awal dan asal sel progenitor kardiovaskuler

AWAL DAN ASAL SEL PROGENITOR
KARDIOVASKULER
Prof.DR.Dr. Djanggan Sargowo, SpPD, SpJP(K), FIHA, FACC, FAPSC
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS BRAWIJAYA
MALANG
2008
Ringkasan
Sel progenitor jantung ditemukan di janin dan juga jantung orang dewasa
pada banyak spesies mamalia termasuk juga manusia yang sedang dalam tahap
pertengahan, selama proses differensiasi dari sel stem embrio. Meskipun
termasuk dalam bidang biologi, dalam hal molekuler mencoba untuk
mengidentifikasi perbedaan-perbedaan kumpulan dari sel progenitor jantung dan
menjelaskan asal muasal juga turunan, hubungan dari populasi sel ini dan akan
meningkatkan aplikasi klinik seperti terapi sel serta menyeleksi obat seperti
halnya menemukan setitik cahaya pada mekanisme patogenik penyakit jantung
yang mendasari.
Summary
Multipotent cardiac progenitor cells are found in the fetal and adult heart of
many mammalian species including humans and form as intermediates during the
differentiation of embryonic stem cells. Despite similar biological properties, the
molecular identities of these different cardiac progenitor cell populations appear
to be distinct. Elucidating the origins and lineage relationships of these cell
populations will accelerate clinical applications such as drug screening and cell
therapy as well as shedding light on the pathogenic mechanisms underlying
cardiac diseases.
1
I. Pendahuluan
Penelitian modern kedokteran mencari jalan dari beberapa organisme
seperti jamur, lalat, ikan, dan tikus untuk kepentingan kesehatan manusia.
Namun seperti yang dikutip oleh William Osler, hampir semua dari penyakit
manusia adalah berdasarkan penelitian pada pasien itu sendiri. Akhir-akhir ini
pencapaian ini sudah meluas pada pencapaian penyakit manusia berdasarkan
kultur sel manusia dewasa. Penemuan tentang reseptor low density lipoprotein
(LDL) pada kulit dengan fibroblast dari pasien dengan hiperkolesterolemia,
dimana penemuan ini memberi arti yang besar pada kepentingan klinik di bidang
kardiovaskular. Bagaimanapun, banyak teka-teki penyakit jantung tidak bisa
secara tepat dipelajari karena kelenjar sel jantung manusia yang spesifik, seperti:
cardiomyocytes, sel endotel, dan sel otot halus pembuluh darah tidak bisa
diterapi. Meskipun pada model hewan penelitian ini akan terus dikembangkan,
akan didapatkan keuntungan yang besar dalam mempelajari sel jantung spesifik
dari pasien dengan penyakit jantung yang spesifik. Penemuan sel jantung
progenitor multipotent tidak hanya ada di embrio mamalia dewasa, tapi juga pada
tahap intermediate saat proses differensiasi dari sel embrio stem adalah hal yang
penting dalam mencapai tujuan penelitian ini.
Kepuasan
pencapaian
genetik
pada
model
organisme
memberi
kesempatan yang unik untuk membedakan awal dan asal dari sel progenitor
jantung. Ini memberi kita banyak sekali tentang potensi dan kemampuan sel itu
untuk berdifferensiasi menjadi sel turunan jantung yang mempunyai fungsi utama
cardiomyocytes, endothelial cells (ECs), dan Vascular Smooth Muscle Cells
(VSMCs), dan cardiac fibroblasts. Keberadaan dari sel progenitor pada jantung
orang dewasa sangat menarik karena jantung sudah sejak lama dianggap tidak
ada kumpulan dari sel stem. Kita mendiskusikan sel progenitor dari jantung pada
janin dan orang dewasa dan dari differfensiasi secara in vitro sel stem, karena :
1. Gangguan pada sel progenitor jantung selama perkembangan ada
hubungannya dengan penyakit jantung kongenital.
2. Kultur sel progenitor jantung secara potensial paling efisien untuk
2
memproduksi sel kardiovaskular dalam jumlah yang besar untuk seleksi obat
dan terapi sel di masa depan.
3. Target gen pada sel stem manusia adalah tujuan yang menjanjikan untuk
menghasilkan generasi sel progenitor jantung dan turunannya secara spesifik,
secara klinis mutasi gen menjelaskan mekanisme penyakit.
