menengok peran pemeriksaan mutasi gen bagi penderita kanker paru

BioTrends Vol.7 No.2 Tahun 2016
MENENGOK PERAN PEMERIKSAAN MUTASI GEN BAGI
PENDERITA KANKER PARU
Asep Muhamad Ridwanuloh
PusatPenelitianBioteknologi LIPI
Jl Raya Bogor Km 46 Cibinong 16911
Telp.0218754587; Fax. 0218754588
Email : [email protected]
K
anker paru merupakan
penyakit kanker yang sulit
disembuhkan. Kematian
pasien akibat penyakit ini
menduduki posisi pertama
diantara pasien kanker lainnya
(WHO, 2015). Angka kematian
pasien kanker paru terus
meningkat setiap tahun seiring
terus meningkatnya jumlah
penderita baru. Terhitung hampir
seribu pasien pertahun tercatat
sebagai penderita baru di Rumah
Sakit Umum Pusat Persahabatan
Jakarta, yang menjadi salah satu
rumah sakit rujukan bagi
penderita kanker paru (Hudoyo,
2012). Mereka umumnya
terdiagnosa dalam kondisi kanker
stadium lanjut. Keterlambatan
diagnosa ini terjadi akibat pasien
tidak mengalami gejala yang
berarti pada saat awal
pembentukan kanker paru.
Kanker paru menjadi pembunuh
misterius. Pasien yang terjangkit
penyakit kanker paru pada
umumnya merasa shock, karena
baru mengetahui bahwa ia
menderita kanker paru pada saat
kondisinya sudah parah. Jumlah
masa sel kanker di dalam paru
sudah membesar, bahkan
sebagian besar sel kanker sudah
menyebar melalui saluran darah
dan cairan tubuh lainnya.
Sebagian besar pasien disertai
gejala mengalami kesulitan
bernafas akibat terbentuknya
cairan pada bagian rongga pleura
(rongga yang terletak diantara
selaput yang melapisi paru-paru
dan rongga dada) yang
disebabkan oleh keganasan sel
kanker. Selain itu, pada umumnya
pasien mengalami penurunan
daya tahan tubuh sehingga dapat
memperparah kondisi fisiknya
(AJCC, 2009).
Masa usia medis yang dialami
pasien kanker paru pada stadium
lanjut umumnya relatif lebih
singkat jika dibandingkan dengan
pasien yang menderita jenis
kanker lainnya pada stadium yang
sama. Tindakan operasi yang tidak
mungkin lagi dilakukan, serta
pemilihan jenis pengobatan yang
tidak hanya memberikan solusi
sesaat dengan berbagai efek
sampingnya, menjadi tantangan
utama dalam penanganan pasien.
Namun demikian, upaya
penanganan dalam
rangkameningkatkan kualitas
kesehatan pasien kanker paru
terus dilakukan.
Dokter spesialis kanker paru
melakukan tindakan
pengobatan/terapi berdasarkan
observasi melalui gejala yang
timbul, hasil pemeriksaan klinis
dan kondisi daya tahan tubuh
pasien. Buku Pedoman Nasional
Pelayanan Kedokteran (PNPK)
Kanker Paru yangdikeluarkan oleh
Kementerian Kesehatan tahun
2016 memberikan petunjuk
mengenai jenis terapi yang dapat
5
diberikan kepada penderita
kanker paru (KEMENKES, 2016).
Beberapa jenis terapi tersebut
berupa pembedahan, radioterapi,
kemoterapi, terapi target, dan
atau terapi kombinasi (radiasi dan
kemoterapi). Pada kasus
penderita kanker paru stadium
lanjut pilihan kemoterapi dan
terapi target merupakan pilihan
yang utama.
Obat terapi target umumnya
berupa senyawa kimia dan atau
antibodi yang memiliki target
spesifik pada sel tumor,
sedangkan kemoterapi umumnya
berupa senyawa kimia khusus
atau dalam bentuk herbal yang
digunakan untuk menghambat
pertumbuhan sel kanker secara
acak (Chan dan Hughes, 2015).
