inflammation process and glukoneogenesis process at severe head

REVIEW
The Indonesian Journal of Medical Science
Volume 1 No.6 October 2009 p. 368-379
INFLAMMATION PROCESS AND
GLUKONEOGENESIS PROCESS AT SEVERE HEAD
INJURY
Willy Adhimarta, Asadul Islam
Department of Neurosurgery, Medical Faculty, Hasanuddin University
Corresponding author: W illy Adhimarta, Department of Neurosurgery, Wahidin
Sudirohusodo Hosptal, Jl. Perintis Kemerdekaan 10 Tamalanrea, Makassar 90245,
Indonesia. Email: [email protected]
ABSTRACT
Inflammation proces sincluding cytokine release, adhesion molecule expression and
cellular infiltration take a place soon after severe head injury. Moreover, as a response
to the head injury, there will be an increase of energy mobilization in the blood
(gluconeogenesis). How far the influence of inflammation and the gluconeogenesis
on head injury are still not clear. Better understanding about both process will be
discussed
Keywords: TNF-, glukoneogenesis, head injury.
INFLAMASI DAN PROSES GLUKONEOGENESIS PADA CEDERA
KEPALA BERAT
Proses inflamasi termasuk pelepasan sitokin, ekspresi molekul adhesi dan infiltrasi
seluler terjadi segera setelah cedera kepala berat. Selain itu, sebagai respon terhadap
cedera, terjadi kenaikan metabolisme dimana bahan bakar mengalami mobilisasi
sehingga kadarnya dalam darah meningkat (proses glukoneogenesis). Sejauh mana
pengaruh proses inflamasi (TNF-) dan proses glukoneogenesis (katekolamine) pada
cedera kepala masih dipertanyakan. Tulisan ini bertujuan untuk membahas lebih
mendalam mengenai kedua proses tersebut.
Kata Kunci: TNF-, glukoneogenesis, head injury, GFAP
PENDAHULUAN
Cedera otak akibat kecelakaan lalu lintas
pada umumnya berupa multiple system
disorders sehingga penanganannya harus
secara holistik. Terdapat kecenderungan
peningkatan angka kematian dan angka
kesakitan akibat cedera otak dan hal ini
368
akan membawa dampak yang besar pada
program kesehatan masyarakat secara
keseluruhan. Pemahaman menyangkut
variabilitas
luaran
cedera
otak
membutuhkan kajian yang cermat dan
mendalam untuk mengungkapkan
Willy Adhimarta, et al. Glukoneogenesis process at severe head injury
hubungan antara beratnya cedera awal
dan luaran, serta pemahaman bahwa
cedera otak merupakan awal dari suatu
proses yang bersifat dinamis.1
Kasus cedera kepala berat sering sekali
disertai dengan edema otak.2 Edema otak
dapat terlokalisasi atau menyeluruh dan
dapat terjadi secara primer maupun
sekunder yang menyebabkan terjadinya
peningkatan volume intrakranial oleh
karena meningkatnya jumlah cairan pada
jaringan otak dan menyebabkan kematian
oleh karena kerusakan sekunder pada
batang otak.3,4
Pada kasus trauma lebih sering terjadi
edema
vasogenik
oleh
karena
peningkatan permeabilitas kapiler. 5
Sedangkan edema sitotoksik lebih sering
terjadi pada pasien dengan keadaan
hipoksia j aringan saraf oleh karena
gagalnya pompa natrium adenosine triphosphate (ATP) pada membran sel,
sehingga terjadi penumpukan natrium
intraselular.5,6
Penderita cedera otak, terutama cedera
otak berat, nampaknya mengalami dua
masalah utama yakni kerusakan otak
sendiri dan gangguan sistemik yang
bersifat tidak langsung, hipermetabolisme
yang terjadi berkaitan erat dengan berat
ringannya cedera otak.6 Kenaikan tekanan
intra kranial atau peradangan otak
mempunyai hubungan erat dengan
kenaikan metabolisme.6 Demikian pula
dengan kenaikan kadar sitokin seperti tumor necrosis factor (TNF-) dan
interleukin 1 (IL-1) akan meningkatkan
metabolisme dan mempunyai pengaruh
terhadap cedera otak sekunder.7,8
Pada cedera otak perlu terj adi
keseimbangan antara sitokin yang
menimbulkan reaksi inflamasi, dengan
tujuan untuk membatasi dan memulihkan
kerusakan yang terjadi, serta sitokin anti
inflamasi (IL-10) yang membatasi agar
kerja dari sitokin inflamasi ini tidak
berlebihan, yang bila terjadi justru akan
menimbulkan efek yang merugikan. 9
Respon proliferatif dari sel B dan T sangat
erat hubungannya dengan besarnya
morbiditas dan mortalitas penderita
cedera otak.9
Glial Fibrillary Acid Protein(GFAP)
didapatkan hanya pada sel glial dan juga
astrosit. Peningkatan GFAP pada cedera
otak berhubungan dengan beratnya
kejadian neurodegeneratif (kerusakan sel
otak).10,11 Oleh karena itu, GFAP serum
merupakan biomarker yang spesifik untuk
kerusakan sel-sel otak, karena pada
penderita dengan multitrauma tanpa
cedera otak, GFAP tidak ditemukan dalam
darah.10,11
Hiperglikemia merupakan kondisi yang
umum pada setiap trauma ekstensif,
dimana tubuh memberi respon dalam
mengatasi cedera, bahan bakar
dimobilisasi sehingga kadarnya dalam
darah
meningkat
(proses
glukoneogenesis).9,12,13
Berdasarkan fakta tersebut diatas, tulisan
ini akan mendiskusikan proses inflamasi
(TNF-) dan proses glukoneogenesis
(katekolamine) pada pasien cedera
kepala berat, dan sejauh mana perannya
dalam cedera otak sekunder dan
kerusakan jaringan otak yang progresif.
