perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id commit to user
advertisement
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id PERBEDAAN KADAR ASAM URAT SERUM PADA PASIEN DIABETES MELITUS TIPE 2 DENGAN STROKE DAN TANPA KOMPLIKASI SKRIPSI Untuk Memenuhi Persyaratan Memperoleh Gelar Sarjana Kedokteran Annisa Hidayati G0008054 FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SEBELAS MARET SURAKARTA 2011 commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id PENGESAHAN SKRIPSI Skripsi dengan judul : Perbedaan Kadar Asam Urat Serum pada Pasien Diabetes Melitus Tipe 2 dengan Stroke dan Tanpa Komplikasi Annisa Hidayati, NIM : G0008054, Tahun : 2011 Telah diuji dan sudah disahkan di hadapan Dewan Penguji Skripsi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta Pada Hari Selasa, Tanggal 11 Oktober 2011 Pembimbing Utama Nama : Dr. Sugiarto, dr., Sp.PD-FINASIM NIP : 19620522 198901 1 001 (……………………..) Pembimbing Pendamping Nama : Dian Ariningrum, dr., M.Kes., Sp.PK NIP : 19710720 200604 2 001 (……………………..) Penguji Utama Nama : Tri Yuli Pramana, dr., Sp.PD-KGEH NIP : 19620723 198911 1 001 (……………………..) Anggota Penguji Nama : Sri Haryati, Dra., M.Kes NIP : 19610120 198601 2 001 (……………………..) Surakarta, ..…………… Ketua Tim Skripsi Muthmainah, dr., M.Kes. NIP. 19660702 199802 2 001 Dekan FK UNS to user Prof.commit Dr. Zainal Arifin Adnan, dr., Sp.PD-KR-FINASIM NIP. 19510601 197903 1 002 ii perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id PERSETUJUAN Skripsi dengan judul : Perbedaan Kadar Asam Urat Serum pada Pasien Diabetes Mellitus Tipe 2 dengan Stroke dan Tanpa Komplikasi Annisa Hidayati, G0008054, Tahun 2011 Telah disetujui untuk dipertahankan di hadapan Tim Ujian Skripsi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta Pada Hari , Tanggal Pembimbing Utama 2011 Penguji Utama DR. Sugiarto, dr., Sp.PD, FINASIM Tri Yuli Pramana, dr., Sp.PD-KGEH NIP:19620522 198901 1 001 NIP:19620723 198911 1 001 Pembimbing Pendamping Anggota Penguji Dian Ariningrum, dr., M.Kes., Sp.PK Dra. Sri Haryati, M.Kes NIP:19710720 200604 2 001 NIP:19610120 198601 2 001 Tim Skripsi Vicky Eko N.H., dr., M.Sc., Sp.THT-KL commit to user 1 001 NIP:19770914 200501 ii perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id PERNYATAAN Dengan ini menyatakan bahwa dalam skripsi ini tidak terdapat karya yang pernah diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan di suatu perguruan tinggi dan sepanjang pengetahuan penulis juga tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah ditulis atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang secara tertulis diacu dalam naskah dan disebutkan dalam daftar pustaka. Surakarta, September 2011 Annisa Hidayati NIM. G0008054 commit to user iii perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id ABSTRAK Annisa Hidayati, G0008054, 2011. Perbedaan Kadar Asam Urat Serum pada Pasien Diabetes Melitus Tipe 2 dengan Stroke dan Tanpa Komplikasi. Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret, Surakarta. Tujuan: Untuk mengetahui ada tidaknya perbedaan kadar asam urat serum pada pasien Diabetes Mellitus tipe 2 dengan stroke dan tanpa komplikasi. Metode: Peneliti melakukan penelitian observasional analitik dengan pendekatan potong lintang pada penelitian ini. Subjek penelitian adalah pasien stroke rawat inap yang mempunyai riwayat DM tipe 2 dan pasien DM tipe 2 tanpa komplikasi rawat jalan di RSUD Dr. Moewardi Surakarta. Teknik pengambilan sampel dilakukan secara consecutive sampling. Data penelitian diperoleh dari data rekam medis pasien tahun 2005 hingga 2010. Analisis statistik dilakukan menggunakan uji t independen. Hasil: Didapatkan sampel sebanyak 62 orang, terdiri dari 31 orang pada kelompok DM tipe 2 dengan stroke dan 31 orang pada kelompok DM tipe 2 tanpa komplikasi yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi sesuai yang ditetapkan peneliti. Perbedaan rerata usia adalah 55.35+5.24 untuk kelompok DM tipe 2 dengan stroke dan 55+5.07 untuk kelompok tanpa komplikasi. Perbedaan rerata kadar asam urat untuk DM tipe 2 dengan stroke 5.13+1.28 mg/dl dibandingkan tanpa komplikasi 4.45+0.86 mg/dl dengan p = 0.017. Rasio prevalensi stroke pada DM tipe 2 dengan peningkatan asam urat adalah 1.97 dan (95% CI, 1.43-3.89). Simpulan: Ada perbedaan kadar asam urat serum pasien DM tipe 2 dengan stroke dan tanpa komplikasi yang bermakna. Peningkatan asam urat serum pada pasien DM tipe 2 meningkatkan risiko terjadinya stroke sebanyak 1.97 kali lebih tinggi dibanding pasien DM tipe 2 dengan asam urat serum normal. Kata kunci: asam urat, Diabetes Melitus tipe 2, stroke commit to user iv perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id ABSTRACT Annisa Hidayati, G0008054, 2011. The Distinction of Uric Acid Levels Serum on Type 2 Diabetes Mellitus Patient with Stroke and without Complication. Fakultas Kedokteran Medical Faculty Sebelas Maret University, Surakarta. Aim: Identify