Obat terapi target memiliki
keunggulan dibandingkan
kemoterapi,diantaranya: obat
lebih mengarah secara khusus
pada sel kanker, efek samping
yang ditimbulkan lebih ringan, dan
beberapa hasil uji klinis
menunjukkan dampak yang jauh
lebih baik dibandingkan obat
kemoterapi biasa (Qi dkk., 2012;
Zhang dkk.,2015)
Penggunaan obat terapi target
tidak serta merta dapat diberikan
oleh dokter secara langsung
kepada pasien setelah didiagnosa
melalui pemeriksaan radiologi, CT
scan (Computerized Tomography
Scanning) atau pemeriksaan
BioTrends Vol.7 No.2 Tahun 2016
gejala fisik. Terdapatbeberapa
kaidah pemeriksaan lanjutan yang
harus dilakukan terlebih dahulu
sebelum pemberian obat tersebut
dilakukan, yaitupemeriksaan
patologi anatomi sel kanker dan
pemeriksaan jenis mutasi gen
pada sel kanker (NCCN, 2015).
Pemeriksaan patologi dilakukan
untuk melihat keberadaandan tipe
fisiologis sel kanker, sedangkan
pemeriksaan jenis mutasi gen
dilakukan untuk mengetahui jenis
perubahan struktur DNA pada gen
tertentu yang berperan dalam
penentuan perilaku dan
karakteristik sel kanker.
Carboplatin dan Paclitaxel -obat
kemoterapi- yang sama-sama
diberikan kepadapenderita yang
diketahui memiliki mutasi gen
EGFR (Ephidermal Growth Factor
Receptor) dan kepada penderita
yang tidak memiliki mutasi gen
EGFR menunjukkan hasil yang
berbeda. Penderita yang memiliki
mutasi EGFR yang diberi obat
Gefitinib menunjukkan respon
positifsedangkan penderita yang
memiliki profil EGFR normal yang
mendapatkan pengobatan dengan
gefitinib kondisi kesehatannya
semakin menurun. Demikian pula
terjadi sebaliknya,penderita yang
memiliki mutasi EGFR yang diberi
Jenis mutasi yang terjadi pada gen obat kemoterapi menunjukkan
tertentumenjadi informasi utama kondisi yang semakin menurun
untuk memilih jenis pengobatan
sedangkan penderita yang
pada penderita kanker paru. Hasil memiliki profil EGFR normal yang
penelitian uji klinis penggunaan
mendapatkan pengobatan dengan
obat terapi target dan kemoterapi kemoterapi menunjukkan respon
pada penderita yang diketahui
yang positif. Respon positif ini
memiliki tipe mutasi gen yang
ditandai dengan peningkatan
berbeda menunjukkan hasil yang kualitas hidup pasien, sehingga
berbeda. Gefitinib -salah satu obat pasien memiliki masa usia secara
terapi target- dan kombinasi
medis yang lebih panjang (Mok
dkk., 2009). Dalam istilah medis
jumlah rata
rata-rata masa daya tahan
hidup pasien dikenal dengan
istilah median survival. Median
survival pasien kank
kanker paru yang
menerima pengobatan gefitinib
dan kemoterapi (Carboplatin plus
Paclitaxel)
axel) dapat dilihat pada
Gambar 1.
Berdasarkan Gambar 1 nampak
bahwa secara umum penggunaan
obat terapi target yang tepat
dapat lebih meningkatkan angka
daya tahan hidup pasien kanker
paru dibandingkan dengan
penggunaan obat kemoterapi.
Penggunaan gefitinib pada pasien
kanker paru positif mutasi EGFR
dapat meningkatkan kualitas
hidup pasien hingga rata
rata-rata
mencapai 9 bulan, sedangkan
penggunaannya pada pa
pasien yang
tidak mengalami mutasi gen EGFR
dapat menurunkan angka daya
tahan hidup hingga dibawah 3
bulan. Dengan demikian sangatlah
penting mengetahui profil jenis
mutasi gen EGFR sebelum
Gambar 1. Grafik angka rata-rata
rata daya tahan hidup pasien kanker
kanker paru terhadap respon obat yang
diberikan. Gefitinib yang diberikan pada pasien positif mutasi gen EGFR dapat
meningkatkan daya tahan hidup pasien, lebih baik dibandingkan dengan pemberian obat
kemoterapi. Gefitinib yang diberikan pada pasien negatif mutasi
mutasi gen EGFR dapat
menurunkan daya tahan hidup pasien, dibandingkan dengan pemberian obat
kemoterapiyang berdampak lebih baik (Mok dkk., 2009)
6
BioTrends Vol.7 No.2 Tahun 2016
menunjukkan peningkatan
kualitas kesehatan pasien.