Pada bahasan ini, laporan terakhir tentang reprogramming secara
langsung pada kulit manusia dengan sel fibroblas untuk menginduksi sel stem
pluripotent dengan sel yang mirip stem embryonic sangat menarik sekali karena
jika turunan dari pasien dengan sifat pembawa (karier) mutasi gen
mempengaruhi system kardiovaskular, sangat mungkin untuk memenuhi sel
progenitor jantung dengan mutasi yang sama. Ini akan memberi kesempatan
pada level seluler dan molekuler dan genetik untuk memerlukan obat penyakit
berdasarkan fenotipenya
II. Sel progenitor jantung pada jantung janin tikus dan tikus dewasa
Awal dari bentuk sel jantung dan perannya pada perkembangan organ
telah memuaskan para ahli biologi selama lebih dari seabad. Penelitian awal
yang saat itu menggunakan hewan bertulang belakang katak dan ayam
mencetak patokan untuk perkembangan modern bidang jantung dengan
mengidentifikasi mesoderm sebagaimana berpengaruh terhadap pembentukan
jantung (cardiogenesis) (Rawles, 1943). Prekursor untuk sel pembentuk jantung
pada transisi mesoderm hewan bertulang belakang dari ekspansi Brachyury T,
sebuah T-boxfaktor transkripsi untuk mengekspresikan mesoderm posterior 1
(Mesp-1) ketika memasuki stadium perkembangan, mesoderm pre cardiac
(Solloway dan Harvey, 2003).
Sel Mesp 1 melewati semua sel progenitor jantung dan ekspresi Mesp-1
Mereka menghilang ketika migrasi melewati celah primitif. Selama migrasi, sel
prekursor jantung secara cepat berpindah ke anterior dan lateral plate dari
mesoderm dimana kemudian bergenerasi menjadi bentuk bulan sabit yang
disebut jantung sabit. Sel Mesp 1 belum berubah menjadi bentuk jantung, tidak
3
seperti derivat dan mesoderm paraxial dan otot dari tulang kepala dan Ieher.
Adalah pada stadium jantung bentuk bulan sabit dimana sel prekursor jantung
menunjukkan atau menjadi sel progenitor jantung dimana kunci ekspresi
perkembangan faktor transkripsi seperti Nkx 2.5 dan Isl-1.
Potensi perkembangan progresifitas dipercaya mengambil peran
selama periode ini yang memberi kontribusi secara luas ekspresi Mesp-1 untuk
kesemua 4 tipe sel utama jantung. Sel kardiogenik Isl-1 atau Nkx 2.5 memberi
kontribusi primer terhadap cardiomyocytes dan VSCMs dengan kontribusi
terbatas pada ECs. Perkembangan differensiasi seI progenitor jantung dapat
digunakan teknik marker genetik seperti Cre-Lox, untuk menilai hubungan sel
dengan perkembangan jantung. Dengan pencapaian ini diketahui bahwa sel
yang terdeteksi pada lapang jantung pertama (yang ditandai dengan ekspresi Tbx
5 atau gelombang pertama Nkx 2.5) meningkat pada ventrikel kiri dan juga
terbagi ke atrium kanan dan kiri, dimana sel pada lapang jantung kedua (yang
diekspresikan oleh Isl 1 atau gelombang kedua dari Nkx 2.5) memberi kontribusi
ke ventrikel kanan, dan ke kedua atrium (Cai, et al, 2003). Menariknya, dengan
menggunakan analisis secara retrospektif, sebuah kekuatan genetik mencapai
penandaan sel tunggal selama perkembangan awal didemonstrasikan oleh
embrionik yang secara umum untuk beberapa sel pada lapang jantung yang
pertama dan kedua (dibahas pada Buckingham et al, 2005).
Adapun, mamberi Cre-Lox berdasarkan pencapaian ekspresi kunci dari
faktor transkripsi dari jantung, dimana analisis klonal diperlihatkan ketika
multipotensial dianggap sebagai populasi sel progenitor yang baru yang
diidentifikasi
berdasarkan
ekspresi
dari
gen
yang
spesifik.
