Perbandingan Efektivitas antara Reseksi dan TACE pada Pasien

Perbandingan Efektivitas antara Reseksi dan TACE
pada Pasien Karsinoma Hepatosellular BCLC C:
Sebuah Laporan Kasus Berbasis Bukti
Oleh
Dr. Julfreser Sinurat
DIVISI HEPATOBILIAR
DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM FKUI/RSCM
JUNI 2015
1
Daftar isi
1. Latar Belakang……………………………………………………1
2. Ilustrasi kasus……………………………………………………..3
3. Pertanyaan Klinis…………………………………………………4
4. Metodologi………………………………………………………..4
5. Telaah kritis………………………………………………………6
6. Hasil………………………………………………………………7
7. Diskusi…………………………………………………………...11
8. Kesimpulan………………………………………………………12
9. Daftar Pustaka……………………………………………………13
2
Latar Belakang
Karsinoma Hepatoseluler (KHS) merupakan keganasan yang paling sering ke 6 di
seluruh dunia, dan merupakan penyebab kematian yang semakin meningkat. Kebanyakan KHS
terjadi sebagai akibat hepatitis B dan Hepatitis C. Di negara barat saat ini semakin banyak kasus
KHS yang terjadi tanpa hepatitis melainkan perlemakan hati non alkoholik seiring semakin
banyaknya angka obesitas dan sindrom metabolik.1,2
Diagnosis KHS saat ini semakin berkembang dengan kemajuan berbagai modalitas yang
ada. Pemeriksaan penunjang untuk mendiagnosis KHS terdiri dari radiologi, biopsi, dan serologi
alfafetoprotein (AFP). Pemeriksaan Ultrasound merupakan pilihan diagnostik untuk skrining,
karena cost-effective , banyak tersedia, dan aman untuk pasien. Panduan yang ada saat ini
menyatakan pasien yang memiliki risiko tinggi agar dilakukan pemeriksaan USG tiap 6 bulan.
Pemeriksaan radiologi dapat menegakkan diagnosis KHS tanpa biopsi jika ditemukan gambaran
khas pada radiologi. Pemeriksaan radiologi ini membutuhkan pemeriksaan kontras yaitu dengan
CT scan dan MRI dinamis. Gambaran yang khas berupa adanya uptake pada fase arterial diikuti
wash out pada fase vena dan delayed. AFP telah lama digunakan dalam diagnosis HCC, namun
data terakhir menunjukkan bahwa spesifisitasnya rendah sebagai dasar diagnosis. Pada kasus
pasien dengan nodul dengan gambaran yang tidak khas pada CT Scan dan MRI harus menjalani
biopsi untuk memastikan diagnosis.1,2,3
Beberapa pilihan terapi saat ini tersedia untuk pasien dengan KHS, dan dapat
dikategorikan sebagai kuratif atau paliatif. 3 terapi yang potensial kuratif adalah radiofrequency
ablation (RFA), Transplantasi hati, dan reseksi tumor. KHS merupakan suatu kondisi dengan
heterogenisitas yang beragam serta pilihan terapi yang komplek, sehingga penangan yang
optimal memerlukan tim multidisiplin. The Barcelona clinic Liver cancer staging system
(BCLC) merupakan sistem staging yang paing banyak digunakan dalam menilai prognosis dan
memilih terapi yang sesuai untuk HCC. Secara garis besar reseksi surgikal atau transplantasi hati
merupakan terapi lini pertama pada pasien dengan HCC dini, sementara pada pasien
asimptomatik dengan intermediate stage pilihannya adalah kemoembolisasi. Sementara pada
pasien tahap lanjut atau dengan penyakit ekstrahepatik ekstensif, kebanyakan hanya memiliki
kesintasan 3 bulan sehingga pada pasien tersebut pilihan terapi adalah mengatasi nyeri dan gejala
3
serta meningkatkan kualitas hidup. Sistem staging yang lainnya yaitu cancer of Liver Italian
program, Okuda Stage, French Staging system.1,2,3