PEMBAHASAN
Peningkatan angka insidensi cedera
kepala di negara berkembang antara lain
adalah karena meningkatnya kuantitas
sarana transportasi tanpa disertai
peningkatan kualitas dan kurangnya
disiplin pengguna jalan itu sendiri.
Cedera kepala lebih sering terjadi pada
laki-laki usia produktif, karena aktivitas
dan mobilitas
yang lebih tinggi
369
The Indonesian Journal of Medical Science Volume 1 No.6 October 2009 p. 368-379
dibandingkan dengan perempuan. Selain
menyebabkan kematian, cedera kepala
juga dapat menurunkan produktivitas dan
menyebabkan
kecacatan
yang
permanen.2
Cedera otak sekunder dan akibatnya
Cedera otak sekunder (COS) mempunyai
jalur kaskade yang rumit dan belum
semuanya dapat terungkap. Penelitian
secara klinis maupun eksperimental terus
mencoba untuk menjawab mekanisme
sesungguhnya yang terjadi di otak setelah
trauma kepala. Pemahaman terhadap
cedera kepala sekunder yang lebih
lengkap diharapkan dapat mengurangi
tingkat kematian dan kecatatan akibat
trauma kepala. Tugas penelitian saat ini
adalah menemukan terapi invasif maupun
noninvasif untuk mengurangi efek cedera
otak sekunder.3
Faktor penting yang harus diperhatikan
untuk meningkatkan luasan pasien oleh
karena cedera kepala adalah kerusakan
lebih lanjut pada otak setelah kejadian.
Tidak semua kerusakan otak terjadi pada
saat cedera. Hal inilah yang menjadi
dasar pemikiran mekanisme dari trauma
untuk mengklasifikasikan kerusakan otak
setelah cedera kepala antara fokal atau
difus.2
Pada pasien cedera kepala berat lebih dari
72% mengalami peningkatan tekanan
intrakranial. 10 Telah dilaporkan bahwa
pasien cedera kepala disertai dengan
peningkatan tekanan intrakranial
mempunyai hasil yang buruk. Walaupun
mekanisme peningkatan tekanan
intrakranial dapat menyebabkan defisit
neurologis masih belum jelas tetapi telah
dibuktikan bahwa peningkatan ini
berhubungan dengan penurunan aliran
darah ke otak.10
Cedera otak sekunder (COS) adalah
cedera otak yang terjadi segera setelah
cedera kepala. Hal ini bisa terjadi karena
370
adanya reaksi inflamasi, biokimia,
gangguan
neurotransmiter,
dan
gangguan autoregulasi. Bila COP adalah
fenomena mekanik, maka COS adalah
fenomena metabolik. Penyebab COS ada
dua yaitu ekstrakranial (sistemik ) dan
intrakranial. 5 Penyebab COS sistemik
adalah: hipotensi, hipoksemia, anemia,
koagulopati, hipoglikemia, hiperglikemia,
hipertermia, dan hiponatremia. Penyebab
COS intrakranial adalah: tekanan tinggi
intrakranial, kej ang, infeksi, dan
vasospasme. Setelah terjadi COP seperti
diatas maka akan terjadi COS melalui tiga
mekanisme:5 (1) Kerusakan pada neuron
otak yang akan menimbulkan efek
hipoksia dan iskemia dapat berlanjut
menjadi edema sitotoksik, (2) Kerusakan
pada vaskular otak yang akan
menimbulkan efek massa dan edema
vasogenik dan sitotoksik, (3) Kerusakan
pada
hipotalamus
yang
akan
menimbulkan efek sistemik berupa
hiperglikemia, asidosis yang akan
memperberat efek hipoksia neuron yang
telah ada.
Kegagalan pompa ion mengarahkan
akumulasi natrium intraselular dan kalium ekstraselular sehingga cairan
bergerak kedalam intraselular.7 Rongga
intraselular membesar dan rongga
ekstraselular mengkerut, pada awalnya
tidak mempengaruhi volume otak. Lebih
lanjut lagi natrium dari darah masuk
kedalam otak dan kalium keluar dari otak
masuk
kedalam
darah
yang
mengarahkan adanya penumpukan
cairan dalam otak. 7 Pada umumnya
edema otak terjadi oleh karena respons
dari injuri saraf pusat yang dapat
diperberat oleh adanya kerusakan
pembuluh darah.7
Respon inflamasi
Inflamasi merupakan bagian terpenting
dari patofisiologi cedera otak traumatika.
