Efektifitas Terapi Kombinasi TACE dan Sorafenib pada Pasien HCC

Efektifitas Terapi Kombinasi TACE dan Sorafenib
pada Pasien HCC Stadium Lanjut
EVIDENCE-BASED CASE REPORT
Oleh:
Winda Permata Bastian
NPM:
1306399853
Supervisor:
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I
DIVISI HEPATOLOGI - DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA
RUMAH SAKIT CIPTO MANGUNKUSUMO
FEBRUARI 2015
ABSTRAK
Latar Belakang : Penyakit hepatocellular carcinoma (HCC) banyak ditemukan pada tahap
lanjut, terutama di Asia. Berdasarkan klasifikasi Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC),
pilihan terapi untuk stadium intermediet adalah TACE, dan stadium BCLC C diberikan
pilihan terapi sorafenib. Namun banyaknya rekuren atau rendahnya survival rate HCC
stadium lanjut memberikan alasan tersendiri untuk mengkombinasikan terapi ini. Dari hal
inilah maka dirumuskan masalah klinis mengenai keefektifan sorafenib dan TACE pada HCC
stadium lanjut.
Metode : Penelusuran dilakukan dengan menjalankan lima langkah kedokteran berbasis bukti
yaitu: (1) memformulasikan pertanyaan klinis; (2) mencari bukti; (3) menelaah penelitian
yang terkumpul; (4) mengaplikasikan jawaban; (5) dan diskusi hasil. Terminologi
penelusuran yang digunakan pada pubmed, kata kunci yang digunakan adalah : “TACE and
sorafenib and Hepatocellular carcinoma” or HCC. Penelusuran dibatasi pada artikel yang
dipublikasikan dalam 5 tahun, bahasa inggris dan meta analisis serta akses yang tidak
berbayar.
Hasil : Dari penelusuran pencarian literatur on-line didapat 96 artikel, hanya satu meta
analisis yang dapat menjawab masalah klinis, lalu dilanjutkan dengan telaah kritis. Studi
Zhang L dkk mengikutsertakan 6 studi dengan total subjek 1254 pasien.
Kesimpulan : Kombinasi terapi TACE dan sorafenib dapat berpengaruh signifikan dalam
meningkatkan angka TTP, OS, dan ORR pada pasien HCC stadium lanjut dan intermediet,
dengan tetap memperhitungkan efek samping dari terapi ini.
Kata kunci : TACE, sorafenib, Hepatocellular carcinoma, HCC.
1
BAB I
PENDAHULUAN
Hepatocellular carcinoma (HCC) merupakan tumor primer hati agresif yang sering terjadi
pada sirosis hepatis atau penyakit hati kronik. Di dunia HCC menyebabkan kematian sekitar
650.000 per tahun, terutama tiga perempatnya merupakan wilayah Asia Timur, HCC
menempati urutan ketiga dari tumor ganas yang menyebabkan kematian. Penyebab HCC
bervariasi sesuai dengan lokasi geografisnya, contohnya di negara barat seperti Amerika
serikat dan Inggris HCC terjadi pada penderita sirosis alkohol, sedangkan di wilayah Asia
HCC umumnya terjadi pada penderita sirosis hati akibat hepatitis virus B dan C. Data-data
sebelumnya menunjukkan bahwa negara-negara di wilayah Asia seperti Cina, Indonesia,
Thailand dan beberapa negara lainnya merupakan wilayah dengan jumlah penderita HCC
terbanyak disebabkan karena tingkat penularan vertikalnya. 1,2,3
HCC juga lebih banyak terjadi pada pria dibanding wanita, walaupun sampai sekarang
masih belum dimengerti bagaimana perbedaan distribusi tersebut apakah berkaitan dengan
androgen atau sebab lain. Hepatitis B juga dapat menjadi bentuk HCC tanpa melalui fase