Dengan demikian sangat penting
bagi dokter untuk melakukan
pemeriksaan jenis mutasi gen
yang tepat sebelum dilakukan
tindakan pengobatan agar pasien
kanker paru stadium lanjut
memiliki manfaat yang berarti
dari pengobatan yang diberikan.
Penambahan usia medis pasien
sangatlah berarti bagi pasien.
Beberapa pasien yang mungkin
masih memiliki harapan untuk
bisa menghadiri beberapa
Gambar 2. Pedoman pengobatan berbasis data pemeriksaan
peristiwa penting dalam hidupnya
mutasi gen pada kanker paru (NCCN, 2015)
seperti pernikahan anaknya,
wisuda anaknya atau bahkan
dilakukan tindakan pengobatan
Berdasarkan Gambar 2 dapat
yang diambil.
diketahui bahwa pedoman pilihan beribadah kepada Tuhannya, akan
sangat terbantu dengan tindakan
pengobatan menggunakan obat
Pemeriksaan mutasi gen juga
terapi target berbeda untuk setiap pengobatan yang tepat.
telah dijadikan standar baku
data profil mutasi gen yang
Pengobatan yang tepat hingga
pemeriksaan yang harus dilakukan berbeda dan sesuai dengan jenis
pasien sembuh total dari penyakit
pada penderita kanker paru,
tipe sel kanker paru jenis
kanker paru stadium lanjut
terutama pada penderita stadium adenokarsinoma dan skuamous
memang belum ada hingga saat
lanjut. Pedoman National
sel karsinoma. Pasien yang
ini, namun dengan pemberian
Comprehensive Cancer Network
mengalami mutasi gen EGFR
obat terapi target yang tepat
tahun 2016 menyatakan bahwa
positif disarankan untuk
berbasis informasi mutasi gen
pemeriksaan mutasi gen pada
mendapatkan obat terapi target
yang diperoleh akan sangat
penderita kanker paru jenis Non- berupa senyawa erlotinib,
membantu untuk meningkatkan
small cell Lung Cancer (NSCLC)
apatinib atau gefitinib, pasien
kualitas hidup pasien. Hingga saat
(Gambar 2) meliputi mutasi pada yang mengalami mutasi ALK
ini pasien yang diberikan obat
gen EGFR dan mutasi pada gen
positif disarankan untuk
ALK (Anaplastic Lymphoma
mendapatkan pengobatan dengan terapi target yang tepat dapat
bertahan rata-rata mencapai 6
Kinase) (NCCN, 2015). Perubahan senyawa aktif crizotinib dan bagi
yang terjadi pada gen ALK ini
pasien yang tidak memiliki mutasi bulan bahkan ada yang bisa
bertahan hingga lebih dari dua
meliputi jenis Fusi/penggabungan pada gen EGFR dan ALK
tahun.
gen ALK dengan gen EML4
disarankan untuk mendapatkan
(Echinoderm Microtubulepengobatan berbasis kemoterapi
Associated Protein-Like 4) (Soda
atau antibodi monoklonal (NCCN, Daftar Pustaka
dkk., 2007; Takeuchi dkk., 2008;
2015). Jenis pengobatan terapi
[AJCC] American Joint Committee
Wong dkk., 2009),Fusi gen ALK
target ini tentunya dilakukan
on Cancer. 2009. Lung Cancer
dengan gen NPM (Nucleophosmin- dengan tetap melihat
Staging; AJCC 7th Edition
Anaplastic Lymphoma Kinase
perkembangan kondisi kesehatan
Staging Posters.
(Werner dkk., 2016),Fusi gen ALK pasien. Namun secara umum hasil
http://cancerstaging.org/refe
dengan gen KIF5B (Kinesin Family analisis pengujian klinis
rences-tools/quickreferences
Member 5B) (Takeuchi dkk.,
menunjukkan pengobatan
/documents/lungmedium.pdf
2009), dan Fusi gen ALK dengan
menggunakan obat terapi taget
.Diaksestanggal 29 November
gen TFG (TRK Fused Gene)
yang tepat berbasis informasi hasil
2016
(Hernandez dkk.,1999).
pemeriksaan mutasi gen
7
BioTrends Vol.7 No.2 Tahun 2016
[KEMENKES] Kementerian
Kesehatan. 2016. Pedoman
Nasional Penatalaksanaan
Kedokteran Kanker Paru
2016.