Willy Adhimarta, et al. Glukoneogenesis process at severe head injury
Sitokin yang dilepaskan segera setelah
cedera otak akan menimbulkan balans
nitrogen negatif dan terjadinya
hiperglikemi. 9 Pada suatu kejadian,
cedera otak perlu terjadi keseimbangan
antara sitokin yang menimbulkan reaksi
inflamasi, dengan tuj uan untuk
membatasi dan memulihkan kerusakan
yang terjadi, serta sitokin anti inflamasi
(IL-10) yang membatasi agar kerja dari
sitokin inflamasi ini tidak berlebihan, yang
bila terjadi justru akan menimbulkan efek
yang merugikan.9 Respon proliferatif dari
sel B dan T sangat erat hubungannya
dengan besarnya morbiditas dan
mortalitas penderita cedera otak.9
Jika regulasi yang dilakukan oleh IL-10
kurang maka akan terjadi produksi
berlebihan TNF- sehingga terj adi
kerusakan jaringan, bersihan jaringan
debris yang tidak sempurna serta
perjalanan penyakit ke arah kronis.14 Hasil
penelitian dari Islam AA (2006)
menemukan bahwa IL-10 mempunyai
peran yang lebih besar daripada TNF-
dalam menentukan luaran penderita
cedera otak, karena meskipun kadar TNF meningkat tetapi kadar IL-10 lebih tinggi
maka luaran cedera otak akan lebih
baik.15
Stimulasi aktivitas  adrenergik
menyebabkan dilepasnya hormon stres
seperti katekolamin sehingga akan
meningkatkan
laju
metabolik,
keseimbangan
nitrogen
negatif,
intoleransi glukosa dan resistensi insulin.16 Hiperglikemia merupakan kondisi
yang umum pada setiap trauma ekstensif.
Akibat aktivasi siklus glukosa-laktatterjadi
peningkatan proses glukoneogenesis
(alanin dan laktat). Untuk mengatasi
cedera tubuh memberi respon dengan
cara memobilisasi bahan bakar sehingga
kadarnya dalam darah meningkat.9,15
Terjadinya hiperglikemia pada trauma
berhubungan dengan hipermetabolisme,
sedangkan hipermetabolisme sendiri
berkaitan erat dengan berat ringannya
cedera otak. Jeremitsky dkk. (2003),
mengemukakan bahwa hiperglikemia
mempunyai
hubungan
dengan
peningkatan angka mortalitas dan
lamanya perawatan dirumah sakit. 17
Dalam penelitian lain, disebutkan
tingginya kadar
glukosa darah
berhubungan dengan hasil luaran yang
semakin buruk karena glukosa darah
mempunyai hubungan dengan asidosis
jaringan otak.18
Biomarker cedera otak
Penelitian terhadap biomarker cedera
otak terus berlanjut dan laporan terakhir
menunjukkan bahwa penelitian banyak
terfokus pada pemeriksaan kadar GFAP
dalam darah. GFAP yang merupakan protein rantai intermediet dengan berat
molekul 45 kD didapatkan hanya pada sel
glial dan juga astrosit. Pada cedera otak
terjadi pelepasan GFAP dimana kadarnya
berhubungan dengan beratnya kejadian
neurodegeneratif (kerusakan sel otak).
Oleh karena itu, GFAP serum merupakan
biomarker yang spesifik untuk kerusakan
sel-sel otak.11,18
Respon imun
Meskipun otak berbeda dari organ lainnya
karena hampir terisolasi sempurna dari
aliran darah akibat adanya sawar darah
otak, namun tahapan dalam aktivasi
sistem imun tidak berbeda jauh dengan
organ lainnya. Sejumlah mediator imun
dilepaskan dalam beberapa menit setelah
trauma otak. Mediator ini akan menuntun
terjadinya inflamasi termasuk ekspresi
molekul adhesi, infiltrasi seluler dan
molekul-molekul inflamasi serta faktor-
371
The Indonesian Journal of Medical Science Volume 1 No.6 October 2009 p. 368-379
faktor pertumbuhan sehingga akan terjadi
kematian atau regenerasi sel-sel otak.
Masih belum jelas mana inflamasi
menguntungkan atau merugikan bagi
jaringan otak, dan sejauh mana perannya
dalam cedera otak sekunder dan
kerusakan otak yang progresif.19-22
Proses inflamasi terjadi segera setelah
trauma yang ditandai dengan aktifasi
substansi mediator yang menyebabkan
dilatasi pembuluh darah, penurunan
aliran darah, dan permeabilitas kapiler
yang meningkat. Hal ini menyebabkan
akumulasi cairan (edema) dan leukosit
pada daerah trauma. Sel terbanyak yang
berperan dalam respon inflamasi adalah
sel fagosit, terutama sel leukosit Polymorphonuclear (PMN), yang terakumulasi
dalam 30 - 60 menit yang memfagosit
jaringan mati. Bila penyebab respon
inflamasi berlangsung melebihi waktu ini,
antara waktu 5-6 jam akan terjadi infiltrasi
sel leukosit mononuklear, makrofag, dan
limfosit. Makrofag ini membantu aktivitas
sel PMN dalam proses fagositosis.18, 23-27
Inflamasi, yang merupakan respon dasar
terhadap trauma sangat berperan dalam
terjadinya cedera sekunder. Pada tahap
awal proses inflamasi, akan terj adi
perlekatan netrofil pada endotelium
dengan beberapa molekul perekat IntraCellular Adhesion Molecules-1 (ICAM-1).
