SIFAT FISIKA KIMIA – FARMAKOKINETIK (ADME)

SIFAT FISIKA KIMIA terhadap
FARMAKOKINETIK
(Absorbsi Distribusi Ekskresi)
PROSES TERJADINYA RESPON
BIOLOGIS
• Obat masuk kedalam tubuh melalui oral,
parenteral, anal, dermal, dll  mengalami
proses ADME
• Kadang mengalami mpdifikasi fisika
(perubahan sediaan), kimia (perubahan
struktur)
• Obat didistribusikan melalui sawar membran
lalu terikat reseptor sel sasaran.
Fase penentu terjadinya aktivitas obat
• Fase Farmasetik
meliputi pabrikasi, dosis, formulasi, bentuk
sediaan. Perannya agar dapat diabsorbsi
• Fase Farmakokinetik
ketersidiaan obat untuk mencapai jaringan
sasaran atau reseptor  respon biologis
• Fase Farmakodinamik
terjadi interaksi obat-reseptor
Nasib obat dalam darah
Disimpan dalam jaringan
Terikat oleh protein plasma (albumin)
Obat bentuk bebas berinteraksi dengan
reseptor sel target
Mengalami metabolisme (bioaktivasi,
bioinaktivasi, biotoksifikasi,
biointoksifikasi)
Dieksresikan
Nasib obat dalam darah (cond)
• Sisi kehilangan
tempat dimana obat berubah atau terikat
sehingga tidak dapat mencapai reseptor. Co:
metabolisme, protein darah, depo penyimpanan.
• Depo penyimpanan
sisi kehilangan yang berfungsi sebagai tempat
penyimpanan obat sebelum berinteraksi dgn
reseptor. (bersifat reversibel) Co: jaringan lemak,
hati, ginjal, otot.
HUBUNGAN STRUKTUR,
FISIKOKIMIA - ABSORBSI
HUBUNGAN STRUKTUR, FISIKOKIMIA ABSORBSI
Proses absorbsi sangat penting dalam
menentukan aksi farmakologis obat. Pemberian
secara parenteral tidak mengalami proses
absorbsi.
Yang dimaksud dengan absorbsi adalah:
• Absorbsi obat melalui saluran cerna
• Absorbsi obat melalui mata
• Absorbsi obat melalui paru
• Absorbsi obat melalui kulit
Absorbsi di saluran cerna
• Faktor yang mempengaruhi absorbsi:
– Bentuk sediaan
– Sifat fisikakimia obat
– Faktor biologis
– Faktor lainnya
Perbandingan absorbsi pada usus tikus
% absorbsi
Obat
Asam
Basa
pKa
lambung
Usus halus
pH 1
pH 8
pH 4
pH 8
Asam salisilat
3,0
61
13
64
10
Asetosal
3,5
35
-
41
-
Tiopental
7,6
46
34
-
-
Fenol
9,9
40
40
-
-
Asam benzoat
4,2
-
-
62
5
Asam sulfonat
-
0
0
0
0
Anilin
4,6
6
56
40
61
P-toluidin
5,3
0
47
30
64
Aminopirin
5,0
-
-
21
52
Kuinin
8,4
-
18
9
54
Benzalkonium klorida
-
0
0
0
0
Hubungan koefisien partisi & absorbsi
Nama obat
Tiopental
Anilin
Asetanilid
Asetosal
Asam butirat
Manitol
P
100
26,4
7,6
2,0
0,008
<0,002
% Abs
67
54
43
21
5
<2
Absorbsi di mata
• Diabsorbsi sebagian di kelenjar konjungtiva
sebagian lagi di kornea.
• Kecepatan penetrasi dipengaruhi oleh ionisasi
dan koefisien partisi obat
• Bentuk yang cepat diabsorbsi adalah asam
lemah dan tidak terionisasi.
• Untuk basa lemah penetrasi lebih cepat pada
suasana basa.
Absorbsi di paru
• Diabsorbsi oleh epitel paru & membran
mukosa saluran napas
• Absorbsi sangat cepat karena luas permukaan
sangat besar
• Faktor yang mempengaruhi:
– Kadar obat dalam alveoli
– Keofisien partisi gas/darah
– Kecepatan aliran darah paru
– Ukuran partikel obat. Diameter max 10um
Absorbsi di kulit
• Tujuannya untuk efek lokal atau sistemik
• Absorbsi sangat dipengaruhi oleh kelarutan
obat dalam lemak untuk menambus membran
lemak biologis.
HUBUNGAN STRUKTUR,
FISIKOKIMIA - DISTRIBUSI
FAKTOR KECEPATAN DISTRIBUSI OBAT
•
•
•
•
•
Sifat fisikakimia obat
Sifat membran biologis
Kecepatan distribusi aliran darah
Ikatan obat dengan sisi kehilangan
Adanya pengangkutan aktif dari beberapa
obat
• Masa atau volume jaringan
Struktur Membran Biologis
• Membran sel bersifat semi permeabel
• Ketebalan ± 8 nm
• Untuk mendapatkan efek, obat harus
menembus membran epitel, sel target, sel MO
• Fungsi membran:
– Penghalang dengan sifat permeabilitas khas
(reseptor, glikoprotein, bilayer)
– Reaksi biotransformasi energi (ATP-pump)
Komponen Membran Sel
• Lapisan lemak bimolekuler
• Protein
• Mukopolisakarida
Contohnya:
Sel epitel sal cerna, sel epitel paru, sel endotel
pembuluh darah, sawar darah otak, sawar
darah serebrosponal, plasenta, glomerulus
Model Membran Sel
• Model Davson-Danielli (1935)
struktur membran sel terdiri dari dua bagian,
bagian dalam adalah lemak bimolekuler,
bagian luar adalah satu lapis protein yang
mengapit lapisan lemak. Protein bergabung
dengan bagian polar lemak melalui kekuatan
elektrostatik.
