kimia medisinal

KIMIA MEDISINAL
Penyaji Kuliah :
Prof.Dr.rer.nat.Effendy De Lux Putra, SU, Apt.
Definisi Kimia Medisinal
Ilmu pengetahuan yg mempelajari penemuan, pengem
bangan, identifikasi dan interpretasi cara kerja senyawa
biologis aktif (obat) pada tingkat molekul. KM melibatkan
studi identifikasi, sintesis produk, metabolisme obat dan
senyawa yg berhubungan (IUPAC 1974)
Studi kimiawi senyawa atau obat yg dpt memberikan
efek menguntungkan dlm sistem kehidupan, melibatkan
studi hub strukt kimia senyawa dgn aktivitas biologis dan
model kerja senyawa pd sistem biologis, dlm usaha men
dapatkan efek terapetik obat yg maksimal dan memper
kecil efek samping yg tdk diinginkan (Taylor dan
Kennewell 1981)
Ilmu pengetahuan yg merupakan cabang
ilmu kimia yg bertujuan utk menemukan,
merancang dan mengembangkan senyawa
kimia terapetik untuk digunakan dalam
klinik atau untuk obat hewan (Burger 1983)
Ruang lingkup KIMED menurut Burger:
1. Isolasi dan identifikasi senyawa aktif dlm tanaman yg
secara empirik tlh digunakan utk pengobatan
2. Sintesis struktur analog dari btk dsr seny. yg memp.
aktivitas pengobatan potensial
3. Mencari strukt induk baru dgn cara sintesis senyawa
organik, dgn/tanpa berhubungan dgn zat aktif alamiah
4. Menghubungkan strukt kimia obat dgn cara kerjanya
5. Mengembangkan rancangan obat
6. Mengembangkan hub strukt kimia dan aktivitas biologis
melalui sifat kimia fisika dgn bantuan statistik
Kimia Medisinal sering disebut :
Medicinal Chemistry
Pharmaceutical Chemistry
Pharmaco Chemistry
Therapeutical Chemistry
Arzneimittelsforschung
Hubungan Kimia Medisinal dgn
cabang ilmu lain :
Kimia
Medisinal
Kimia
Biokimia
Biologi
Mikrobiologi
Farmakologi
Farmakologi
Farmasetika
Biofarmasi
Toksikologi
Patologi
Kedokteran
Kedokteran
Berdasarkan sumbernya Obat :
1.
2.
3.
Alamiah : Obat yg terdapat di alam. Pada tanaman,
kuinin dan atropin; pada hewan, m. ikan dan hormon;
pada mineral, Sulfur dan KBr.
Semisintetik : Obat hasil sintesis yg bahan dasarnya
berasal dari bahan obat yg terdapat di alam; morfin
menjadi kodein; diosgenin menjadi progesteron
Sintetik murni : Obat yg bahan dasarnya tdk
berkhasiat, stlh disintesis didapatkan senyawa dgn
khasiat farmakologis tertentu; obat golongan analgetik,
antipiretik, antihistamin dan diuretika
Obat berasal dari alam sudah
banyak yang disintesis :
Metil salisilat
Kamfer
Mentol
Asam amino
Obat yg tdk dpt dibuat secara
sintetis atau biaya produksi mahal
Maka diisolasi dari sumber alam
Glikosida jantung
Kuinin
Atropin
insulin
Dewasa ini diperkirakan:
5 juta seny kimia yg sdh diidentifikasi
Tiap tahun bertambah 100.000 seny baru
63.000 tlh digunakan secara umum
4.000 sbg obat
4.000 sbg bahan tambahan makanan
1.500 sbg peptisida
252 obat essensial (WHO 1985),
sumber obat dpt dibagi :
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Sintesis kimia
Semisintetik
Mikroorganisme
Vaksin
Sera
Mineral
Tumbuh--tumbuhan
Tumbuh
Hewan
48%
9,5%
6,4%
4,3%
2%
9,1%
11,1%
8,7%
Kimed
Farmakog
Pengembangan Obat baru :
Dulu Universitas 50%
Skrg industri 90%, Universitas 9%,
lembaga riset pemerintah 1%
Biaya pengembangan obat baru :
Sangat mahal
1 jenis obat sampai dpt dipasarkan
dibutuhkan 20 s/d 200 milyar rupiah
Dari 8.000 s/d 10.000 senyawa baru yg
disintesis, stlh uji : kimia, fisika, aktivitas,
toksisitas, farmakokinetik, farmakodinamik
dan uji klinik, kemungkinan hanya satu yg
secara klinik dpt digunakan sbg obat.