sirosis hati, sehingga makin meningkatkan kejadian HCC. Penderita yang datang untuk
berobat umumnya Merupakan HCC stadium lanjut atau intermediet dan tidak bisa maksimal
dalam penatalaksanaan. Stadium HCC yang digunakan adalah berdasarkan klasifikasi
Barcellona Clinic Liver Cancer. 2,3
Tabel 1. Klasifikasi Barcellona Clinic Liver Cancer
Tumor Status
BCLC
Stage
2
Performance
Status Test
Tumor stage
Okuda
stage
Liver function studies
A1
0
Single
I
No portal hypertension
and normal bilirubin
A2
0
Single
I
Portal hypertension and
normal bilirubin
A3
0
Single
I
Portal hypertension and
abnormal bilirubin
A4
0
3 tumors <3cm
I-II
Child-Pugh A-B
Stage B
0
Large Multinodular
I-II
Child-Pugh A-B
Stage C
1-2
Vacular invasion or
extrahepatic spread
I-II
Child-Pugh A-B
Stage D
3-4
Any
III
Child Pugh C
Walaupun pembedahan merupakan pilihan terapi pada HCC, namun pada kasus
dimana HCC tidak bisa direseksi karena sudah dalam kategori lanjut maka terapi pada
penderita
HCC
stadium
intermediet
atau
lanjut
adalah
kombinasi
transarterial
chemoembolization (TACE) dan sorafenib. TACE merupakan pilihan terapi pada pasien
HCC stadium lanjut yang tidak dapat direseksi. Bahan kemoterapi yang disuntikkan melalui
arteri dapat memblok jalur utama untuk nutrisi tumor tersebut. Namun prosedur ini dapat
mencetuskan faktor angiogenik yang dapat memfasilitasi pertumbuhan tumor. Kombinasinya
dengan sorafenib telah dipaparkan dalam memperpanjang harapan hidup telah terbukti dari
beberapa penelitian sebelumnya. 4,5
Dalam pengaplikasian TACE, dipastikan dengan angiografi arteri celiac, hepatic,
superior mesenteric, left gastric, and inferior phrenic yang menjadi sumber nutrisi tumor
tersebut. TACE diberikan melalui catheter 2.7-5 F, oxaliplatin 100-200 mg dan flurouracil
glikosid 500-1000 mg dimasukkan diikuti dengan epirubicin 30-60 mg dicampurkan dengan
5-25 cc larutan iodized dan dimonitor melalui fluroskopi. Pencampuran ini sekitar 0,5-1
ml/min sampai aliran statis pada vaskuler tumor tercapai. Terakhir sponge gelatin digunakan
untuk embolisasi arteri yang dianggap menjadi sumber nutrisi tumor tersebut.5
Sorafenib yang merupakan target terapi juga banyak digunakan pada kanker lain dan
terbukti bermanfaat. Sorafenib merupakan inhibitor multikinase yang dapat menghambat
pertumbuhan tumor pada HCC dengan menghambat proliferasi sel dan neoangiogenesis.
Inhibisi nya pada komponen molekuler of Raf–mitogen-activated protein kinase/extracellular
signal–related kinase (ERK) kinase–ERK signaling, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, and
PDGFR yang merupakan alur dari pertumbuhan HCC. Tatalaksana lokal seperti TACE,
operasi, atau radiofrekuensi ablasi dapat mengakibatkan peningkatan produksi vascular
endothelial growth factor (VEGF). 3,4,5
Namun
terdapat
beberapa
efek
samping
juga
beberapa
hal
yang
perlu
dipertimbangkan dalam menggunakan sorafenib sehingga dipikirkan untuk membandingkan
3
kombinasi terapi ini. Pada EBCR ini akan membahas efektivitas terapi kombinasi TACE dan
sorafenib pada HCC stadium intermediet ataupun lanjut.
4
BAB II
ILUSTRASI KASUS
Pasien pria, menikah, berusia 36 tahun dirujuk dengan hepatoma.