KHS lanjut (KHS BCLC C) merupakan suatu kategori penyakit yang ditentukan dengan
radiologi, tampilan klinis dan parameter fungsi hati. Klasifikasi ini terdiri dari beragam kondisi
pasien yang terdiri dari berbagi kondisi klinis yang berbeda beda. Terapi utama adalah sorafenib
yang merupakan inhibitor multi kinase dengan efek anti proliferatif dan anti angiogenesis. Cara
kerja sorafenib adalah dengan menghambat serine-threonine kinase Raf-1 dan B-Raf dan
aktivitas reseptor tyrosine kinase dari vascular endothelial growth factor receptors 1, 2, dan 3
serta platelet-derived growth factor receptor B. Terapi dapat diberikan hingga terjadi
progresivitas penyakit atau terjadi efek samping yang berat. Efek samping yang dapat terjadi
berupa lemas, diare, hand-foot syndrome, perdarahan, hipertensi, dan hepatotoksisitas.3,4
Reseksi surgikal merupakan pilihan pertama pada HCC stadium dini tanpa sirosis atau
tanpa adanya hipertensi portal. Kriteria untuk reseksi telah mengalami perubahan, dan saat ini
kriterinya termasuk pada pasien dengan tumor dengan diameter kurang dari 3 cm, nilai bilirubin
yang normal dan tanpa adanya hipertensi portal. Pada pasien tanpa sirosis kesintasan 5 tahun
dapat dicapai pada sekitar 60-75% pasien. Pasien dengan multiple nodul merupakan kandidat
yang tidak ideal untuk reseksi karena sering memiliki metastasis intrahepatik. Meskipun secara
tehknik dapat dilakukan, reseksi multiple tumor harus dinilai kasus per kasus. Adanya invasi
vascular akan secara signifikan menurunkan angka kesintasan dari 50% menjadi sekitar 10%.
Pada pasien yang menjalani reseksi hati, sekitar 43%-65% dalam 2 tahun akan mengalami tumor
yang rekuren, dan 70% akan terjadi KHS yang rekuren. Prediktor pre operasi yang dapat
menggambarkan recurrent free survival adalah child-pugh, fungsi hati, derajat fibrosis, nilai
bilirubin total, nilai trombosit, hipertensi portal, adanya invasi vascular baik mikroskopik
maupun makroskopik, serta tumor burden ( jumlah dan ukuran tumor). Mortalitas operasi sekitar
4% hingga 4,7% , dengan sebagian besar kematian pada pasien dengan sirosis hati dan tumor
burden yang besar.2,3
Aliran darah pada tumor KHS yang paling utama berasal dari arteri hepatika, hal ini
yang menjadi dasar terapi pada Transarterial chemoembolization (TACE). TACE secara selektif
akan mengoklusi aliran darah pada tumor dan
secara bersamaan dilakukan
pemberian
kemoterapi dan zat radioaktif. Agen kemoterapi yang dapat digunakan berupa doksorubisim,
4
cisplatin atau epirubicin. TACE dapat menjadi pilihan terapi pada pasien yang bukan kandidat
transplantasi hati atau reseksi atau dengan tumor yang terlalu besar untuk ablasi lokal. Kriteria
TACE adalah fungsi hati yang masih
baik, tidak ada metastasis ekstrahepatik atau invasi
vaskuler. Sekitar 35-40% pasien akan mendapatkan
penurunan 25% ukuran tumor setelah
TACE. Pada suatu meta analisis dari 6 studi acak terkontrol didapatkan pasien yang mendapat
TACE akan memiliki kesintasan yang meningkatkat 2 tahun dibandingkan pasien yang hanya
mendapat terapi suportif.1,2,3
ILustrasi Kasus
Pasien tn. I, Usia 49 tahun dating dengan keluhan rasa nyeri pada daerah ulu hati sejak 3
bulan sebelum masuk rumah sakit, nyeri dirasakan menusuk-nusuk, hilang timbul, dan semakin
lama semakin memberat. Nyeri tidak berhubungan dengan makanan dan juga tidak menjalar.