the distinction of uric acid levels serum on type 2 Diabetes Mellitus patient with stroke and without complication. Method: In this study we conducted observational analytic with cross-sectional approach. The subjects were hospitalization stroke patient who has type 2 DM medical records and non hospitalization patient of type 2 DM without complication in Regional General Hospital Dr. Moewardi Surakarta. The sampling conducted in consecutive sampling. The data collected from patients’ medical records from 2005 to 2010. Statistical analysis conducted with independent T-test. Results: With 62 samples, consist of 31 persons in type 2 DM with stroke and 31 in type 2 DM without complication who meets the criteria of inclusion and exclusion based on the author’s determination. Mean age differentiation was 55.35+5.24 for type 2 DM group with stroke and 55+5.07 for group without complication. Mean of uric acid levels serum in both group for type 2 DM with stroke 5.13+1.28 mg/dl and without complication 4.45+0.86 mg/dl with p = 0.017 with Prevalence Ratio score = 1.97 and (95% CI, 1.43-3.89). Conclusion: There is a significant distinction of uric acid serum level on patient with type 2 DM with stroke and without complication. The increasing levels of uric acid serum on type 2 DM patient will increase the risk of stroke 1.97 time higher than type 2 DM patient with normal uric acid serum level. Key words: uric acid, type 2 Diabetes Mellitus, stroke commit to user v perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id ABSTRACT Annisa Hidayati, G0008054, 2011. The Difference Uric Acid Serum Level in Patient of Type 2 Diabetes Mellitus With Stroke and Without Complication, Faculty of Medicine Sebelas Maret University, Surakarta. Objective: This research aims to know the difference between uric acid serum in patient of type 2 Diabetes Mellitus with stroke and without complication. Methods: This was an analytic observational research with cross sectional approach. The subjects is stroke hospitalization patient which have type 2 DM and Type 2 Dm patient without complication in ambulatory services in RSUD Dr. Moewardi. The sampling technique that used is consecutive sampling. The research data obtained medical record patient from 2005 until 2011. Statitical analysis using independent T test. Results: Of the totals 62 samples, consist of 31 samples from type 2 DM with stroke and 31 samples from type 2 DM without complication. The difference of the average of age is 55.35+5.24 in patient of type 2 DM with stroke and 55+5.07 in patient of type 2 DM without complication. The difference of the average of uric acid serum is 5.13+1.28 mg/dl in patient of type 2 DM with stroke and 4.45+0.86 mg/dl in patient of type 2 DM without complication with p=0.017. Ratio prevalence of stroke in type 2 DM with increased uric acid serum is 1.97 (95% CI, 1.43-3.89). Conclusions: There were significant differences in uric acid serum between patient of type 2 DM with stroke and without complication. The increase of uric acid serum in patient of type 2 DM, increase the risk of stroke 1.97 times higher than patient of type 2 DM with normal uric acid serum. Keywords: uric acid, type 2 Diabetes Mellitus, stroke commit to user vi perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id PRAKATA Puji syukur kami panjatkan ke hadirat Allah SWT atas segala limpahan rahmat-Nya sehingga penulis dapat menyusun skripsi dengan judul “Perbedaan Kadar Asam Urat Serum pada Pasien Diabetes Mellitus Tipe 2 dengan Stroke dan Tanpa Komplikasi” dengan baik. Skripsi ini disusun sebagai tugas akhir penulis di tingkat sarjana di Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta. Penulis menyadari sepenuhnya bahwa tugas dalam menempuh pendidikan ini dapat terlaksana dengan baik berkat pertolongan Allah SWT beserta bimbingan, dorongan, dan bantuan lain dari berbagai pihak. Pada kesempatan ini penulis menyampaikan rasa terimakasih yang tinggi kepada yang terhormat: 1. Prof. Dr. Zaenal Arifin Adnan, dr., Sp.PD-KR-FINASIM, selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta. 2. Dr. Sugiarto, dr., Sp.PD, FINASIM, selaku Pembimbing Utama dalam penelitian ini, yang telah banyak memberikan bantuan serta dorongan. 3. Dian Ariningrum, dr., Sp.PK., M.Kes, selaku Pembimbing Pendamping dalam penelitian ini yang selalu memberikan petunjuk, arahan, dorongan. 4. Tri Yuli Pramana, dr., Sp.PD-KGEH, selaku Penguji Utama atas segala masukan dan koreksi untuk berbagai kekurangan dalam skripsi ini. 5. Sri Haryati, Dra., M.Kes, selaku Anggota Penguji atas segala masukan dan koreksi untuk berbagai kekurangan dalam skripsi ini. 6. Muthmainah, dr., M.Kes, selaku ketua tim skripsi beserta tim skripsi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta. 7. Pak Marno, Pak Heru, Bu Dwi, beserta seluruh staf bagian Rekam Medis RSUD Dr. Moewardi Surakarta. 