Proses perlekatan ini mempunyai
kecenderungan merusak/merugikan
karena mengurangi aliran dalam
mikrosirkulasi. Selain itu, netrofil juga
melepaskan senyawa toksik (radikal
bebas), atau mediator lainnya (prostaglandin, leukotrin) di mana senyawa-senyawa
ini akan memacu terjadinya cedera lebih
lanjut. Makrofag juga mempunyai peranan
penting sebagai sel radang predominan
pada cedera otak.16,28-30
Gambar 1. Patofisiologi Cedera Otak
CEDERA OTAK PRIMER
Proses Berlanjut
Tidak dapat dicegah
Neurotransmiter
Proses inflamasi
Asidosis
Opioid Endogen
Radikal bebas
Hormonal
EDEMA SITOTOKSIK
Cedera Otak Sekunder
Nekrosis / Apoptosis
372
Resusitasi
Dapat dicegah
Hipoksia (PaO2 )
Iskemia (CBF)
Anaerobik Metabolisme
Willy Adhimarta, et al. Glukoneogenesis process at severe head injury
Gambar 2. Bagan respon tubuh pada trauma (modifikasi dari Evans & ParkBlackwell,
1997)
Tipe, lama dan beratnya cedera
Makroendokrin
Cedera
Pain
Nekrisis dan
inflamasi
jaringan
Persepsi
sensory
Pituitary
Hypothalamus
Catecholamin
Cortisol
Glucagon
INSULIN
Hiperglikemi
Adrenal
Iskemia/hipotensi
Hipoksi
Infeksi
Microendocrine
Neutrophil
Citokine
Macrophage
IL1
TNF
Respon
stress
cedera
GFAP
IL-10
Endothelium
Beberapa penelitian memberikan bukti
bahwa respon inflamasi pada otak
terhadap trauma sangat menonjol dan
berperan dalam terjadinya cedera
sekunder, sehingga penghambatan
reaksi radang akan menghambat pula
terjadinya cedera sekunder dan akhirnya
memperbaiki luaran penderita.7,20,26
Bila trauma atau infeksi berlangsung
terus, maka respon inflamasi akan
ditambah dan diperkuat dengan sistem
imun selluler dan humoral. Sistem imun
ini menghasilkan sitokin yang merupakan
polipeptida yang terdiri dari mediator,
misalnya interferon, interleukin (IL),
tumor nekrosis faktor (TNF), dengan
perannya masing-masing.24,32
Peningkatan hormon pada cedera
kepala
Pada trauma beberapa hormon
diaktifkan dan akan mengalami
peningkatan
seperti adrenalin,
noradrenalin, kortisol dan glukagon.
Aksis simpatiko-adrenal merupakan
sistem utama tubuh untuk bereaksi
terhadap cedera. Perubahan ini
disebabkan oleh dampak adrenergik dan
katekolamin, dimana katekolamin
meningkat setelah terjadinya cedera.
Terj adinya systemic inflammatory
respons setelah trauma ditandai oleh
peningkatan
aktivitas
sistem
kardiovaskuler, metabolisme, konsumsi
oksigen, katabolisme protein dan
hiperglikemia.9, 28, 31, 32
Glukoneogenesis terj adi di hati dan
distimulasi oleh hormon glukagon,
kortisol dan growth hormone. 25
Glikogenolisis
distimulasi
oleh
katekolamin, sedangkan mediator sitokin
menstimulasi kedua proses tersebut.
Resistensi insulin terjadi melalui proses
penghambatan kerj a oleh hormon
373
The Indonesian Journal of Medical Science Volume 1 No.6 October 2009 p. 368-379
glukagon melalui pengikatan reseptor
glukosa pada sel.22
Proses glukoneogenesis sebenarnya
merupakan upaya kompensasi tubuh
untuk menyediakan sumber energi bagi
kelangsungan sel, karena glukosa yang
terbentuk sangat dibutuhkan sebagai
bahan bakar utama bagi jaringan yang
mengalami cedera. Rendahnya kadar
insulin di samping resistensi insulin yang
terjadi menyebabkan terjadinya lipolisis
dan mobilisasi cadangan lemak tubuh
sebagai upaya penyediaan energi.