Pasien juga mengeluhkan rasa begah, perut cepat kenyang, mual dan muntah disangkal. BAB
dan BAK normal. Deman disangkal. Pasien juga mengeluhkan terdapat penurunan berat badan
sekitar 20 kg dalam waktu 6 bulan. Tidak ada riwayat sakit kuning sebelumnya, riwayat sakit
kuning pada keluarga disangkal. Pasien diketahui kencing manis sejak 1 tahun yang lalu, saat ini
minum obat glimepiride 1 x 2 mg.
Pada pemeriksaan fisik didaptkan pasien compos mentis, tampak sakit sedang, dengan TB; 165
cm, BB 65 Kg. konjungtiva tidak pucat, sclera tidak ikterik. Paru dan jantung dalam batas
normal. Abdomen datar, lemas, bising usus normal, hepar teraba membesar 5 jari bawah
prosesus xiphoideus.
Pada pemeriksaan penunjang didapatkan Hb; 17,5g/dL, Leukosit 7900/ul, trombosit 225.000/uL,
PT 12,6 (11,1), aPTT 46,0 (34,5), SGOT 80 U/L, SGPT 31 U/L, Gamma GT 315 U/L, alkali
fosfatase 202 U/L, albumin 4,2g/dL, globulin 3,3 g/dL, Bilirubin Total 1,12 mg/dL , Bilirubin
direk 0,34 mg/dL, Bilirubin indirek 0,78 mg/dL, ureum 23 mg/dL, kreatinin 0,9 mg/dL, Gula
darah puasa 127 mg/dL, natrium 139 mEq/L, Kalium 4,9mEq/L. HbsAg reaktif. Hasil USG
abdomen didapatkan nodul multiple di lobus hati kiri suspek hepataoma. Dari CT Scan abdomen
3 fase didapatkan lesi hipodens, batas tidak tegas yang menyangat pada fase arteri dan makin
menyangat pada fase vena serta wash out pada fase delayed disegmen 2,3 dan 4 hepar dengan
5
ukuran 19,92 x 14 x 9,6 cm serta tampak thrombus vena porta dengan ukuran 2,77x 2,18 x 2,03
cm.
Pada pasien ditegakkan masalah HCC BCLC C dengan cancer pain, Hepatitis B kronis, dan
Diabetes mellitus Tipe 2.
Pertanyaan Klinis
Pada pasien dengan KHS BCLC C bagaimana perbandingan terapi reseksi dengan TACE dalam
hal kesintasan?
Metodologi
Pencarian jurnal dilakukan dengan menggunakan mesin pencari PubMed pada tanggal 18 Juni
2015 dengan menggunakan kata kunci “((((BCLC C HCC) OR HCC with portal Vein Trombus) AND
TACE) AND Resection) AND survival”..
Penapisan awal dilakukan dengan memasukan kriteria
inklusi dan eksklusi. Kami hanya mengikutsertakan studi pada pasien dewasa yang ditulis dalam
bahasa Inggris. Penapisan berikutnya dikerjakan dengan membaca abstrak masing-masing artikel
untuk menilai apakah studi tersebut menjawab pertanyaan penelitian kami.
Tabel 1 . Pencarian jurnal
Database
Strategi pencarian
Pubmed
BCLC C HCC) OR HCC
with
portal
Vein
Thrombus) AND TACE)
AND
Resection)
AND
survival
6
Hits
Artikel yang dipilih
46
3
46 artikel
34 artikel lengkap
12 artikel di ekslusi karena hanya
berupa abstrak
31 artikel di ekslusi karena tidak
menjawab pertanyaan klinis
3 artikel disertakan dalam telaah
ambar 1. kritis
Gambar 1. Flowchart pemilihan artikel
Ketiga artikel yang dimasukkan dalam telaah klinis adalah :
1. Liu PH, Lee YH, Hsia CY, Hsu CY, Huang YH, Chiou YY, dkk. Surgical resection
versul transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma with portal vein
thrombosis: A propensity Score analysis.2014.5
2. Liu PH, Hsia CY, Lee YH, Hsu CY, Huang YH, Su CW, dkk. Surgical resection versus
transarterial chemoembolization for BCLC stage C Hepatocelluler Carcinoma. 2015.6
3. Peng ZW, Guo RP, Zhang YJ, Lin XJ, Chen MS, Lau WY. Hepatic Resection versus