Enam bulan sebelum perawatan, pasien sering merasa lemas dan diketahui kadar gula
darah rendah, pasien lalu berobat ke RS premier . Pasien menjalani pemeriksaan US dan CTscan, kemudian didiagnosis dengan karsinoma hepatocellular . Mual atau muntah tidak ada,
namun perut kadang-kadang terasa begah. Pasien lalu dirujuk ke RSCM dan direncanakan
untuk TACE. Riwayat penurunan berat badan disangkal, nafsu makan biasa.
Pada pemeriksaan fisik, tanda vital masih dalam batas normal. Pada palpasi abdomen
teraba hepar 3 jari bac, konsistensi keras, permukaannya nodular, tepi tumpul dan tidak nyeri
pada palpasi. Pemeriksaan lain dalam batas normal.
Pemeriksaan laboratorium menunjukkan bahwa pasien mengalami hipoalbuminemia
(3,12 g/dL), SGOT/SGPT menignkat 79/94, HBsAg/anti HCV non reaktif, AFP 71,6.
Bilirubin total/direct/indirect 0,8/0,5/0,5. prothrombine time normal (13,6/12,0), activated
partial thromboplastin time (42,8/27,9).
Pada pemeriksaan CT-scan abdomen tanggal 20 februari 2015, hepar ukuran
membesar, tampak multipel nodul berbagai ukiuran di kedua lobus hepar, batas tidak tegas
dan ireguler, menyangat heterogen pada pemberian kontras disertai area nekrotik. Ukuran
terbesar 9,7 cm di lobus kanan. Kesimpulan multipel nodul hepar dd/ HCC multicentrik,
metastasis.
Pasien didiagnosis dengan hepatocellular carcinoma BCLC B child pugh A
berdasarkan pemeriksaan multiphase CT-scan dan direncanakan TACE.
5
BAB III
METODE
3.1 Masalah Klinis
Dalam keadaan demikian bagaimanakah efektifitas dari kombinasi sorafenib dan tace pada
tatalaksana HCC stadium lanjut.
3.2 Metode Penelusuran
Prosedur pencarian literatur untuk menjawab masalah klinis tersebut adalah dengan
menyusuri pustaka secara on-line dengan menggunakan instrumen pencari PubMed, Kata
kunci yang digunakan adalah: ‘‘sorafenib AND transarterial chemoembolization AND
hepatocellular carcinoma dengan menggunakan batasan publikasi bahasa Inggris antara tahun
2010-2015. Penelusuran lebih lanjut dilakukan secara manual pada daftar pustaka yang
relevan.
Pada penelusuran awal didapatkan 96 artikel. Kriteria inklusi dipersempit dengan
jenis publikasi meta analisis sehingga didapatkan 14 meta analisis namun hanya 1 artikel
yang membahas kombinasi dari terapi tersebut, berhubungan dengan masalah klinis, dan
subjek penelitian (manusia).
PUBMED
96 artikel
95 artikel tidak
memenuhi persyaratan
1 artikel meta analisis
Gambar 1. Skema proses pencarian dan pemilihan artikel.
6
BAB IV
HASIL
Praktik kedokteran berbasis bukti membutuhkan kemampuan untuk mencari penelitian
terbaik untuk proses pengambilan keputusan. Oleh karenanya, pertanyaan klinis yang
dirancang dengan baik dibutuhkan. PICO merupakan singkatan yang digunakan untuk
mendeksripsikan empat elemen dari pertanyaan klinis dasar yang baik, terdiri atas: Patient,
Intervention, Comparison, dan Outcome.6
Tabel 2. Ringkasan variabel studi
Variabel
Pasien
Zhang L, dkk
6 studi dengan 1254 pasien HCC usia > 18 tahun dengan stadium
intermediet atau lanjut berdasarkan stadium BCLC dengan skor
ECOG (Eastern cooperative oncology group) 0-1, child pugh A,
fungsi hati dan ginjal baik
-
Intervensi
TACE kombinasi sorafenib
Perbandingan
TACE