Pelepasan hormon stress dan mediator
sitokin menyebakan terjadinya proteolisis
protein otot yang bertujuan membentuk
protein fase akut, penyembuhan,
peningkatan imunitas, dan proses
glukoneogenesis.21
Glukosa dimobilisasi dari persediaan
glikogen dihati oleh katekolamin,
glukokortikoid dan glukagon. 9 Glukosa
dapat diperoleh dari glikogen hanya
untuk 12-18 j am, karena cadangan
glikogen terbatas. 9 Pada fase dini kadar
insulin dalam darah rendah karena
aktivitas adrenergik pada degranulasi sel
â pankreas. Setelah itu, glukoneogenesis
dirangsang oleh kortikosteroid dan
glukagon. Kadar insulin yang rendah
menyebabkan dilepasnya asam amino
dari otot yang dimanfaatkan untuk
glukoneogenesis. Fase penghancuran
protein otot untuk glukoneogenesis dan
hiperglikemia yang diakibatkannya
merupakan karakteristik fase katabolik
dari respon metabolik pada trauma.
Kadar glukosa darah setelah trauma
harus dipantau dengan baik, disamping
hiperglikemia dapat meningkatkan
insufisiensi ventilasi, dapat pula
merangsang diuresis osmotik dan
hiperosmolaritas.9,35
Pada umumnya fase hipermetabolik
tersebut akan mencapai puncaknya
374
dalam waktu 48-72 jam dan kembali
normal setelah 7-10 hari, tetapi apabila
dalam masa itu terjadi komplikasi infeksi,
iskemia atau masih terdapat sisa fokus
inflamasi, maka fase hipermetabolik
akan terus berlangsung sedangkan
menurut Moore FD fase flow dapat
berlangsung selama 4 hari.9
Perubahan ion
Segera setelah cedera otak, akan terjadi
kerusakan membran neuronal, axon
menjadi tegang dan terbukanya saluran
voltage-dependent K+ channel yang
menyebabkan
peningkatan
K+
ekstraseluler. Depolarisasi non spesifik
merupakan awal dari pelepasan asamamino eksitatori terutama glutamatexcitatory amino acid (EAA) akan
menyebabkan peningkatan flux K dengan
mangaktifkan kainat, N-Methyl-D-Aspartat
(NMDA ) dan reseptor D-Amino-3-Hydroxy5-Methyl-4-Isozaxole-Propionic Acid
(AMPA). Secara normal peningkatan K
ekstraseluler diserap oleh sel Glial
disekitarnya. Dengan mekanisme ini, otak
dapat mempertahankan kadar fisiologis
dari K+ setelah adanya trauma ringan,
tetapi pada trauma yang lebih berat
kompensasi ini akan menghilang.
Dalam
usaha
mempertahankan
homeostasis ionik, maka dibutuhkan
energi membrane pump yang lebih aktif,
Na-K pump membutuhkan lebih banyak
ATP
dan memicu peningkatan
penggunaan
glukosa
(hipermetabolisme). 36 Peningkatan
metabolisme glukosa dikatakan bertahan
selama 4 jam pada daerah yang jauh dari
pusat kontusio, sedangkan pada daerah
yang cedera bertahan lebih dari 30
menit. 36 Oleh karena metabolisme
oksidatif otak berlangsung hampir
mendekati nilai maksimum, sedikit saja
peningkatan kebutuhan energi akan
Willy Adhimarta, et al. Glukoneogenesis process at severe head injury
Gambar 3. Mekanisme Perubahan ionik pada cedera otak. (Alzheimer C, 2003)
terj adi peningkatan glikolisis. 36
Kecepatan glikolisis akan meningkatkan
produksi asam laktat.36 Pada keadaan
hiperglikolisis setelah cedera otak,
metabolisme oksidatif juga mengalami
gangguan. Hal ini akan mengganggu
fungsi mitokondria dan produksi ATP
menjadi berkurang, yang akan menjadi
stimulus lanj utan untuk terj adinya
peningkatan glikolisis lagi.
Peningkatan asam laktat dapat
menyebabkan disfungsi neuronal dengan
menginduksi asidosis, kerusakan
membran, gangguan permeabilitas
sawar darah otak dan edema otak. 36
Namun disisi lain hipotesis sementara
beranggapan bahwa produksi laktat dari
sel glia yang meningkat setelah cedera
otak, akan diangkut ke dalam neuron
untuk digunakan sebagai bahan bakar
cadangan.
Depolarisasi setelah cedera dan K+ efflux
memicu pelepasan EAA yang diikuti oleh
aktifasi reseptor N-methyl-D-aspartat
(NMDA). Aktifasi ini akan membentuk
saluran sehingga Ca2+ dapat masuk ke
dalam sel. Peningkatan Ca2+ dalam sel
akan tertumpuk di dalam mitokondria
yang akan mengganggu metabolisme
oksidatif dan menyebabkan kegagalan
pembentukan energi (ATP).36 Penelitian
pada tikus menunj ukkan sitokrom
oksidase yang dipakai untuk mengukur
metabolisme oksidatif mengalami
pengura-ngan pada hari 1 dan akan
diikuti dengan pemulihan pada hari ke
2, kemudian akan mencapai tingkat
dasar pada hari ke 5, dan akan pulih
kembali pada hari ke 10.36
Kematian sel otak yang mengalami
cedera dapat berlangsung melalui
proses apoptosis dan nekrosis. Kerr dkk
(1972) pertama kali membedakan proses
apoptosis dan nekrosis yang merupakan
bentuk manifestasi kematian sel.