Setelah ilmu pengetahuan
berkembang, diketahui :
Strukt kimia obat ternyata dpt menjelaskan
sifat--sifat obat
sifat
Unit--unit struktur atau gugus
Unit
gugus--gugus mole
kul obat berkaitan dgn aktivitas biologis
nya
Senyawa dgn ggs fungsional sama
dan memp aktivitas biologis sama :
1. Turunan fenol : heksaklorofen, kresol,
eugenol dan timol contain ggs hidroksil
fenol berkhasiat sbg antibakteri
2. Turunan sulfonamida :S.diazin, S.meta
zin, S.guanidin dan S. nilamid contain
ggs sulfonamida berkhasiat sbg anti
bakteri
Senyawa dgn strukt kimia berbeda
ttpi aktivitas biologisnya sama :
1. Obat anestesi sistemik : eter, halotan,
siklopropan dan tiopental
2. Obat analgesik antipiretik : metampiron,
asetosal, asam mefenamat dan
asetaminofen
Senyawa dgn unit strukt sama, ttpi
aktivitas biologis bermacambermacam-macam
Sulfonamida sebagai
Antibakteri : ftalazol & S.metoksazol
Diuretik : asetazolamid & hidroklorotiazid
Antilepra : dapson & asetosulfon
Antimalaria : sulfadoksin
Urikosurik : probenesid
Antidiabetes : tolbutamid & klorpropamid
SKF merupakan dasar menjelaskan
aktifitas biologis obat, karena :
1. Memegang peran penting dlm pengang
kutan obat untuk mencapai reseptor
2. Hanya obat mempunyai struktur ke
khasan tinggi saja yg dpt berinteraksi
dgn reseptor biologis
Sifat kimia fisika yg berhub dgn
aktivitas biologis :
- Kelarutan
- Koefisien partisi
- Adsorpsi
- Aktivitas permukaan
- Derajat ionisasi - Isosterisme
- Ikatan kimia
- ikatan kovalen
- Ikatan ion
- ikatan hidrogen
- Ikatan dipoldipol-dipol - ikatan Van der Waals
- Ikatan hidrofob
- Jarak antar atom dgn gugus fungsional
- Gugus fungsional - Potensial redoks
- Pembtkan kelat - kofigurasi molekul dlm ruang
- pKa
- lipofilisitas
Proses distribusi obat, penembusan mb
terutama dipengaruhi :
Sifat lipofil molekul obat : kelarutan dlm
lemak/air
Sifat elektronik obat : derajat ionisasi,
suasana pH
Proses interaksi obat dgn reseptor
khas dipengaruhi oleh :
Tipe ikatan kimia
Interaksi hidrofob
Kerapatan elektron
Ukuran molekul obat
Efek stereokimia
Sehingga sifat lipofil, sifat elektronik dan
sifat sterik molekul obat sangat menunjang
proses interaksi obat.
Quantitative StructureStructure-Activity
Relationships (QSAR)
Sifat lipofil, elektronik dan sterik suatu
gugus atau senyawa dpt dinyatakan dlm
berbagai macam parameter sifat kimia
fisika
Parameter tsb digunakan utk menghubung
kan secara kuantitatif struktur kimia dan
aktivitas biologis obat (Hubungan
Kuantitatif Struktur Aktivitas = HKSA)
QSAR
Merupakan bagian penting dari kimia medi
sinal dlm usaha mendapatkan suatu obat
baru :
dengan aktivitas yang dikehendaki
dengan biaya yg lbh ekonomis
Hub strukt, SKF, dgn proses ADE
Obat
mb
O
mb
O
+
P
mb
O
+
P
(OP) (OP)
CIV CI.stial
O+R
+
P
(OR)
Respons biologis
(OP)
CIS
Gambar 1. Proses penyerapan & distribusi obat
Permukaan sel hdp dikelilingi cairan sel bsft
polar
Mol obat yg tdk lrt dlm cairan tsb tdk dpt
diangkut sec efektif ke permukaan reseptor shg
tdk dpt menimbulkan respon biologis
Oki mol obat need bbrp modifikasi kimia &
enzimatik agar dpt lrt dlm c.e.s.
