2 minggu.
• Nasib estrogen alami hampir sm dg estrogen endogen
• Dlm darah sebgian besar hormn terikat kuat dg
globulin pengikat hormn kelamin (SHBG) sebgian lagi
berikatan tdk kuat dg albumin dan sebgian kecil bebas
• Inaktivasi terjd di hepar dan akan diekskresikan ke
empedu kmd mengalami sirkulasi enterohepatik.
• Selama sirkulasi enterohepatik hormon mengalami
degradasi menjd estriol dn estron, kmd dikonyugasi dg
as sulfat atau glukuronat dan diekskresi melalui ginjal
22
1. ESTROGEN …
• Metabolisme estrogen sintetik agak berbeda.
etinilestradiol dan dietilstilbestrol yg aktif per oral,
dimetabolisme di hepar dan di jaringan lain jauh lbh
lambat drpd estrogen alami.
• Oki estrogen sintetik masa kerjanya lbh panjang dan
dpt diberikan satu kali sehari, sedangkan estrogen
alami harus diberikan dua atau tiga kali sehari.
• Dlm urin, estrogen endogen ditemukan sbg estradiol,
estron dn estriol terkonyugasi dg sulfat atau
glukuronat.
• Pd wanita dg siklus haid normal, ekskresi estrogen pd
pertengahan siklus paling tinggi, 25-100 mg sehari.
• Pd pria dewasa hanya mencapai 2-25 mcg sehari.
• Kadar tertinggi 30 mg per hr pd masa kehamilan 23
• Saat ini plasenta mrpkn sumber utama estrogen.
1. ESTROGEN …
1.5. INDIKASI
KONTRASEPSI
• Estrogen sintetik paling banyak digunakan utk
kontrasepsi oral dlm kombinasi dg progestin.
• Skg mulai digunakan dlm kontrasepsi suntikan jangka
panjang bersama derivat progestin, terutama ester
esrogen alam, a.l. estradiol sipionat.
24
1. ESTROGEN …
MENOPAUSE
• Pd usia 45 th umumnya fungsi ovarium menurun.
• Siklus haid masih ada ttp tdk teratur, krn mulai
menurunnya estrogen dan progesteron endogen.
• Siklus haid ini umumnya terjd tanpa ovulasi.
• Haid akan berhenti dlm waktu 2-3 th, kmd masa
setelah haid berhenti disbt mati haid (menopause).
Wanita dpt mengalami keluhan akibat gangguan
vasomotor, a.l. hot flushes, keringat berlbhn, rasa
dingin atau menggigil; dlsertai pusing kepala,
kesemutan, sakit otot dll.
• Gejala ini berhubungan dg menurunnya kadr
estrogen, mungkin pula disebabkan krn faktor psikis
atau emosi.
25
1. ESTROGEN …
• Bbrp wanita mengalami gangguan sedemikian rupa,
shg ia tdk dpt melakukan pekerjaan sehari-hari.
• Dlm hal ini terapi pengganti dg estrogen, dpt
mengatasi keluhan akibat gangguan vasomotor,
antara lain hot flushes, vaginitis atropikans, atau
mencegah terjdnya osteoporosis bila terapi dimulai pd
waktu dini.
• Utk ini diberikan dosis estrogen sekecil mungkin,
antara 0.3-1.25 mg estrogen terkonyugasi atau 0.01 0.02 mg per hari etinil estradiol.
• Terapi hendaknya dilakukan secara siklik, selama 2125 hari setiap bulan dibawah pengawasan.
• Penambahan progestin a.l. medroksi progesteron
asetat (MPA) 10 mg/hari pd hari ke 10-14, dpt
26
mengurangi risiko karsinoma endometrium.
1. ESTROGEN …
VAGINITIS SENILIS ATAU ATROPIKANS.
• Peradangan vagina sering berhubungan dg infeksi
kronik pd jaringan yg mengalami atrofi. Dlm hal ini
estrogen lbh berperan mencegah dp utk mengobati
OSTEOPOROSIS.
• Terjd krn bertambahnya resorpsi tulang disertai
berkurangnya pembtkan tulang. Ca keluar dr tulang
dan Ca plasma meningkat. Tulang menjd tipis dan
rapuh, mudah fraktur bila tertekan.
• Hal ini terjd pd tahun2 pertama wanita menopause, pd
masa tsb ia akan kehilangan sekitar 2,5 % dr massa
tulangnya per th, kmd menjd 0,75 % pd th berikutnya.
• Pemberian estrogen, a.l. etinil-estradiol 15 mg/hari
atau 0,625 mg estrogen terkonyugasi dpt mencegah
27
osteo-porosis berkelanjutan atau diberikan estriol.
1. ESTROGEN …
KARSINOMA PROSTAT.
• Krn estrogen menghambat sekresi androgen secara
tdk langsung, maka digunakan utk terapi paliatif
karsinoma prostat yg telah mengalami metastasis. Utk
ini diberikan dietilstilbestrol dosis besar jangka
panjang.
• Efek samping yg sering timbul ialah ginekomastia dan
kadang-kadang juga tromboemboli.
28
1. ESTROGEN …
1.6. EFEK SAMPING
– Efek samping estrogen ialah mual dan muntah, yg
mirip dg keluhan pd kehamilan muda.