CL, Armour AA, Fukuoka M.
2009.Gefitinib or carboplatinpaclitaxel in pulmonary
adenocarcinoma.NEngl J
Med. 361(10):947-57
oncokinaseidentified by an
immunohistochemistry-based
diagnostic system for ALKpositive lung cancer. Clin
Cancer Res.15(9):3143-9.
[NCCN] National Comprehensive
Qi WX, Shen Z, Lin F, Sun YJ, Min
Werner MT, Zhao C, Zhang
Cancer Network 2015.NCCN
DL, Tang LN, He AN, and Yao
Q, Wasik MA. 2016.
Clinical Practice Guidelines in
Y. 2012. Comparison of the
Nucleophosmin-Anaplastic
Oncology Non-Small Cell Lung
Efficacy and Safety of EFGR
Lymphoma Kinase (NPMCancer version 3. 2016.
TyrosineKinase Inhibitor
ALK): the ultimate oncogene
NCCN.org
Monotherapy with Standard
and therapeutic
Second-line Chemotherapy in
target.Blood. DOI:10.1182/bl
[WHO] World Health
Previously Treated Advanced
ood-2016-05-717793
Organization, 2015.Cancer
Non-small-cell Lung Cancer: a
Fact and
Systematic Review and Meta- Wong DW, Leung EL, So KK, Tam
Sheet.http://www.who.int/
analysis. Asian Pac J Cancer
IY, Sihoe AD, Cheng LC, Ho
mediacentre/factsheets/fs29
Prev. 13(10):5177-82
KK, Au JS, Chung LP, Pik
7/en/. Diaksestanggal 29
Wong M. 2009.The EML4-ALK
November 2016.
Soda M, Choi YL, Enomoto
fusion gene is involved in
M, Takada S, Yamashita
various histologic types of
Chan BA and Hughes BGM. 2015.
Y, Ishikawa S, Fujiwara
lung cancers from
Targeted therapy for nonS, Watanabe H, Kurashina
nonsmokers with wild-type
small cell lung cancer: current
K, Hatanaka H, Bando
EGFR and
standards and the promise of
M, Ohno S, Ishikawa
KRAS.Cancer. 115(8):1723-33.
the future. Transl Lung
Y, Aburatani H, Niki T, Sohara
Cancer Res 2015;4(1):36-54
Y, Sugiyama Y, Mano H. 2007. Zhang Q, Wang Z, Guo J, Liu L, Han
Identification of the
X, LiM,FangS,Bi X, Tang
HernandezL,Pinyol M, Hernandez
transforming EML4-ALK
N, and Liu Y.
S, Bea S, Pulford K,
fusion gene in non-small-cell
2015.Comparison of singleRosenwald, Lamant L, Falini
lung cancer. Nature.
agent chemotherapy and
B, Ott G, Mason DY, Delsol G
2;448(7153):561-6
targeted therapy to first-line
and Campo E. 1999. TRKtreatment in patients aged 80
Fused Gene (TFG) Is a New
Takeuchi K, Choi YL, Soda
years and older with
Partner of ALK in Anaplastic
M, Inamura K, Togashi
advanced non-small-cell lung
Large Cell Lymphoma
Y, Hatano S, Enomoto
cancer. Onco Targets Ther
Producing Two Structurally
M, Takada S, Yamashita
(8): 893–898.
DifferentTFGY, Satoh Y, Okumura
ALK Translocations.
S, Nakagawa K, Ishikawa
Blood 94:3265-3268
Y, Mano H. 2008. Multiplex
Hudoyo A. 2012.
reverse transcription-PCR
MengoptimalkanManajemen
screening for EML4-ALK
KankerParu. Farmaciahal 41fusion transcripts.Clin Cancer
42
Res14(20):6618-24
Mok TS, Wu YL, Thongprasert
S, Yang CH, Chu DT, Saijo
N, Sunpaweravong P, Han
B, Margono B, Ichinose
Y, Nishiwaki Y, Ohe Y, Yang
JJ, Chewaskulyong B, Jiang
H, Duffield EL, Watkins
Takeuchi K, Choi YL, Togashi
Y, Soda M, Hatano S, Inamura
K, Takada S, Ueno
T, Yamashita Y, Satoh
Y, Okumura S, Nakagawa
K, Ishikawa Y, Mano H KIF5BALK, a novel fusion
8