transcatheter Arterial chemoembolization for treatment of Hepatocelluler Carcinoma with
portal vein tumor thrombus.2012.7
7
Telaah Kritis
Studi tersebut kemudian ditelaah dengan menggunakan kriteria validitas dan relevansi dari
Center of Evidence Based Medicine (CEBM)
Kriteria
Liu2014
Liu
Peng
2015
2012
+
+
+
Pemantauan yang cukup lengkap dan panjang
+
+
+
Kriteria luaran yang objektif
+
+
+
Penyesuaian untuk faktor-faktor prognostik
+
+
-
Total nilai validitas
4
4
3
Domain
+
+
+
Dampak klinis
+
+
+
Total nilai aplikabilitas
2
2
2
Sampel representatif yang jelas dan berada pada
bilitas
Aplika-
Validitas
tahap yang sama dalam perjalanan penyakit mereka
Tabel 2 . Rangkuman Studi
Variabel
Liu 20145
Liu 20156
Peng 20127
Jumlah Peserta Total
316
326
603
TACE
108
163
402
Reseksi
108
163
201
Populasi studi
BCLC C HCC
Randomisasi
Tidak
HCC dengan thrombus
vena porta
Tidak
HCC dengan thrombus
vena porta
Tidak
Propensity model
Ya
Ya
matching
Primary out come
Kesintasan
Kesintasan
Kesintasan
Kesintasan
SR median kesintasan
64 bulan, TACE 32
SR vs TACE
1 thn : 85% vs 76%
Median kesintasan
Reseksi vs TACE :
8
bulan
SR vs TACE
1 thn : 84% vs 71%
3 thn: 69% vs 50%
5 thn :59% vs 35%
3 tahun :76% vs 48%
5 tahun: 54% vs 34%
20±1,8 vs 13,1±0,6
bulan
Reseksi vs TACE
1 thn : 42% vs 14,1%
3 thn :11,1 vs 37,8%
5 thn: 7,3% vs 0,5%
Hasil
Pada studi yang dilakukan liu dkk tahun 2014, dilakukan studi kohort retrospektif dengan masa
pengummpulan pasien antara tahun 2002 hingga november 2012 pada pasien-pasien KHS
dengan thrombus vena porta pada Taipei Veterans General Hospital yang menjalani reseksi
surgikal atau TACE sebagai terapi utama dalam tatalaksana. Dari 934 pasien, sebanyak 247
pasien menjalani terapi reseksi dan 180 pasien menjalani TACE, sisanya dengan transplantasi,
RFA, PAIT/PEIT, dan tatalaksana lainnya. Dari pasien yang menjalani reseksi dan TACE
dilakukan pemilihan propensity score model untuk memilih pasien yang masuk dalam studi,
didapatkan pada 108 pasien pada masing-masing kelompok. Median kesintasan pasien yang
menjalani reseksi 64 bulan, dibandingkan dengan TACE hanya 32 bulan. Dengan perbandingan
kesintasan 1 tahun, 3 tahun, 5 tahun antara pasien dengan reseksi dan TACE adalah 84 % vs
71%, 69% vs 50%, 59% vs 35%. 5
9
Gambar 2. Perbandingan kesintasan pada pasien dengan reseksi dan TACE pada seluruh pasien
dan pada pasien yang dalam studi propensity model.5
Pada studi lainnya Liu dkk 2015, melakukan studi perbandingan antara reseksi dan TACE pada
pasien KHS dengan BCLC C. Studi dilakukan dengan mengumpulkan data pasien pada Taipei
Veterans General Hospital pada tahun 2002 hingga 2013, dengan KHS BCLC C yang menjalani
reseksi dan TACE sebagai pengobatan utama. Dari studi ini didapatkan 1227 pasien dengan
KHS BCLC C, dari jumlah tersebut 264 pasien menjalani reseksi, 389 menjalani TACE,
sementara sisanya dengan sorafenib sebanyak 171 pasien, RFA 117 pasien, transplantasi 4
pasien, dan lain-lainy sebanyak 282 pasien. Dari pasien yang menjalani TACE dan reseksi,
dengan propensity model dipilih 163 pasien pada masing-masing kelompok yang akan
dimasukkan dalam studi. Selama median follow up 23±22 bulan didapatkan 47 pasien (29%)
pasien pada kelompok reseksi meninggal, sementara 65 pasien (40%) pada kelompok TACE.