Overall survival (OS) pada 2 studi antara 2 grup sama, 3 grup
lain menunjukkan OS pada grup kombinasi lebih tinggi
Hasil
dibandingkan grup TACE dengan nilai hazard ratio (HR) 0.65
(95% CI: 0.47–0.89; P= 0.007; I2 = 58.2%, P =0.048).

Time To Progression (TTP) dipaparkan pada 4 studi dengan 1
studi menunjukkan hasil yang sama dibandingkan pada kedua
grup, sedangkan studi lainnya menunjukkan grup kombinasi
lebih superior dibandingkan grup TACE. HR pada keempat
grup tersebut adalah 0.68 (95% CI: 0.52–0.88; P= 0.003; I2 =
61.8%, P =0.0465),

Progression free survival (PFS) pada 2 studi menunjukkan
pada grup kombinasi tidak lebih superior dibandingkan grup
TACE, dengan HR 0,84 ((95% CI: 0.62–1.14; P= 0.267; I2
=0.0%, P= 0.756))
7

Objective Response Rate(ORR) pada 2 studi kohort dengan
RR nya 1.06 (95% CI: 1.01–1.12; P= 0.021; I2 =0.0%, P
=0.873), menunjukkan pada grup kombinasi lebih superior
responnya daripada TACE saja.
Pada makalah ini, kami menggunakan piranti yang telah dijabarkan oleh British
Medical Journal and Centre for Evidence Based Medicine untuk menilai bukti yang telah
dikumpulkan. Penilaian atas penelitian-penelitian ini terfokus pada tiga aspek , yaitu
validitas, importance, and applicability6
Tabel 3. Telaah kritis
Studi
Zhang et al
Penilaian
Validitas