Dengan
mengkombinasi ekspresi transgenic dari protein fluorescent dan Fluorescence
Activated Cell Soning (FACS), fenotipe biologi dan kebiasaan molekuler dari sel
embrionik ini telah dijelaskan. Tergantung dari marker yang digunakan dan tahap
pengembangan yang diteliti, sel progenitor embrionik jantung bisa menjadi 2 atau
3 potensi dan berdifferensial secara spontan menjadi 1 atau 3 sel turunan,
cardiomyocytes, \/SMCs, dan ECs. Secara kolektif, penelitian ini memberikan kita
4
pandangan yang berbeda tentang pengertian pembentukan jantung mamalia..
Yaitu, sel progenitor multipoten yang memberi kontribusi membentuk jantung
yang berfungsi dengan membuat pilihan pada level sel tunggal. Ini mirip dengan
perkembangan dari sel stem yang lain seperti : darah, kulit, dan saluran
pencernaan. Keberadaan dari sel embryonic multipoten jantung ini memberi
jawaban terhadap penelitian tentang jantung postnatal.
Laugwitz, et al
(2005) mengidentifikasi Isl-1 populasi sel progenitor
jantung neonatal dengan kapasitas untuk berdiferensiasi menjadi cardiomyocytes
yang benar-benar matang. Dengan menyisakan sel embryonic progenitor jantung
mempunyai kemampuan untuk memperbaiki diri dan divisi asirnetri yang
mempertemukan definisi yang pasti dari sel stem jantung. Jika begitu,
perkembangan sel stem embrionik jantung dari prekursor ke sel stem jantung
dewasa telah dijelaskan, walaupun tidak memiliki identitas molekul yang sama.
Catatan bahwa jantung dewasa mamalia dapat mengganggu sel stem
dengan replikasi dan kapasitas regeneratif disarankan melalui penelitian infark
miokard
(Beltrami,
et
al,
2001).
Penelitian
ini
menunjukkan
jumlah
cardiomyocytes imatur dengan kapasitas untuk divisi mitosis pada zona infark
yang mungkin berasal dari sirkulasi sel stem. Penelitian yang sama secara
subsequent terisolasi galur negatif positif c-Kit (Lin- ; Kit-) populasi sel dari tikus
dewasa yang dilepaskan secara klonogenik, dapat memperbarui diri sendiri, dan
mampunyai untuk berdiferensiasi menjadi cardiomyocytes, VSMCs, dan ECs
(Beltrami, et al, 2003). Kemudian, dua grup dilaporkan isolasi dari sel stem
jantung dewasa yang berdasarkan dari ekspresi dari Sca-1 atau dari ikatan ATP
transporter. Tiga populasi dari populasi sel progenitor jantung dewasa (c-Kit,
Sca-1, atau SP) adalah secara fenotipikal berbeda dan memberikan gambaran
perbedaan ekspresi dari marker permukaan (Murry et al, 2006; Evans et al, 2007;
Laugwitz et al, 2006; Parmacek and Epstein, 2005.
5
Gambar 1. Asal dari sel progenitor jantung didalam perkembangan organ jantung (Wu.
SM, Cell. 132, 2008).
Tiga populasi sei ini memperlihatkan 1%-2% dari jumlah total sel yang
ada di Jantung. Analisis sel mengekspresikan c-Kit diikuti transplantasi dari label
GFP sumsum tulang mononuclear ke tikus dewasa tipe liar dimana sel c-Kit pada
jantung dewasa turunan lebih banyak dari transplantasi sel sumsum tulang (Fazel
et al, 2006), sel yang tidak diturunkan dari sel transplantasi tapi ada pada
inangnya dapat berarti penemuan populasi c-Kit pada beberapa organ termasuk
jantung (Mussoerg et al, 2007). Sel-sel c-Kit ini keluar dari sumsum tulang dalam
hitungan menit dan berada di jaringan perifer dimana mereka mencari molekul
yang patogen dan menyajkan respon imun lokal. Injeksi sel stem jantung dewasa
langsung pada tikus miokard infark yang diIaporkan memperlihatkan peningkatan
fungsi jantung (Beltrami et al, 2003; Oh et al, 2003; Messina et al, 2004).