Terpenting adalah hrs ada mol obat yg tetap
utuh/tdk terdisosiasi
reseptor & jmlnya
cukup utk menimbulkan respon biologis
3 cara menetukan terjadinya
aktivitas biologis
1. Fase farmasetis,
farmasetis, meliputi proses pabrikasi,
dosis, formulasi, btk sediaan, pemecahan btk
sediaan, tlrtnya obat aktif. Fase ini berperan
dlm ketersediaan obat utk dpt diserap ke tubuh
2. Fase farmakokinetik,
farmakokinetik, meliputi proses ADME.
Fase ini berperan dlm ketersediaan obat utk
mencapai jaringan sasaran atau reseptor shg
dpt menimbulkan respons biologis
3. Fase farmakodinamik,
farmakodinamik, fase terjadinya
interaksi obatobat-reseptor dlm jaringan sasaran.
Fase ini berperan dlm timbulnya respons
biologis
1.
2.
3.
4.
Stlh obat bebas msk ke peredaran
darah, kemungkinan mengalami proses :
Disimpan dlm depo jaringan
Terikat dgn protein plasma, terutama
albumin
Aktif berinteraksi dgn reseptor
r.b.
Mengalami metabolisme :
a. mulamula-mula tdk aktif
metabolisme
seny aktif
interaksi dgn reseptor
rb (bioaktivasi
(bioaktivasi))
b. aktif
metabolisme metabolit yg lbh polar & tdk
aktif
diekskresikan (bioinaktivasi
(bioinaktivasi))
c. aktif
metabolisme metabolit yg bsift toksik
(biotoksifikasi
biotoksifikasi))
5. Dlm btk bebas lgsg diekskresikan
Hanya sbgn kecil mol obat yg utuh reseptor
Sbgn besar obat berubah atau terikat pd biopolimer
Tempat dimana obat berubah atau terikat shg tdk dpt
mencapai reseptor disebut sisi kehilangan (site of loss)
Distribusi obat pd reseptor & sisi kehilangan tgtg dr SFK
mol obat, spt :
a. klrtn dlm lemak/air
b. derajat ionisasi
c. Kekuatan ikatan OO-R
d. Kekuatan ikatan O – sisi kehilangan
e. Sifat R atau sisi kehilangan
Contoh sisi kehilangan :
Protein darah
Depo penyimpanan
Sistem enzim
metabolisme obat aktif
tidak aktif
Proses ekskresi obat baik sblm atau ssdh
metabolisme
Depo penyimpanan : sisi kehilangan yg
berfungsi sbg tempat penyimpanan obat
sblm berinteraksi dengan reseptor
Ikatan Obat – depo penyimpanan bsft
terpulihkan (reversible), bila kadar obat
dlm darah menurun maka obat dilepas
kembali ke cairan darah. Contoh depo
penyimpanan : jaringan lemak, hati, ginjal
dan otot
Hub strk, SKF dgn proses penyerapan obat
Cara pemberian obat melalui :
Oral
Sublingual
Rektal
melibatkan proses penyerapan obat
Intradermal
yang berbedaberbeda-beda
Intramuskular
Subkutan
Intraperitonial
Intra vena
tidak melibatkan proses penyerapan.
Intra arteri
obat langsung ke peredaran darah
Intra spinal
reseptor
Intra serebral
Inhalasi
Kulit
mata
Proses penyerapan merupakan dasar
penting dalam menentukan aktivitas
farmakologis obat
Kegagalan atau kehilangan obat selama
proses penyerapan akan mempengaruhi
aktivitas obat & menyebabkan kegagalan
pengobatan
Penyerapan obat melalui saluran cerna
Faktor yg berpengaruh :
A. bentuk sediaan
kecepatan penyerapan
intensitas r.b.o.
B. Sifat Kimia Fisika Obat
Bentuk :
-asam
-Basa
- Ester
- Garam
- Kompleks
dari bahan obat, mempengaruhi
- Hidrat
kelarutan & proses penyerapan obat
- Kristal
- Polimorf
- Klrtn o/w
- Derajat ionisasi
C. Faktor Biologis
-
Variasi keasaman (pH) saluran cerna
Sekresi cairan lambung
Gerakan saluran cerna
Luas permukaan saluran cerna
Waktu pengosongan lambung
Waktu transit dlm usus
Banyaknya buluh darah pd tpt penyerapan
D. Faktor lain
Umur
Diet (makanan)
Interaksi Obat – senyawa lain
Adanya penyakit tertentu