BIOAVAILABILITAS DAN BIOEKIVALENSI
advertisement
DEFINISI BIOAVAILABILITAS DAN BIOEKIVALENSI Bioavailabilitas: Maksud Studi Bioavailabilitas Perlindungan konsumen (menjaga mutu obat yang beredar) Sebagai ringkasan studi klinis berguna menetapkan keamanan dan efikasi produk obat Uji bioavailabilitas dilakukan terhadap: (farmakokinetik esensial: laju dan jumlah obat terabsorpsi sistemik, t½ laju ekskresi dan metabolisme) Formula baru Obat yang sudah punya ijin edar Metode penilaian Bioavailabilitas Metode langsung dan tidak langsung pada manusia Parameter yang berguna dalam menetapkan bioavailabilitas obat t maks Cp maks AUC Jumlah komulatif obat yang diekskresi (Du) Laju ekskresi obat dalam urin(dDu/dt) Waktu untuk terjadinya ekskresi obat maksimum (t ∞) Efek farmakologi akut Pengamatan klinik Produk obat yang mengandung aktif terapetik yang sama dan memberikan efek in vivo yang sama. Dianggap ekivalen jika: 1) ekivalen farmasetik, 2) bioekivalen, 3) berlabel yang cukup, dan 4) difabrikasi memenuhi ketentuan CPOB Availabilitas relatif dan absolut Area dibawah kurva konsentrasi obat-waktu (AUC): Sebagai ukuran dari jumlah total obat yang utuh tidak berubah yang mencapai sirkulasi sistemik AUC = FD KVd Availabilitas relatif = [AUC ]a [AUC ]b Aviabilitas absolut: diukur dengan membandingkan AUC produk bersangkutan setelah pemberian oral dan iv. Pengukuran dapat dilakukan sepanjang Vd dan K tidak bergantung pada rute pemberian Data plasma tmaks pada tmaks absorpsi obat maksimum setelah pemerian obat harga tmaks menjadi lebih kecil, Data urin Data plasma: Produk obat yang mengandung bahan aktif yang berbeda yang ditujukan untuk kepentingan terapetik atau tujuan klinik yang sama. Bahan aktif dalam alternatif berasal dari kelas farmakologik yang sama dan diharapkan memberikan efek terapetik yang sama bila diberikan pada penderita pada kondisi yang sama Ekivalen Terapetik New Drug Application Suatu sediaan yang laju dan jumlah absorpsinya tidak berbeda secara bermakna apabila diberikan dalam dosis dan kondisi percobaan yang sama Ekivalensi: berhubungan dengan istilah bioavailabilitas, respon terapetik, atau standar yang ditetapkan dari suatu produk obat terhadap pruduk obat yang lain. Alternatif Farmasetik Ekivalen Farmasetik Alternatif Terapetik I M. A. GELGEL WIRASUTA Menunjukan suatu pengukuran laju dan jumlah obat yang aktif terapetik yang mencapai sirkulasi umum Bioekivalensi produk: berarti sedikit waktu diperlukan untuk mencapai konsentrasi plasma puncak, bila laju absorpsi menjadi lebih besar Cpmaks menggambarkan hubungan antara efek farmakologi suatu obat dan tingkat konsentrasi obat pada plasma memberikan petunjuk, bahwa obat cukup diabsorpsi secara sistematik untuk memberikan respon terapetik AUC mencerminkan jumlah total obat aktif yang mencapai sirkulasi sistemik 1 konsentrasi (µg/ml) Hubungan Dosis vs AUC Data urin 3 A 2,5 B 2 1,5 Du∞ C 1 dDu/dt 0,5 0 0 60 120 180 240 w a ktu AUC 2500 AUC 2000 500 Kurva laju ekskresi obat dalam urin adalah edentik dengan kurva kadar obat dalam plasma t∞ 1500 1000 jumlah kumulatif obat yang diekskresi lewat urin secara langsung berhubungan denga jumlah total obat terabsorpsi waktu total obat yang diperlukan untuk diabsorpsi dan diekskresi secara sempurna setelah pemberian obat merupakan parameter yang berguna dalan studi bioekivalen yang membandingkan beberapa produk obat 0 200 400 600 800 1000 Dosis D o s is Efek farmakologi akut Studi bioekivalen efek farmakologi akut: diameter pupil, kecepatan deyut jantung, atau tekanan darah dapat digunakan sebagai indeks bioavailabilitas dalam hal ini dibuat suatu kurva efek farmakologi akut vs waktu. menentukan bioavailbilitas memerlukan adanya kaitan dosisrespons Respons klinik Perbedaan respon klinik disebabkan oleh perbedaan farmakokinetik atau farmakodinamik obat antar individu. Obat