Kesintasan pasien 1, 3, 5 tahun antara reseksi dan TACE adalah 85% vs 76%, 76% vs 48%, 54%
vs 34%. 6
10
Gambar 3. Perbandingan Kesintasan pasien reseksi dan TACE pada pasien KHS BCLC C6
Studi yang dilakukan oleh Peng dkk pada tahun 2012 juga membandingkan kesintasan antara
reseksi dan TACE. Studi dilakukan dengan kohort restrospektif pada pasien KHS dengan
thrombus vena porta di Cancer center of the Sun Yat- sen University antara desember 2002
hingga desember 2007. Didapatkan sebanyak 201 pasien KHS dengan thrombus vena porta
menjalani reseksi, dan untuk pembanding grup TACE, diambil dari 1798 pasien KHS dengan
thrombus vena porta yang menjalani TACE sebagai terapi utama dengan perbandingan 1:2,
dengan sistem matching. Pada penelitian ini Trombus vena porta dibagi menjadi 4 tipe yaitu
Tipe I: thrombus tumor pada cabang segmental vena porta atau diatasnya, tipe II: thrombus
pada vena porta kanan atau kiri, tipe III: thrombus pada vena porta utama, tipe IV : thrombus
pada vena mesenterika superior . Median kesintasan pada pasien dengan reseksi adalah 20±1,8
bulan, sedangkan pada kelompok TACE adalah 13,1±0,6 bulan.7
11
Tabel 3. Perbandingan kesintasan diantara reseksi dan TACE oleh Peng dkk7
12
Diskusi
Pada studi The sorafenib Hepatocelluler carcinoma
Assesment Randomimized Protocol
(SHARP) yang dilakukan bruix dkk, menunjukkan median kesintasan pasien KHS BCLC C yang
mendapat terapi sorafenib adalah 9,7 bulan, dibandingkan
7 bulan pada yang mendapat
placebo.8
Gambar 4. Kesintasan KHS BCLC C yang mendapat sorafenib atau placebo.8
Pada penelitian yang dilakukan oleh Cheng dkk, pada tahun 2009 yang menilai efikasi dan
keamanan sorafenib pada pasien didaerah Asia-pasifik pada KHS lanjut, yang dilakukan pada
271 pasien dari 23 pusat kesehatan di China, Korea Selatan, serta Taiwan, didapatkan hasil
median kesintasan 6,5 bulan pada pasien yang diterapi dengan sorafenib, dan hanya 4,2 bulan
pada pasien yang diberikan placebo.9
Sorafenib merupakan pengobatan yang diindikasikan pada pasien-pasien dengan KHS BCLC C
yang berdasarkan BCLC staging sistem menunjukkan pasien dengan performance status 1-2,
terdapat thrombus vena porta, atau keterlibatan kelenjar getah bening atau terdapatnya
metastasis, dengan Child Pugh A-B. Sorafenib dari berbagai studi menunjukan adanya
peningkatan survival dibandingkan pasien yang mendapat placebo, dengan median survival
9
bulan. Namun melihat kategori KHS BCLC C yang sangat beragam tampilan klinisnya, beberapa
13
pusat pelayanan diluar negeri mulai melakukan tindakan seperti reseksi dan TACE pada pasien
KHS BCLC C.