IV. Sel Progenitor Jantung Janin dan Orang Dewasa
Kehadiran progenitor endogen jantung pada janin tikus dan jantung tikus
devvasa memberikan kelanjutan penelitian pada populasi sel yang ada pada
jantung manusia dewasa. Sebuah penelitian menjelaskan pengisolasian dari
sebuah populasi heterogen atau sel dari atrium dan ventrikel manusia yang
diambil secara biopsi yang berbentuk klonal multiseluler yang disebut
cardiosphere (Messina at al, 2004). Cardiosphere ini mengandung sel c-Kit pada
intinya dan sel yang mengekspresikan marker jantung dan sel endotel pada
6
jaringan perifer. Cardiomyocytes yang diturunkan dari cardiosphere yang diisolasi
dengan efisiensi yang ditingkatkan dari biopsi jantung pria dewasa bagian
endomiokardial ventrikel kanan (Smith et al, 2007). Beberapa penelitian
mengidentifikasi sebuah populasi sel c-Kit endogen dari pasien dengan stenosis
aorta atau transplantasi jantung (Quaini et al, 2002; Urbanek et al, 2003). Sel-sel
ini disebut MDR-1 (Multidrug Resistence gene 1) tetapi tidak mengekspresikan
hematopoetic atau marker progenitor jantung. Ketika diisolasi oleh FACS, sel c-Kit manusia dilaporkan untuk menaikkan cardiomyocytes, VSCMs, dan ECs
secara in vitro dan diikuti oleh transplantasi ke tikus yang mengalami
imunodefisiensi (Bearzi, et al, 2007).
Menariknya, beberapa dari sel c-Kit teridentifikasi sebagai populasi yang
tampak sebagai sel mast, berdasarkan dari kehadiran enzim triotase dan
hilangnya ekspresi Nkx 2.5 atau Isl-1 (Pouly et al, 2008). Walaupun tidak semua
sel G-Kit terhitung sebagai sel mast, hasil ini meningkatkan kemungkinan aplikasi
klinis di masa yang akan datang. Perbedaan populasi sel dengan kapasitas
proliferasi dan bentuk cardiomyocytes pada kultur sel adheren terisolasi dari
kedua biopsi jantung baik dari jantung janin dan jantung orang dewasa atau
kemampuan untuk mengikat anti-mouse Sca-1 antibodi. Sca-1 diperdebatkan
bukan sebuah determinan dari sel manusia dan 5-azacytidine diperlukan untuk
menginduksi diferensiasi. Diferensiasi dari sel-sel ini mungkin bergantung dari
populasi sel lain yang penting pada jantung, yang menggenerasikan matrix
ekstraseluler darl memperlihatkan jantung dengan elastisitas dan kekuatan
mekanik. Sel seperti cardiomyocytes, ECs, dan sel syaraf juga meningkatkan
koroner dari VSMCs dan juga ECs. Jika fibroblas jantung orang dewasa
mengrekapitulasi esensi dari turunan sel epikardium pada penyakit miokard, itu
akan mendukung hipotesis bahwa epikardium juga berawal dari progenitor dari
jantung orang dewasa (Lepilina et al, 2006). Penelitian membidik hubungan
antaro Isl-1 pada lapangan jantung kedua dan sel progenitor untuk proepicardial
akan membantu mengklarifikasi perbedaan antara kedua populasi sel ini.
7
IV. Sel Progenitor Jantung dari Sel Embrionik dan Sel iPS
Sel pluripotent ES diidentifikasi dan dikarakterkan populasl sel pada awal
tahap dan turunan sel itu, dimana sulit untuk mempelajarinya dalam bentuk
embrio. Pada manusia, sel ES adalah derivat dari embrio awal setelah fertilisasi
secara in vitro. Proses tersebut dapat diinduksi dengan berbagai cara dan
metode dalam berdiferensiasi ke mesoderm (mengekspresikan Brachyuri T) dan
kemudian ke progenitor jantung (mengekspresikan GATA-4, Nkx 2.5,dan Isl1).
Yang terakhir, berdiferensiasi menjadi cardiomyocytes (mengekspresikan MHC,
cTNl, alpha-actinin, dan protein lain dari mesin kontraktil; Beqqali et al, 2006;
Kehat et al, 2001; Passier et al, 2005). Sel jantung yang berasal dari derivat sel
ES sangat bermanfaat untuk beberapa alasan : sel tersebut dapat secara natural
membawa atau menginduksi mutasi gen untuk analisis fungsional dan
penyeleksian obat. Bagaimanapun, target terbaik untuk ekspansi dalam kultur
adalah bukan undifferentiated sel stemnya, tapi lebih mengarah ke turunan dari
progenitor atau berdifferensiasi tanpa adanya pengaruh dari sel ES.