Nekrosis adalah proses pasif disintegrasi
sel, sedangkan apoptosis adalah
mekanisme
proses
aktif
yang
membutuhkan energi. 26 Iskemia yang
sedang sampai berat menginduksi
terjadinya kematian sel secara nekrosis,
sedangkan proses apoptosis secara
predominan terjadi justru pada daerah
375
The Indonesian Journal of Medical Science Volume 1 No.6 October 2009 p. 368-379
yang mengalami iskemia ringan. Data
lain juga menunjukkan bahwa kadar
kalsium intraseluler yang rendah pada
sel cedera cenderung menyebabkan
apoptosis, sebaliknya kadar kalsium
intraseluler tinggi akan menyebabkan
kematian sel secara nekrosis.26
Pengaruh peningkatan katekolamin,
kortikosteroid, glukagon, hormon
pertumbuhan (growth hormone) dan
interleukin (IL-1, IL-6, IL-8) dapat
menyebabkan
terj adinya
hipermetabolisme, hiperglikemia dan
hiperkata-bolisme.9
Terjadinya hiperglikemia pada trauma
karena berhubungan dengan terjadinya
hipermeta-bolisme,
sedangkan
hipermeta-bolisme sendiri berkaitan erat
dengan berat ringannya cedera otak.
Menurut penelitian Jeremitsky dkk.,
hiperglikemia mempunyai hubungan
dengan peningkatan angka mortalitas
dan lamanya perawatan dirumah sakit.17
Zygun (2004) j uga mengemukakan
bahwa kadar glukosa darah mempunyai
hubungan dengan asidosis jaringan otak.
Pada penderita cedera otak disebutkan
tingginya kadar glukosa darah
berhubungan dengan hasil luaran yang
semakin buruk.7,8,21
Glial Fibrillary Acid Protein (GFAP)
GFAP adalah protein berfilamen
intermediate tipe III yang ditemukan pada
sel-sel glia seperti astrosit, berperan
dalam mempertahankan kekuatan
mekanik
sel
astrosit
untuk
mempertahankan bentuknya.10 Pertama
kali ditemukan pada tahun 1971, GFAP
merupakan
protein
intermediate
berfilamen tipe III yang pada manusia
terletak pada kromosom 17q21,
berhubungan erat dengan vimentin,
desmin dan peripherin yang terlibat pada
fungsi dan struktur dari sel sitoskeleton.10
376
Filamen intermediate tipe III terdiri dari
tiga domain yang paling dilindungi dari
semuanya adalah rod domain. DNA
spesifik dari regio protein ini dapat
berbeda pada gen filamen intermediate
tipe III yang berbeda tetapi struktur dari
protein yang paling dilindungi. Rantai rod
domain disekitar filamen membentuk
dimer dengan N-terminal dan C-terminal
pada rantai lurus.11
Filamen tipe III seperti GFAP mampu
untuk membentuk baik homodimer
maupun heterodimer, GFAP dapat
berpolimerasi dengan protein tipe III yang
lain atau dengan protein neurofilamen.
Menarik bahwa GFAP dan protein
intermediate filamen tipe III yang lain
tidak dapat bersatu dengan keratin,
intermediate filamen tipe I dan II.11 Pada
sel, dua filamen intermediate yang
berbeda
bekerj a
sama
yang
memungkinkan terjadinya spesialisasi
dan meningkatkan variasi. Bentuk
kerj asama
dimana dimer
awal
bergabung akan membentuk tetramer
yang merupakan subunit dasar dari
filamen intermediate. 11 Rod sendiri
secara invitro tidak dapat membentuk
filamen, domain non heliks dibutuhkan
untuk membentuk filamen. Dua regio
yang lain, kepala dan ekor, memiliki
rangkaian dan struktur yang bervariasi.
Kepala dari GFAP terdiri dari dua arginin
dan satu aromatik residu. Ukuran dari
kepala dan ekor memiliki perbedaan
antara GFAP dan vimentin yang bila
bersatu dapat membentuk head to head
daripada head to tail, struktur ini
memungkinkan filamen bekerja secara
fleksibel.11
Peningkatan ekspresi dari GFAP terjadi
pada situasi yang berbeda, umumnya
akibat dari aktivasi astrosit. Selama
perkembangan, vimentin, filamen
intermediate tipe III yang lain
Willy Adhimarta, et al. Glukoneogenesis process at severe head injury
ditempatkan dengan GFAP pada sel yang
imatur, seperti sel glioma tetapi tidak
pada sel imatur astrosit. Hal ini dapat
mengindikasikan, sebagaimana tujuan
dari struktur “head to head”, GFAP dan
filamen vimentin bekerja untuk tujuan
yang berbeda.11
GFAP diekspresikan pada SSP dalam sel
astrosit. GFAP terlibat pada banyak
proses fungsi seluler seperti struktur dan
pergerakan sel, komunikasi sel dan
fungsi dari blood brain barrier. GFAP
diketahui bekerja pada mitosis dengan
mengatur kerja dari filamen yang ada
dalam sel. Selama mitosis, terdapat
peningkatan fosforilasi. GFAP juga
berperan pada interaksi astrosit dan
neuron. In vitro, dengan menggunakan
RNA antisense, astrosit yang kekurangan
GFAP yang tidak memanjang ditemukan
bersama neuron-neuron. 10,11
SIMPULAN
Kekenaikan kadar TNF- akan
meningkatkan
metabolisme
dan
mempunyai
pengaruh
terhadap
peningkatan kadar GFAP. Mediator ini
akan menuntun pada tahapan terjadinya
inflamasi termasuk ekspresi molekul
adhesi, infiltrasi seluler dan molekulmolekul inflamasi serta faktor-faktor
pertumbuhan sehingga akan terj adi
kematian atau regenerasi sel-sel otak
oleh karena peningkatan tekanan tinggi
intrakranial
yang
disebabkan
bertambahnya volume otak (edema)
sehingga
akan
mempengaruhi
mikrosirkulasi ke otak.