Pada penelitian yang dilakukan Liu 2015 dan Liu 2015 menunjukkan bahwa pasien dengan KHS
BCLC C dan dengan thrombus vena porta tidak hanya memiliki pilihan sorafenib, namun
banyak juga yang menjalani reseksi atau TACE sebagai terapi utamanya. Pada Kedua studi ini
reseksi diindikasikan pada pasien dengan tumor yang terdapat pada kurang dari 3 segmen hati,
dengan Child Pugh A, dan tanpa adanya keterlibatan vena porta utama atau metastasis jauh,
Sementara TACE dilakukan pada pasien yang tidak memungkinkan atau menolak reseksi,
transplantasi , dengan fungsi hati yang masih baik serta tidak adanya keterlibatan vena porta
utama atau metastasis jauh. Dari kedua studi diatas menunjukkan bahwa reseksi dan TACE
masih dapat dilakukan secara selektif pada pasien dengan KHS BCLC C, dengan hasil reseksi
memberikan kesintasan yang lebih baik dibandingkan dengan kelompok TACE. Namun secara
umum jika dibandingkan dengan terapai sorafenib, baik reseksi maupun TACE memberikan
hasil kesintasan yang lebih baik.5,6
Studi yang dilakukan Peng dkk, pada tahunn 2012 juga menunjukan bahwa reseksi dan TACE
secara umum memberikan hasil kesintasan yang lebih baik dibandingkan sorafenib. Dan Reseksi
dibandingkan TACE akan memberikan kesintasan yang lebih. Dari penelitian ini juga didapatkan
bahwa lokasi terdapatnya thrombus vena porta berhubungan dengan kesintasan dengan hazard
ratio (HR)=1,223;95% CI 1.035-1,445; p0,018. Dengan Trombus vena porta tipe I memiliki
kesintasan yang lebih baik dibanding tipe II,III,dan IV, dan tipe II lebih baik dibanding tipe III
dan IV.7
Kesimpulan
KHS BCLC C merupakan suatu kondisi klinis dengan beragam tampilan klinis yang berbeda,
dengan terapi paliatif sorafenib. Dengan beragamnya tampilan klinis pasien, banyak pusat
pelayanan yang maju mulai melakukan reseksi dan TACE pada pasien KHS BCLC C dengan
keterlibatan thrombus vena porta. Dari studi yang ditelaah didapatkan bahwa reseksi
memberikan kesintasan yang lebih baik dibangkan TACE pada KHS BCLC C. Dan secara umun
memberikan survival yang lebih baik dibandingkan dengan terapi sorafenib.
14
Namun data studi yang ada hanya merupakan studi kohort, sehingga penelitian randominasi
terkontrol lanjutan perlu dilakukan untuk dapat mengubah panduan pelayanan saat ini.
Daftar Pustaka
1. Bruix J, Sherman M. Management of Hepatocelluler Carcinoma: An Update. Hepatology
2011;53:1020-22
2. Bodzin AS, Busuttil RW. Hepatocelluler Carcinoma: Advances in Diagnosis,
management, and long term outcome. Worl J hepatol 2015;7:1157-67
3. Waghray A, Murali AR, Menon KVN. Hepatocelluler carcinoma: From Diagnosis to
treatment. World J Hepatol 2015; 7(8): 1020-9
4. Di Marco V, De Vita F, Koskinas J, Semela D, Toniutto p, Verslype C. Sorafenib : from
Literature to Clinical Practice, Annals of Oncology 2013;24 (2):ii30-7
5. Liu PH, Lee YH, Hsia CY, Hsu CY, Huang YH, Chiou YY, et al. Surgical resection
versul transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma with portal vein
thrombosis: A propensity Score analysis. Ann Surg oncol 2014;21:1825-33
6. Liu PH, Hsia CY, Lee YH, Hsu CY, Huang YH, Su CW,et al. Surgical resection versus
transarterial chemoembolization for BCLC stage C Hepatocelluler Carcinoma. J surg.
Oncol 2015;111:404-9
7. Peng ZW, Guo RP, Zhang YJ, Lin XJ, Chen MS, Lau WY. Hepatic Resection versus
transcatheter Arterial chemoembolization for treatment of Hepatocelluler Carcinoma with
portal vein tumor thrombus. Cancer 2012;118:4725-36
8. Bruix J, Raoul JL, Sherman M, mazzaferro V, Bolondi L, Craxi A. Efficacy and safety of
Sorafenib inj patient with advanced hepatocellular carcinoma:Subanalysis of a phase III
trail. Journal of hepatology 2012;57:821-29
9. Cheng AL, Kang YK, Chen Z, Tsao TJ, Qin S, Kim JS,et al. efficacy and safety of
sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with adwvanced Hepatocellular
carcinoma: a phase III randomized, double blind, Placebo-control trial. Lancet oncol
2009;10:25-34
15