Model Membran Sel (cond)
• Model Robertson (1964)
memperjelas model membran DavsonDanielli. Bahwa bagian polar molekul lemak
secara normal berorientasi pada permukaan
sel dan disellimuti oleh satu lapis protein pada
permukaan membran.
Model Membran Sel (cond)
• Model Singer dan Nicholson (1972)
dikenal model cairan mosaik.
struktur membran terdiri dari lemak bimolekul
dan protein globular yang tersebar diantara
lemak bimolekul tersebut. Beberapa protein
terintegral, dan beberapa perifer.
Hubungan struktur, fisikakimia, dengan
distribusi obat
• Difusi Pasif
– Melalui pori
– Melarut pada lemak penyusun membran
– terfasilitasi
• Difusi Aktif
– Pengengkutan aktif
– Pinositosis
Interaksi obat dengan biopolimer
Interaksi tidak khas
Protein
Jaringan
Asam nukleat
Mukopolisakarida
Jaringan lemak
Interaksi khas
Enzim biotrasnformasi
Reseptor
Tidak memberikan efek Memberikan efek
farmakologis
farmakologis
Interaksi khas: enzim biotransformasi
• Bila ditinjau dari tipe interkaski tidak khas,
tetapi bila ditinjau dari akibat interaksinya
ternyata sangat khas
• Contoh:
– Fisostigmin
– Asetozalamid
– Tetraetiltiuram disulfida
– Tranil sipromin
– alopurinol
Interaksi khas: reseptor
• Tubuh mengandung makromolekul protein
yang dapat berfungsi sebagai:
– Menyusun alat regenerasi sel (asam nukleat)
– Pengangkutan senyawa biologis (Hb)
– Kontraksi otot (aktin & miosin)
– Katalisator dan mengontrol proses mekanisme
tubuh (enzim)
– Reseptor obat
Mekanisme interaksi dengan
makromolekul
• Fungsi organ khas sebagian besar diatur oleh
mokromolekul
• Fungsi pemicu biologis tergantung pada
struktur molekul yang terllibat
Rangsangan
Fisika, kimia,
biologis
Organ
sasaran
Perubahan
komformasi
Modifikasi
Fungsi
Biologis
Reseptor
• Adalah suatu makromolekul jaringan sel
hidup, mengandung gugus fungsional atau
atom-atom terorganisasi, reaktif secara kimia
dan bersifat khas, yang dapat berinteraksi
secara terpulihkan dengan molekul obat yang
mengandung gugus fungsional khas,
menghasilkan respon biologis tertentu.
Tahapan interaksi obat-reseptor
1. Kombinasi molekul obat dengan reseptor
khas. Interaksi ini memerlukan afinitas
2. Kombinasi yang dapat menyebabkan
perubahan konformasi makromolekul protein
sehingga timbul respon biologis.
Kombinasi obat-reseptor ini memerlukan efikasi
(energi aktivitas intrinsik), suatu kemampuan
untuk merubah konformasi protein  respon
Bagian khas reseptor
• Bagian yang bertanggung jawab terjadinya
afinitas  terbentuk kompleks obat-reseptor
• Bagian yang bertanggung jawab untuk
terjadinya efikasi  timbul respon biologis
O + R <=> [OR]  respon biologis
HUBUNGAN STRUKTUR,
FISIKOKIMIA - EKSKRESI
Ekskresi Obat
• Obat yang telah dimetabolisme akan segera di
eliminasi (dikeluarkan)
• Obat bersifat lebih polar akan lebih mudah di
eliminasi
• Organ ekskresi obat:
– Paru
– Ginjal
– Empedu
- air liur
- air susu
- rambut, dll
Ekskresi Melalui Paru
• Berkarakteristik molekul gas
• Obat-obat inhalasi:
siklopropan, etilen, NO, halotan, eter,
enfluran, dll
• kecepatan ekskresi di paru dipengaruhi oleh
koefisien partisi darah/udara
– Cepat (siklopropan, NO)
– Lambat (eter, halotan)
Ekskresi Melalui Ginjal
Filtrasi Glomerulus
• ginjal menerima sekitar 20-25% cairan tubuh
(1,2-1,5 L/min)  10% disaring
• Pori ± 40Å.
• BM < 5000.
Ekskresi Melalui Ginjal
Reabsorbsi Tubulus Ginjal
• Sebagian obat akan diabsorbsi kembali secara
difusi pasif
• Dipengaruhi: sifat fisikokimia & koefisien partisi
lemak/air
• Obat dengan elektrolit lemah akan direabsorbsi
(pH= 4,8-7,5)
• Sulfaetidol (t½= 11,5 jam, pH=5) jika pH urin
dibuat basa menjadi 8 t½= 4,2 jam
Ekskresi Melalui Ginjal
Sekresi Aktif Tubulus Ginjal
• Obat dapat bergerak dari plasma darah ke urin
melalui membran tubulus dengan mekanisme
pengangkutan aktif
• Bentuk terionisasi asam (as.salisilat, penisilin,
probenezid, tiazid, asaminohipurat, dll)
• Bentuk terionisasi basa (morfin, kuinin,
meperidin, prokain, histamin, tiamin)
Ekskresi Melalui Empedu
• Obat dengan BM < 150 dan dapat
dimetabolisis menjadi bentuk lebih polar.
• Umumnya obat yang terkonjugasi asam
glukoronat, asam sulfat, glisin.
• Ada dua jalur:
– Diekskresi usus besar  tinja
– Direabsorbsi usus halus  mengalami reaksi
menjadi bentuk nonpolar lalu terabsorbsi (dikenal
siklus enterohepatik)