sirosishepatis no simvastatin gastropati hipertensi portal

BAB 3
KERANGKA KONSEPTUAL DAN HIPOTESIS
3.1 Kerangka konseptual
VIRUS
SEL KUFFER
SIMVASTATIN
NFkβ
TNF α
IL 6
TGF β1
IL 1β
HEPATOSIT
FIBROSIS
CRP
D I
ECM
S F U N G S I
E N D O T E L
KOLAGEN
E SELEKTIN
iNOS
eNOS
PMN
NEKROSE
NO
S
I
R O S I S
H E P A T
GASTROPATI
HIPERTENSI PORTAL
43
I S
44
Keterangan :
1.
:
menghambat
5.
: menurunkan
2.
:
mengaktivasi
6.
: meningkatkan
3.
:
meningkatkan
7.
: menurunkan
4.
:
variabel tergantung
8.
: variabel bebas
3.11 Penjelasan Kerangka Konseptual Penelitian
Pada sirosis hati terjadi peningkatan tekanan portal dengan dasar tersebut kita
melakukan hipotesa bahwa terdapat rangsangan mekanik “Shear Stess” dan
biokimiawi pada pasien dengan hipertensi portal karena sirosis hati maka akan terjadi
“Endotel injuri”yang lama kelamaan akan menjadi “Endotel disfunction” (Disfungsi
Endotel). Disfungsi endotel sinusoidal pada sirosis hati dihubungkan dengan
menurunnya aktivitas Endotel Nitrite Oxide Synthase (eNOS) meskipun ekspresi
protein masih normal. Kekurangan produksi endotel NO ini bermanifestasi sebagai
suatu hiper responsif vasokonstriksi yang disebabkan oleh berkurangnya vasodilatasi
yang bergantung pada endothelium (Abralges JG et al, 2007).
Aktivasi reseptor AT1 angiotensin oleh angiotensin II adalah salah satu
mekanisme yang paling menonjol dari produksi ROS in vitro maupun in vivo. Telah
ditunjukkan bahwa statin menghambat isoprenylation posttranslational GTP-binding
protein kecil dalam sel otot polos pembuluh darah. Rac1 GTPase diduga penting bagi
aktivasi NADPH oksidase dan pelepasan radikal bebas. Rac1 adalah pascatranslasi
geranylgeranylated. Pemberian statin menurunkan translokasi membran Rac1 bawah
45
kondisi basal dan benar-benar mencegah angiotensin II yang dimediasi peningkatan
ekspresi Rac1 dalam membran sel (Wassmann S et al, 2001).
Kerusakan endotel maka endotel akan mengekspresiksn sitokin-sitokin pro
inflamasi antara lain adalah TNF ά , IL6, IL1β dan TGFβ1, TNF ά yang dapat
menstimulasi endotel mengeluarkan e-selektin, e-selektin ini akan mengikat (tight
binding) PMN sehingga dapat dimasukan kedalam ke sub endotel pembuluh darah
(diapesis). Bila PMN berlebihan akan mengekspresikan lisosim yang akan
melisiskan (nekrosis) endotel dan sel-sel lain sehingga terjadi kerusakan pembuluh
darah berupa fragmen. Fragmen ini yang akan ditangkap oleh reseptor signaling
yaitu TLR-4 yang akan menstimulasi target sel yaitu sel kuffer pada organ hati
dengan cara mengktivasi NFĸβ. Aktivasi NFĸβ akan menyebabkan peningkatan
sitokin proinflamasi seperti TNF-α, IL-1, IL-6 dan IL-8. IL-6 bila berebihan akan
menstimulasi sel target (sel kuffer) sehingga hepatosit akan mengekspresikan HsRCP
yang akan mengakibatkan disfungsi endotel yang akan menyebabkan terhambatnya
enzim NOS sehingga produksi NO berkurang yang berakibat berkurangnya bcl dan
akan meningkatkan apoptosis dari endotel sel.
Hipertensi portal akan bertindak sebagai Damage Associated Molecular
Pattern (DAMP) yang akan ditangkap oleh Antigen Processing and Presenting Cell
(APC) melalui jalur Toll Like Receptor-9 (TLR 9) dan akan mempresentasikannya
melalui MHC II, kejadian ini akan merubah keseimbangan kearah Th1 yang akan
menghasilkan Colony Stimulating Factor (CSF) dan Interferon-γ (IFN-γ). CSF akan
mengaktifkan netrofil, dan IFN-γ akan mengaktivasi makrofag untuk mengeluarkan
sitokin proinflamasi seperti TNF-α, Interleukin (IL-1, IL-6 dan IL-8). Kondisi ini
46
merupakan kejadian low grade inflamation pada HP dan dapat menyebabkan
disfungsi endotel sehingga terjadi penurunan produksi kadar nitrit oksida. Pada
hipertensi portal, terjadi low grade inflammation. Inflamasi ditandai oleh pelepasan
pro inflammatory sitokin seperti TNF-, IL-1 , dan IL-6 dan mediator inflamasi
termasuk NO, PGE2, iNOS dan Cyclooxigenase (COX) (Guntur 2008).
Statin mempunyai kemampuan antioksidan sehingga mampu sebagai
antioksidan berperan sebagai inhibitor terhadap Inhibitor κβ kinase (IKK) sehingga
aktifasi nucleus factor κβ (NFκβ) terhambat akibatnya terjadi penurunan jumlah
sitokin proinflamasi diantaranya IL-6 dan TNF-α. TNF-α yang berlebihan akan
memicu terjadinya stres oksidatif (Guntur, 2008).
Statin berefek positif pada ekspresi gen eNOS, eNOS mRNA dan tingkat
protein serta eNOS berpasangan. Dengan menghambat pembentukan isoprenoid
intraseluler, statin mengurangi aktivasi protein kecil GTPase Rho, mengakibatkan
peningkatan ekspresi gen eNOS melalui Klf2 dan stabilisasi eNOS mRNA oleh
polyadenylation. Ekspresi gen eNOS juga meningkat melalui stimulasi jalur PI3-Akt
oleh statin. Upregulation Hsp90 oleh statin menginduksi eNOS protein fosforilasi di
Ser1177 yang akan meningkatkan aktivitas eNOS. Statin mengurangi ekspresi
caveolin-1 dan karenanya meningkatkan eNOS di sitosol. Statin meningkatkan
ekspresi GCH1 mRNA, gen yang mengkodekan GTPCH, penghambatan enzim
tersebut di biosintesis BH4 sangat penting untuk perangkaian eNOS. Inaktivasi Rac1
oleh statin menghambat aktivitas NADPH oksidase dan NAPDH oksidase derived
O2 , O2 akan mengurangi bioavailabilitas NO dengan bereaksi membentuk ONOO-.
Peningkatan
DDAH
oleh
statin
menyebabkan
menurunnya
meningkatkan rangkaian eNOS (Antonopoulos AS, 2012).
ADMA
dan
47
Hal tersebut yang mendasari hipotesis bahwa simvastatin berpengaruh
terhadap kadar NO dan penurunan tekanan vena porta yang ditandai dengan
menurunnya kecepatan aliran vena porta pada pasien SH.
3.2 Hipotesis Penelitian
3.2.1
Ada efek pemberian simvastatin terhadap kadar nitrit oksida pada pasien
sirosis hati.
3.2.2
Ada efek pemberian simvastatin terhadap perbaikan gambaran gastropati
hipertensi portal (GHP) melalui Endoscopi pada pasien sirosis hati.