Pada suatu kejadian cedera otak perlu
terjadi keseimbangan antara sitokin yang
menimbulkan reaksi inflamasi, dengan
tujuan untuk membatasi dan memulihkan
kerusakan yang terjadi, serta sitokin anti
inflamasi yang membatasi agar kerja dari
sitokin inflamasi ini tidak berlebihan,
yang bila terj adi j ustru akan
menimbulkan
efek
yang
merugikan.Untuk mengatasi efek yang
merugikan dengan pemberian sitokin anti
inflamasi (IL-10) untuk menjaga agar
produksi TNF- tidak berlebihan.
Proses glukoneogenesis sebenarnya
merupakan upaya kompensasi tubuh
untuk menyediakan sumber energi bagi
kelangsungan sel, karena glukosa yang
terbentuk sangat dibutuhkan sebagai
bahan bakar utama bagi jaringan yang
mengalami cedera. Rendahnya kadar
insulin di samping resistensi insulin yang
terjadi menyebabkan terjadinya lipolisis
dan mobilisasi cadangan lemak tubuh
sebagai upaya penyediaan energi.
Stres hiperglikemia adalah suatu
terminologi
kedokteran
adanya
peningkatan sementara dari glukosa
darah disebabkan karena stres dari
j aringan. Stres hiperglikemia dapat
menyebabkan penyembuhan luka yang
buruk, resiko infeksi yang tinggi,
prognosis yang buruk, lama perawatan
yang panj ang dan meningkatkan
mortalitas oleh karena itu perlu dilakukan
perhatian lebih pada pasien-pasien
dengan stres hiperglikemia. Pelepasan
hormon-hormon
stres
seperti
katekolamin, kortisol, growth hormone
dan glukagon
sebagai faktor
glukogenesis dimana akan menstimulasi
perubahan cascade metabolic yang akan
mengaktifkan subtrat (hiperglikemi)
dengan pemecahan sumber protein dan
lemak.
Peningkatan sekresi katekolamin oleh
medulla adrenal terj adi oleh karena
adanya luka, sehingga menyebabkan
penekanan terhadap produksi hormone
insulin dan menyebabkan terj adinya
peningkatan kadar gula darah. oleh
karena itu perlu diberikan sediaan insulin
377
The Indonesian Journal of Medical Science Volume 1 No.6 October 2009 p. 368-379
pada pasien cedera kepala berat sebagai
upaya penyediaan energi yang dapat
mengurangi atau mencegah terjadinya
edema otak (peningkatan tekanan tinggi
intrakranial) sebagai efek dari cedera
sekunder otak.
DAFTAR RUJUKAN
1.
2.
Shohami E, Stahel PF, Younis FM, Kariya
K. Experimental closed head injury :
analysis of neurological outcome, blood
brain barrier death in mice deficient in gene
for proinflamatory cytokines, J Cereb Blood
Flow Metab 2000; 20 (2): 369-80.
Beaumont A, Marmau A. Response of the
brain to physical injury: neurosurgery the
scientific basis of clinical practice. London:
Blackwell Science Ltd 2000; 3 (1)
3.
Iskandar J. Cedera kepala. Jakarta: PT
Bhuana Ilmu Populer; 2004.
4.
Narayan RK, Wilberger JE, Povlishock
JT. Neurotrauma; neurophatology of head
injury, emergency room management of the
head injured patient. USA: Mc Graw Hill;
1996.
5.
Setti RS, Richard EG. Principle of
neuros urgery: inc rease intrac ranial
pressure, cerebral edema, and brain
herniation. Edisi ke-2. Philadelphia USA:
Elsevier Mosby; 2005.
6.
J ulian
YR. Neurologic al surgery:
intracranial pressure. Edisi ke-4. Volume 1.
California USA: W.B. Sounders Company;
1996.
7.
Shohami E, Ginis I, Hallenbac, JM. Dual
role of tumor necrosis factor alpha in brain
injury.Cytokine Growth Factor Rev 1999;
10(2): 119-30.
8.