Randomisasi
Ya

Kelompok setara
Ya

Penyamaran

Diperlakukan sama
Ya

Semua dianalisis
Ya
Tidak semua
Hasil

NNT
N/A
Kemamputerapan

Karakteristik pasien mirip

Terapi tersedia, terjangkau, diterima pasien
Ya
Belum tentu
Karakteristik variabel yang terlibat di masing-masing studi secara detail dipaparkan dalam
tabel di bawah ini, pasien HCC yang ditatalaksana dengan TACE dan sorafenib dibandingkan
dengan grup kontrol. Rata-rata usia pasien adalah lebih dari 49 tahun, laki-laki lebih banyak
daripada wanita, dengan 4 studi terletak di wilayah Asia, dan penyebab HCC diantaranya
alkoholik, hepatitis C dan hepatitis B.
8
Gambar 2. Variabel baseline masing-masing studi
Dari 6 studi, studi oleh muhammad dkk dan Kudo dkk memaparkan nilai overall
survival (OS) pada grup kombinasi tidak signifikan berbeda jika dibandingkan dengan grup
yang mendapat terapi TACE, sedangkan 3 grup lain menunjukkan OS pada grup kombinasi
lebih superior dibandingkan grup TACE dengan nilai hazard ratio (HR) 0.65 (95% CI: 0.47–
0.89; P= 0.007; I2 = 58.2%, P =0.048). Penurunan angka resiko kematian berkurang 35 %
disimpulkan dari grup kombinasi. Dengan menggunakan analisis sensitifitas untuk menilai
heterogenitas dari variabel ini, hasilnya tetap sama yaitu HR 0.66; 95% CI: 0.54–0.81; P=
0.0054). 5,7,8
9
Gambar 3. OS, TTP dan PFS masing-masing studi
Time to progression (TTP) dipaparkan pada 4 studi dalam meta analisis ini. Studi oleh
Kudo dkk menunjukkan bahwa sorafenib tidak signifikan dalam memperlama TTP
dibandingkan dengan grup kontrol, sedangkan studi lainnya menunjukkan grup kombinasi
lebih superior dibandingkan grup TACE dalam memperpanjang TTP. HR pada keempat grup
tersebut adalah 0.68 (95% CI: 0.52–0.88; P= 0.003; I2 = 61.8%, P =0.0465), setelah
dieksklusi studi non randomized controlled trials.5,8,9,10
Sedangkan, nilai progression free survival (PFS) pada 2 studi yaitu Muhammad dkk
dan Bai dkk menunjukkan pada grup kombinasi tidak lebih superior dibandingkan grup
TACE, dengan HR 0,84 ((95% CI: 0.62–1.14; P= 0.267; I2 =0.0%, P= 0.756)) dan Objective
Response Rate (ORR) pada 2 studi kohort dengan RR nya 1.06 (95% CI: 1.01–1.12; P=
0.021; I2 =0.0%, P =0.873), menunjukkan pada grup kombinasi lebih superior responnya
daripada TACE saja.7,9,11,12
10
Gambar 4. ORR penggunaan sorafenib dan TACE
11
BAB V
DISKUSI
Setelah menilai validitas dari studi ini dapat disimpulkan bahwa studi meta analisis ini
memiliki kriteria yang baik dan dan memenuhi syarat, dalam menilai kefektifan dari
tatalaksana kombinasi TACE dengan sorafenib pada pasien HCC stadium lanjut. Level
evidence dari masing-masing studi juga telah dinilai menggunakan Newcastle-Ottawa Scale
(NOS) pada studi Randomized controlled trials (RCT). Dengan nilai > 6 dikategorikan
dengan kualitas evidence yang tinggi.5
Dari 5 studi pada meta analisis ini telah dipaparkan keefektifan dan efek samping dari
penggunaan kombinasi terapi jika dibandingkan dengan penggunaan TACE saja. Dari 2 RCT
dan 4 studi kohort memaparkan bahwa pasien HCC yang diterapi kombinasi TACE dan
sorafenib memiliki angka OS, TTP, dan ORR yang lebih tinggi dibanding penggunaan TACE
saja. Pada studi oleh Kudo dkk memaparkan bahwa sorafenib tidak lebih signifikan dalam
meningkatkan angka TTP dan OS pada penelitiannya dengan melibatkan pasien di Jepang
dan Korea. Masing-masing studi mengevaluasi keamanan terapi dengan pemeriksaan rutin
setiap 2 minggu, dan pemeriksaan CT dinamik setiap 6- 8 minggu.13,14
Hasil analisis subgrupnya dari masing-masing studi juga dipengaruhi oleh usia, lama
terapi atau interval dan dosis terapi,serta ras pasien yang terlibat. Studi pada pasien di Jepang
lebih tinggi nilai TTP dibanding pasien Korea dengan usia pasien di Korea lebih muda,
infeksi hepatitis B tinggi dan respon TACE juga lebih tinggi dengan terapi lebih pendek
dibanding jepang. 5,13,14
Pada studi ini juga dijabarkan mengenai efek samping dari kombinasi terapi ini
berdasarkan CTCAE (common terminology criteria for adverse event). TACE atau sorafenib
dihentikan jika terdapat efek samping derajat 3 atau 4. Dari 6 studi dilaporkan efek samping