bioekivalen seharusnya memberikan respon klinik yang sama Perbedaan respon klinik tentunya pada obat bioekivalen disebabkan oleh perbedaan farmakodinamik obat (hubungan dosis repons) Sehingga perlu dikenali faktor-faktor yang mempengaruhi prilaku farmakodinamik Studi bioekivalen Tiga obat dengan dosis yang sama dibuat dengan formulasi berbeda Dari hasil uji bioavailabilitas menunjukkan: Formula A lebih cepat diabsorpsi dari B, tmaks A < B: AUCA=AUCB Studi bioekivalen Dasar-dasar untuk menetapkan bioekivalen Bioavailabilitas suatu produk dilakukan jika laju dan jumlah absorpsi produk, sebagaimana dinyatakan dalam parameter terukur (konsentrasi bhn aktif dalam darah, laju ekskresi urin, dan efek farmakologis) tidak berbeda secara bermakna dengan pembanding Teknik analisis statistik yang dipakai hendaknya cukup peka untuk menemukan perbedaan laju dan jumlah absorpsi yang tidak disebabkan eleh adanya perbedaan subjek Suatu produk obat yang berbeda dari bahan pembamding dalam hal laju absorpsi, tetapi tidak dalam jumlah absorpsi, dapat dianggap berada dalam sistemik, jika perbedaan laju absorpsi disengaja dan dinyatakan dengan tepat dalam label/atau laju absorpsi tidak mengganggu keamanan dan efektivitas produk obat 2 Percobaan Bioavailabilitas in vitro Dilakukan untuk produk-produk yang bioavailabilitasnya terutama bergantung pada obat dalam keadaan terlarut Hubungan antara in vitro-in vivo hubungan antara prosen kandungan obat yang tertera dalam label yang terlarut dan prosen obat yang terabsorpsi sistemik hubungan dengan laju dan jumlah obat terlarut dan parameter farmakokinetik seperti tmaks, AUC, Cmaks, Ka hubungan antara dengan laju atau dan efek farmakologi akut hubungan antara rerataan waktu dari pelarutan in vitro dan rerataan waktu tinggal obat in vivo Ada beberapa kejadian dimana laju pelarutan tidak cupuk untuk menyakinkan bioekivalen in vivo. Sehingga persyaratan bioekivalen in vovo harus dipenuhi Kriteria untuk menetapkan persyaratan Bioekivalen (FDA) Obat dengan sifat farmakokinetik 6. Bahan aktif obat/prekursor diabsorpsi dalam jumlah besar pada bagian tertentu saluran cerna atau diaborpsi pada tempat terbatas Derajat absorpsi rendah < 50% dibandingkan dengan dosis iv Terjadi metabolisme cepat dari bagian terapetik di dalam dinding usus atau hati selama proses absorpsi Bahan aktif dieliminasi dengan cepat, sehingga diperlukan laju kelarutan dan absorpsi yang cepat Bahan aktif tidak stabil dalam bagian tertentu dalam saluran cerna Bahan aktif memiliki kinetika yang bergantung pada dosis Kriteria untuk menetapkan persyaratan Bioekivalen (FDA) 1. 2. 3. 4. 5. Data uji klinik menunjukkan produk obat tidak efek terapetik yang sebanding Fakta uji bioavailabilitas yang menunjukkan bahwa produk tersebut tidak bioekivalen Produk mengandung bahan aktif dengan indeks terapi sempit Data medik menunjukkan kekurangan bioekivalensi akan menyebabkan suatu efek tidak dikehendaki dan berbahaya Obat dengan bhn aktif memiliki sifat fisiko kimia: kelarutan rendah dalam air (<5 mg/ml) laju pelarutan produk rendah (< 50% dalam 30 menit) ukuran partikel dan luas area partikel menentukan bioavailabilitas obat Perubahan bentuk struktur kristal berpengaruh pada kelarutan obat Produk yang memiliki perbandingan bahan tambahan > dari 5:1 Bahan tambahan mempengaruhi absorpsi bahan aktif obat Kriteria Tidak Perlunya Dilakukan Pembuktian Bioavailabilitas In Vivo (FDA) larutan sediaan iv, Preparat sediaan topikal Sediaan oral untuk tujuan bukan pemakaian sistemik Pruduk inhalasi Produk oral: larutan oral, eliksir, sirup, tingtura, atau bentuk larutan lainnya Mengandung bahan aktif berkasiat atau bagian berkasiat dalam konsentrasi yang sama seperti produk obat yang disetujui Tidak mengandung bahan inaktif yang diketahui mempengaruhi absorpsi bahan obat aktif atau bagian terapetik secara bermakna 3