Knoblach SM, Faden AI. Interleukin-10
improves outcome and alter proinflamatory
cytokine expression after experimental
traumatic brain injury. Exp Neurol1998;
153(1):143-51.
9.
DSTC, 2008. Patofisiologi Trauma. 2-18
10. Hergenroeder GW, Redell JB, Moore AN,
Dash PK. Biomarkers in the clinic al
378
diagnosis and management of traumatic
brain injury. Molec uler diagnosis and
therapy 2008; 12 (6): 345-58.
11. Pelinka LE. Serum markers of severe
traumatic brain injury: Are they useful?,
Review article Indian Journal of Critical
Care Medicine 2004; Vol. 8.
12. Magistretti PJ, Pellerin L, Martin JL.Brain
Energy Metabolism an Integrated Cellular
Perspective 2003.
13. Signorini DF, Andrews P. JD, Jone PA.
Predicting survival using simple clinical
variables: a case study in traumatic brain
injury. Neurol neurosurgery psychiatry
1999; 66: 20-5.
14. Islam AA. Peran sitokin inflamasi dan anti
inflamasi dalam meramal luaran penderita
c edera otak tertutup yang dilakukan
tindakan operasi. Disertasi doktor. Program
Pascasarjana, Universitas Hasanuddin,
Makassar 2006: 80-99.
15. Mendelow DA, Crawford PJ. Primary and
secondary brain injury in pathopisiology and
management of severe closed head injury.
Eds. Reilly P, Bullock R,6th ed, Chapman
and Hall Medical, London, 1987, 1-21.
16. Hergenroeder GW, Redell JB, Moore AN,
Dash PK. Biomarkers in the clinic al
diagnosis and management of traumatic
brain injury. Molec uler diagnosis and
therapy 2008; 12 (6): 345-58.
17. Istiajid MES. Respon metabolik cedera otak
berat, Basic science of neurosurgery,
Pertemuan ilmiah berkala, Proyek Trigonum
Plus III, April 2002.
18. Riahi D. Apoptosis pada cedera otak
traumatika. Simposium: Apoptosis
charming to death. Hotel Borobudur Jakarta
2006.
Willy Adhimarta, et al. Glukoneogenesis process at severe head injury
19. Mesotten D, Vanhorebeek, Van den Berghe
G. Glucose and insulin management in
critical care. Trauma critical care 2003; 2.:
1075 – 80.
20. Magistretti PJ, Pellerin L. Astrocyte couple
synaptic activity to glucose utilization in the
brain. News in Physiological Sciences
1999; 14: 177-82.
21. Benjamini E. Elements of innate and
acquired immunity. In Immunology a short
course. Second Edition, New York. W ileyLiss,1991:17-36.
22. Young B, Ott L, Dempsey R. Relationship
between admission hyperglycemia and
neurologic outcome of severely braininjured patient. Division of Neurosurgery,
University of Kentuc ky Medical
Center.1989: 466-72.
23. Tisdall MM, Smith M. Multimodal monitoring
in traumatic brain injury: current status and
f uture direc tions . Britis h Journal of
Anaesthesia 2007; 99 (1): 61-7.
24. Royo NC, Shimizu S, Sc houten J W.
Pharmacology of traumatic brain injury.
Current Opinion in Pharmacology 2003; 2732.
25. Schmidt OI, Infanger M, Heyde, CE. The
role of neuroinflammation in traumatic brain
injury, Eur J Trauma 2004; 30:135-49.
26. Harrison MJG. Head injury in contemporary
neurology. Butterwoths, London, 1984: 453462.
27. Hertz L, McFArlin DE, W aksman BH.
Astrocytes: auxilliary cells for immune
res pons es in the central nervous
system.Immunology Today 1990; 11(8):
265-8.
28. Inao S, Marmarou A, Clarke GD.
Production and clearence of lactate from
brain tissue, cerebrospinal fluid, and serum
following experimental brain injury. J.
Neurosurgery 1988; 69: 736-44.
29. Kamada H, Yu F, Nito C, Chan PH.
Influence of hyperglycemia on oxidative
stress and Matrix Metalloproteinase-9
activation after focal cerebral ischemia/
reperfus ion in rat. Americ an heart
association 2007; 38: 1044-9.
30. Strong AJ. The management of plasma
glucose in acute cerebral ischemia and
traumatic brain injury: more research
needed. Intensive Care Medicine 2008:
1169-72.
31. Kawamata T, Katayama, Hovda DA. Lactate
accumulation following concussive brain
injury: the role of ionic fluxes induced by
excitatory amino acids. Brain Research
1995; 647: 196-204.
32. Walz W, Mukerji S. Lactat production and
release in cultured astrocyte. Neuroscience
Letters 1988; 86: 296-30.
33. Darmadipura MS. Cedera otak dan dasardasar penanganannya. Basic science of
neurosurgery, Pertemuan Ilmiah Berkala,
Proyek Trigonum Plus III, April 2002.
34. Moppett IK. Traumatic brain injury:
as sessment, res usc itation and early
management. Britis h Journal of
Anaesthesia 2007; 99 (1): 18-31.
379