– Keluhan tsb biasanya timbul pd minggu I sampai ke
II pengobatan, ini sering terjd pd terapi
karsinoma atau penggunaan kontrasepsi oral.
– Efek samping lain berupa rasa penuh dan nyeri pd
payudara, sedangkan udem yg disebabkan oleh
retensi air dan natrium lbh sering terjd pd
penggunaan dosis besar.
• Efek samping lain dan kontraindikasi estrogen dpt
dibaca pd pernbahasan tentang kontrasepsi
hormonal.
29
1. ESTROGEN …
1.7. SEDIAAN DAN DOSIS
• Tablet estradiol mengndung partikel halus 1 dan 2 mg
• Bahan yg partikelnya lbh kecil, permukaannya menjd
lbh luas, shg absorpsinya lbh baik. Dosis utk
menopause 1–2 mg/hari. Estradiol benzoat, valerat
dan sipionat dlm larutan minyak utk suntikan IM
bersifat lepas lambat berturut-turut berisi 0,5 mg/ml;
10, 20 dan 40 mg/ml; dan 5 mg/ml. Utk terapi
pengganti, dosis masing-masing ialah 0,5-1,5 mg, 2-3
kali seminggu; 10-40 mg setiap 2 minggu; dan 1-5 mg
setiap minggu.
• Dietilstilbestrol tablet tersedia dg takaran 0,1; 0,25:0,5;
1 dan 5 mg. Pd hipogonadisme dan terapi pengganti.
dosisnva 0.2 sampai 0.5 mg yg diberikan secara siklik.
30
1. ESTROGEN …
1.8. PEMILIHAN SEDIAAN
• Ekuivalensi dosis parenteral ialah sbg berikut : 50 mg
estradiol - 50 mg etinilestradiol ~ 80 mg mestranol - 5
mg dietilstilbestrol ~ 5 mg estrogen terkonyugasi.
• Pemberian oral ialah yg paling baik, krn mula kerjanya
cepat dan bila perlu obat dpt dihentikan sewaktuwaktu, misalnya bila terjd perdarahan siklik pd
pengobatan gangguan haid atau terapi pengganti.
• Utk ini bila digunakan dietilstilbestrol atau
etinilestradiol yg mengalami metabolisme lambat,
cukup diberikan sekali sehari; sedangkan bila
digunakan estrogen alami yg terkonyugasi, diberikan
3 kali sehari. Bila dibutuhkan dosis besar Utk jangka
panjang, misalnya pd karsinoma, sebaiknya diberikan
31
suntikan yg masa kerjanya panjang.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
32
2. ANTIESTROGEN …
2. ANTIESTROGEN
• Antiestrogen ialah senyawa yg dpt
– menghambat atau memodifikasi kerja estrogen,
antara lain dpt bekerja secara antagonis kompetitif
pd reseptor estrogen,
– atau menghambat sintesis estrogen (misalnya
klomifen dan tamoksifen)
– atau senyawa yg secara fisiologi kerjanya
berlawanan dg estrogen (misalnya progestin dan
androgen).
• Yg banyak digunakan di klinik ialah antiestrogen yg
bekerja antagonis kompetitif yakni klomifen dan 33
tamoksifen.
2. Antiestrogen …
Klomifen
Tamoksifen
34
2. Antiestrogen …
• 2.1. KLOMIFEN
• Pd manusia, klomifen digunakan pd wanita infertil krn
dpt merangsang ovulasi. Klomifen dpt menginduksi
ovulasi, dan sebagian dr mereka menjd hamil. Dosis
yg digunakan di sini 50 atau 75 mg/hari, selama 2-3
minggu. Dosis 100-200 mg ternyata lbh sering
menyebabkan pembesaran ovarium.
• Absorpsi setelah pemberian oral baik, hampir 50 %
klomifen yg diberikan secara oral, akan diekskresi
melalui tinja dlm waktu 5 hari sesudah pemberian.
Obat ini juga mengalami sirkulasi enterohepatik.
• Utk infertilitas, klomifen diberikan dg dosis 25 sampai
200 mg sehari, dlm btk tablet oral yg berisi 50 mg
klomifen sitrat. Lama pengobatan bbrp hari sampai
bbrp minggu.
35
2. Antiestrogen …
• 2.2. TAMOKSIFEN
• Kerja tamoksifen sbg antiestrogen berdasarkan
kemampuannya berkompetisi dg estradiol utk
menduduki reseptor estrogen.
• Tamoksifen per oral diabsorpsi dg baik; kadar
puncaknya dicapai dlm waktu 4-7 jam. Penurunan
kadarnya bersifat bifasik: masa paruh awal 7-14 jam
dan masa paruh terminalnya lbh dr 7 hari.
• Metabolisme terjd di hepar, dan metabolit utamanya
ialah N-desmetil-tamoksifen. Seperti estrogen, hormon
ini juga mengalami sirkulasi enterohepatik.
Ekskresinya: melalui tinja, sedikit melalui ginjal.
• Efek samping: hot flushes, mual, muntah, perdarahan
pervaginal, sekret berlbhan dan pruritus vulva.
• Sediaannya berbtk tablet berisi 10 mg tamoksifen. 36
Dosis: 20-40 mg sehari, dibagi dlm 2 kali pemberian.
• WASSALAMU ALAIKUM W.W.
37