Transfer gen memberi tantangan dalam sel ES manusia, jadi sekarang
hanya menentukan antibodi mana yang digunakan dalam perbedaan tingkatan
dari perkembangan jantung. Kebanyakan dari sel ES manusia hanya
mengandung fenotipe janin dan tidak sepenuhnya matur sampai sel tersebut
berada dalam lingkungan dengan jaringan yang normal. Turunan cardiomyocytes
dari sel manusia juga secara general imatur dengan potensial aksi yang rendah
(Mummery et al, 2003). Walaupun ini memberi keuntungan di masa depan untuk
terapi sel untuk janin dan bukan untuk orang dewasa, cardiomyocytes bertahanI
dalam transplantasi jantung (Koh et al, 1995; Klug et al, 1996). Beberapa
penelitian menyebutkan transplantasi yang sukses dan dapat bertahan lama dari
kontraksi sel ES manusia yang mengandung cardiomyocytes (Caspi et al, 2007;
Laflamme et al, 2007; van Laake et al, 2007), bagaimanapun belum pernah ada
yang malaporkan bahwa perkembangan jangka panjang dan cangkoknya dapat
saja terisolasi menjadi myocardium.
Berlawanan dengan terapi sel, seleksi obat atau analisis fisiologis dari
8
penyakit in vitro lebih membutuhkan fenotipe cardiomyocytes dewasa. Walaupun
sel ES manusia mewakilkan suatu media untuk perkembangan teknologi, target
gen dari sel ini dan kreasi dari model penyakit dalam kultur adalah sangat
menantang untuk dipecahkan permasalahannya. Strategi alternatif dengan
menggunakan sel somatic dari pasien dewasa dengan penyakit yang spesifik dan
kemudian turunan dari garis sel ES dari kloning embrio terlihat memungkinkan
untuk berhasil pada hewan primata (Byrne et al, 2007). Bagaimanapun, efisiensi
yang rendah dan kekurangan dari sel telur manusia menjadikan nilai statistik
yang rendah dalam penelitian ini.
Hal yang mengejutkan ditemukan bahwa sel fibroblas kulit manusia
dapat diubah menjadi sel yang mirip dengan sel ES manusia (Takahashi et al,
2007; Yu et aI, 2007). Ekspresi sel iPS ini juga mengekspresikan marker dari sel
ES manusia dan mempunyai kemampuan untuk berdiferensiasi menjadi
beberapa garis keturunan secara in vitro dan in vivo, karakterisitik dari sel stem
poten. Syarat yang digunakan untuk memasukkan 3-4 gen melalui media virus ke
sel somatik manusia dewasa akan menghasilkan penggunaan terapi sel di masa
depan. Juga, perbedaan epigenetik antara sel Eps dan sel ES manusia yang
menyatakan bahwa sel iPS mungkin tidak sama identik dengan sel ES manusia.
Akan tetapi sel iPS mungkin dapat berguna untuk penelitian (merupakan terapi
translational terbalik) yang memungkinkan pembuatan dari model yang akurat
dari penyakit genetik pada cawan kultur.
Sebagai contoh, pasien dengan sindroma QT panjang (dimana aksi
potensial listrik selama kontraksi jantung yang memanjang yang menuju ke
kematian
jantung
mendadak)
atau
kardiomyopati
hipertropik
(dimana
pertumbuhan yang berlebihan pada otot jantung dan menginduksi kelainan fungsi
jantung dan meningkatkan resiko aritmia yang mematikan). Dapat mendonasikan
sel kulit mereka yang kemudian diubah menjadi sel iPS. Hasil sel iPS dapat
dibedakan menjadi sel jantung progenitor dan turunannya yang memungkinkan
untuk menahan mutasi genetik sama dengan pasien. Dalam menggunakan teknik
yang dikembangkan untuk sel ES manusia, elektrofisiologi dasar perbandingan
9
genom dan proteom yang kemudian dapat digunakan untuk memahami
mekanisme dari patogenesa penyakit dan strategi untuk mengembangkan proses
menyembuhkan.
Jelasnya, sel iPS tidak mungkin mencegah keinginan untuk melanjutkan
penelitian sel ES manusia, dan tidak diperlukan lagi ratusan informasi yang
diambil dari sel ES manusia untuk aplikasi dan signifikansi sel iPS lebih lanjut.