yang terjadi diantaranya reaksi alergi kulit, fatigue, gangguan pencernaan, hipertensi, nyeri
perut, muntah, ensefalopati hepatikum, dan peningkatan enzim lipase, SGOT dan SGPT.
Namun hanya 3 studi yang memaparkan data analisis ini dengan estimasi yang sudah
diperhitungkan. Efek samping ini tergolong ringan sampai sedang.5,15
12
Gambar 5. RR adverse event derajat 3 atau 4dari sorafenib dan TACE
Batasan dari studi ini diantaranya adalah terdapat 2 dari 6 studi yang merupakan studi
cohort, walaupun dapat mencerminkan keadaan sebenarnya namun studi cohort memiliki bias
sehingga tetap harus ditelaah dalam mengimplementasikan dalam praktek sehari-hari.
Batasan yang kedua adalah karakteristik populasi dari masing-masing studi bervariasi
sehingga dapat meningkatkan heterogenisitas dan mempengaruhi hasilnya.3
13
BAB VI
KESIMPULAN
Berdasarkan penelitian-penelitian yang ada, dibutuhkan uji klinis dengan jumlah sampel yang
lebih besar dan rentang waktu yang lebih lama untuk mengevaluasi studi ini karena data yang
ada bervariasi. Namun dari studi meta analisis ini disimpulkan bahwa kombinasi terapi
TACE dan sorafenib dapat berpengaruh signifikan dalam meningkatkan angka TTP, OS, dan
ORR pada pasien HCC stadium lanjut dan intermediet, dengan tetap memperhitungkan efek
samping dari terapi ini.
14
Daftar Pustaka
1. Carr BI. Hepatocellular Carcinoma. In: Longo DL, Kasper DL, Jameson JL, Fauci AS,
Hauser SL, Loscalzo J, editors. Harrison's Principle of Internal Medicine. 18 ed.
United States of America: McGraw-Hill; 2012.
2. Bruix J, Sherman M; American Association for the Study of Liver Diseases.
Management of hepatocellular carcinoma: an update. Hepatology. 2011;53(3):1020–
1022.
3. Yuen MF, Hou JL, Chutaputti A. Hepatocellular carcinoma in the Asia-Pacific region.
J Gastroenterol Hepatol. 2009; 24: 346–53.
4. Forner A, Hessheimer AJ, Isabel Real M, Bruix J. Treatment of hepatocellular
carcinoma. Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2006;60(2):89-98.
5. Zhang L, Hu P, Chen X, Bie P. Transarterial Chemoembolization (TACE) plus
Sorafenib Versus TACE for Intermediate or Advanced Stage Hepatocellular
Carcinoma: A Meta-Analysis. www.plosone.or. 2014; 9 (6).
6. Sastroasmoro S. Telaah kritis makalah kedokteran (2). Dalam: Sastroasmoro S, Ismael
S, editor. Dasar-dasar Metodologi Penelitian Klinis edisi IV. Jakarta: Sagung Seto;
2011. Hal. 469-480.
7. Muhammad A, Dhamija M, Vidyarthi G, Amodeo D, Boyd W, et al. Comparative
effectiveness of traditional chemoembolization with or without sorafenib for
hepatocellular carcinoma. World J Hepatol. 2013; 5: 364–371.
8. Kudo M, Imanaka K, Chida N, Nakachi K, Tak WY, et al. Phase III study of sorafenib
after transarterial chemoembolisation in Japanese and Korean patients with
unresectable hepatocellular carcinoma. European Journal Of Cancer. 2011; 47: 2117–
2127.
9. Bai W, Wang YJ, Zhao Y, Qi XS, Yin ZX, et al. Sorafenib incombination with
transarterial chemoembolization improves the survival of patients with unresectable
hepatocellular carcinoma: A propensity score matching study. Journal of Digestive
Diseases. 2013; 14: 181–190.
10. Sansonno D, Lauletta G, Russi S, Conteduca V, Sansonno L, et al. Transarterial
Chemoembolization Plus Sorafenib: A Sequential Therapeutic Scheme for HCVRelated Intermediate-Stage Hepatocellular Carcinoma: A Randomized Clinical Trial.
The Oncologist. 2012; 17: 359–366.
15
11. Choi GH, Shim JH, Kim MJ, Ryu MH, Ryoo BY, et al. Sorafenib Alone versus
Sorafenib Combined with Transarterial Chemoembolization for Advanced-Stage
Hepatocellular Carcinoma: Results of Propensity Score Analyses. In : Radiology;
2013. 269: 603–611.
12. Qu XD, Chen CS, Wang JH, Yan ZP, Chen JM, et al. The efficacy of TACE combined
sorafenib in advanced stages hepatocellullar carcinoma. BMC Cancer. (2012; 12: 263.
13. Lo CM, Ngan H, Tso WK, Wong J, et al: Randomized controlled trial of transarterial
Lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma. Hepatology.
2002; 35:1164–1171.
14. Baron RL, Brancatelli G. Computed tomographic imaging of hepatocellular
carcinoma. Gastroenterology. 2004;127(suppl 1):S133–S143.
15. CTCAE.. www.meddramsso.com. 2009
16