Gambar 2. Implikasi terapi dari sel progenitor jantung (Wu, SM, Cell. 132, 2008)
V. Sel Progenitor Jantung dan Implikasinya untuk Pengobatan
Pengobatan yang berdasar dari sel stem dan sel progenitor
mengandung harapan yang besar untuk memperbaiki fungsi jantung dalam
berbagai macam penyakit degeneratif termasuk kardiomiopati sistemik dan
penyakit sistem konduksi (seperti disfungsi SA node dan AV blok) begitu juga
penyakit jantung kongenital (seperti ASD, VSD, dimana dinding antar ruang
10
atrium dan ventrikel tidak secara lengkap terbentuk). Prospek masa depan untuk
memperoleh penyembuhan kardiomiopati sifstemik dengan sel stem dirasakan
sangat berguna. Percobaan klinik telah dilakukan dengan menggunakan sel stem
dewasa autologous dari berbagai macam sumber non-kardiak (Janssens at al,
2006; Assmus et al, 2006; Lunde et al, 2006; Schachinger et al, 2006). Percobaan
ini dipersiapkan untuk memperlihatkan kemajuan fungsi jantung lewat
neocardiomyogenesis dengan perkembangan yang terlihat sebagai prinsip ilmiah
yang menyokong strategi. Hal ini sekarang jelas bahwa sel stem non-cardiac
sepertinya tidak akan menghasilkan pembentukan jumlah yang cukup sel jantung
yang baru untuk mempengaruhi fungsi jantung, meskipun terlepas dari tipe sel
yang diinjeksikan hal ini tampaknyakecil tetapi secara statistik menunjukkan
perkembangan yang signifikan pada fungsi jantung.
Hipotesis baru mengatakan bahwa aksi parakrin dari sel yang
tertransplantasi atau pembentukan pembuluh darah yang diinduksi dapat
berpengaruh untuk penelitian peningkatan kemampuan ini hanya tinggal
menunggu konfirmasi saja (dibahas pada Lalarnme et al, 2007). Apakah
pengalaman dari penelitian awal terapi sel stem memprediksikan hasil dari
penelitian masa depan penggunaan sel stem jantung atau sel progenitor dari
jantung dewasa atau yang berasal dari sel ES atau sel iPS? Terlepas dari apakah
sel ES atau iPS endogen yang berasal dari sel progenitor jantung dapat menjadl
sel yang dapat ditranplantasikan sebagai sumber sel untuk terapi. Hal ini menjadi
jelas bahwa sel ini akan memberi harapan pada mekanisme dasar yang penting
untuk pembentukan sel jantung dan regenerasinya.
Dengan mendefinisikan identitas molekuler dari sel progenitor jantung
multipotensial, dan bagaimana cara mereka dapat membuat keturunan apakah
akan menjadi otot jantung, VSMCs, atau sel ES, atau fibroblas, kita yang
menentukan terapi jantung yang paling menjanjikan. Ini membutuhkan
pembentukan pencangkokan jaringan yang berisi otot jantung dengan ECs dan
VSMCs diatur dalam pembuluh darah, identifikasi jalur baru untuk membentuk
target obat bahkan pembentukan jantung buatan. Dalam beberepa kasus,
11
aksesibilitas sel jantung progenitor memberi keuntungan yang signifikan melebihi
sel yang berdiferensiasi atau sel stem pluripoten yang tidak berdiferensiasi untuk
meraih produksi skala besar sel jantung bebas tumor untuk aplikasi klinis.
VI. Penutup
Perkembangan terbaru pemahaman kita tentang perkembangan biologi
sel stem pada sistem jantung dan pembuluh membuat kita lebih dekat untuk
membentuk regenerasi jantung mamalia dalam klinis secara nyata. Hal ini
membuka sebuah paradigma baru dari penelitian, dimana dasar observasi pada
manusia yang kemudian diikuti pada analisa mekanisme yang teliti pada model
organisme. Strategi ini dapat diaplikasikan pada sejumlah penyakit dimana
terdapat beberapa model hewan saja seperti penyakit kromosom yang kompleks,
gangguan banyak gen dimana memberikan kerentangan atau resistensi terhadap
penyakit dan gangguan genetik yang mudah dikenali yang tidak dapat secara
cukup diterapkan pada model hewan. Selain itu penemuan obat-obatan, dan
toksisitas pada jantung dari obat-obatan baru dan identifikasi, target terapi segera
dilakukan secara langsung pada sel jantung manusia yang berasal dari pasien
tersebut. Sel stem jantung dan pembuluh darah dapat membuka era baru pada
era kedokteran.
12
VII. Daftar Pustaka
Anderson, D., Self, Y, Mellor, I.RA. , Goh, G., Hill, S.J., and Denning, C, (2007)
Mol. Ther, 15,2027-2036.
Beltrami, AP., Urbanek, K., Kajstura, J., Yan, S.M., Finato, N., Bussani, R.,
Nadal-Ginard, B., Silvestri, E, Leri, A, Beltrami, CA, and Anversa, R
(2001). Engl. J, Med. 344,1750-1757.
Beqqali, A., Kloots, J., Ward-van Oostwaard, D., Mummery, C., and Passier, R.
(2006). Stem Cells 24,1956-1967.
Feinberg, AW., Feigel, A, Shevkoplyas, S,S., Sheehy, S., Whitesides, G,M., and
Parker, K,K. (2007). Science 317,1366-1370.
Ferreira, L.S, Gerecht, S., Shieh, H,F, Watson, N., Rupnick, MA, Dallabrida, S.M.,
Vunjak-Novakovic, G., and Langer, R. (2007). Circ. Res. 101, 286-294.
Hudon-David, E, Bouzehrane, F., Couture, R, and Thibault, G. (2007). J. Mol. Cell.
Cardiol. 42, 991-1000.
Messina, E., De Angelis, L., Frati, G., Morrone S., Chimenti, S., Fiordaliso, A.,
Solio, M,: Battaglia, tvl., Latronico, M.V" Colelta, 'A., et al. (2004). Circ.
Res. 95, 911-921.
Meyer, N., Jaconi, M., Landopoulou, A., Fort, P., and Puceat, M. (2000). FEBS
Lett. 478,151-158.
Mummery. C,. Ward-van Oostwaard. D., Doevendans. P., Spijker, R., van den
Brink,S., Hassink, R., VI.\l1 der Heyden. M., Oplhof, T.. Pera, M.. de la
Riviere. A.B.. et al. (2C03). Circulation 107. 2733-2740.
Murry, C.E., Reinecke, H., and Pabon. L.M. (2006). J. Am. Coli. Cardiol.
47,1777-1785.
Passier, A., Oostwaard, D.W., Snapper, J., Kloots, J., Hassink, R.J., Kuijk, E.,
Roelen, B., de la Riviere, A.B., and Mummery, C. (2005). Stem Cells 23,
772-780.
Pfister, O., Mouquet, F., Jain, M., Summer, R., Helmes, M., Fine, A., Colucci,
W.S., and Liao. R. (2005). Circ. Res. 97, 52-61.
13
Quaini, F., Urbanek, K, Beltrami, A.P., Finato, N.. Beltrami, C.A., Nadal-Ginard, B.,
Kajstura, J., Lurl, A., and Anversa, P.N. (2002). N. Engl. J. Med. 346,
5-15.
Qyang, Y., Martin-Pulg, S., Chiravurl, M., Chen, S.. Xu, H., Bu, L., Jiang, X., Lin, L,
Granger, A., Moretti, A., et al. (2007). Cell Stem Cell 1, 165-179.
Saga, Y., Kitajima, S., and Miyagawa-Tomita, S. (2000). Trends Cardiovasc. Med.
10, 345-352.
Schachinger, v., Erbs, S., Elsasser, A., Haberbosch, W., Hambrecht, R.,
Holschermann, H., Yu, J., Corti, R., Mathey, D.G., Hamm, C.W., et al.
(2006). N. Engl. J. Med. 355. 1210-I221.
Smith, R.R., Barlle, L., Cho, H.C., Leppo, MK, Hare, J.M., Messina, E..
Giacomello, A., Abraham, M.A., and Marban, E. (2007). Circulation 115,
896-908.
Solloway, M.J., and Harvey, R.P. (2003). Cardiovasc. Res. 58, 264-277.
Stanley, E.G., Biben, C., Elefanty, A., Barnett, L., Koentgen, F.. Robb, L., and
Harvey. R.P. (2002).
Wu, S.M., Fujiwara, Y., Cibulsky, S.M., CIapham. D.E., Lien, C.L., and Orkin, S.H.
(2006). Cell 127, 1137-1150.
14