8. Orang tuaku tercinta, Catur Budi Susilo dan Wahyu Widi Astuti, dan adikadikku tersayang, Ahmad Sulchan Hidayat, Akmal Sofuan Hidayat, dan Amalia Hidayati, terimakasih atas doa, dorongan, motivasi, yang diberikan agar penulis segera menyelesaikan pendidikan ini dengan baik. 9. Sahabatku yang telah banyak membantu dan memotivasi (Merida, Tata, Dessy, Dian, Dika, Galih, Damar, dll). 10. Semua pihak tidak dapat di sebutkan satu persatu. Penulis menyadari bahwa penulisan skripsi ini masih jauh dari sempurna karena keterbatasan kemampuan dan pengetahuan yang dimiliki penulis. Oleh karena itu, penulis mohon saran dan kritik yang membangun agar skripsi ini dapat berguna untuk kepentingan ilmu pengetahuan. Surakarta, September 2011 commit to user vi Penulis perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id DAFTAR ISI PRAKATA...............................................................................................................vi DAFTAR ISI............................................................................................................vii DAFTAR TABEL.................................................................................................... ix DAFTAR GAMBAR............................................................................................... x DAFTAR LAMPIRAN........................................................................................... xi BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang Masalah..................................................................... 1 B. Rumusan Masalah.............................................................................. 4 C. Tujuan Penelitian................................................................................ 4 D. Manfaat Penelitian.............................................................................. 4 BAB II LANDASAN TEORI A. Tinjauan Pustaka.................................................................................5 B. Kerangka Pikir.................................................................................... 25 C. Hipotesis............................................................................................. 26 BAB III METODE PENELITIAN A. Jenis Penelitian................................................................................... 27 B. Lokasi Penelitian................................................................................ 27 C. Subjek Penelitian............................................................................... 27 D. Teknik Pengambilan Sampel ............................................................. 29 E. Rancangan Penelitian......................................................................... 29 commit to user vii perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id F. Identifikasi Variabel .......................................................................... 29 G. Definisi Operasional Variabel …………........................................... 30 H. Instrumen Penelitian........................................................................... 32 I. Protokol Penelitian ............................................................................ 32 J. Teknik Analisis Data Statistik ........................................................... 33 BAB IV HASIL PENELITIAN A. Karakteristik Subjek Penelitian ......................................................... 34 B. Uji Normalitas ................................................................................... 36 C. Uji Beda t Independen dan Uji Beda Mann Whitney ........................ 37 D. Perhitungan Rasio Prevalensi ........................................................... 39 BAB V PEMBAHASAN..................................................................................... 41 BAB VI SIMPULAN DAN SARAN A. Simpulan ............................................................................................ 51 B. Saran .................................................................................................. 51 DAFTAR PUSTAKA ............................................................................................. 53 LAMPIRAN commit to user viii perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id BAB I PENDAHULUAN A. Latar belakang Masalah Diabetes Melitus (DM) merupakan penyakit yang luas yang ditandai dengan peningkatan kadar glukosa darah dan menyebabkan turunnya kualitas hidup dan harapan hidup, dengan risiko lebih tinggi terserang penyakit jantung, stroke, neuropati perifer, penyakit ginjal, kebutaan, dan amputasi. Menurut etiologinya, DM dibagi menjadi 2 tipe utama, tipe 1 dan tipe 2. DM tipe 1 terjadi pada anak-anak akibat destruksi autoimun sel β Langerhans yang menyebabkan kekurangan insulin secara absolut. Frekuensi dari DM tipe 1 jauh lebih rendah dari DM tipe 2 yang mencapai 90 % dari keseluruhan penderita DM. DM tipe 2 lebih sering terjadi pada dewasa, meski sekarang juga mulai terjadi pada anak dan dewasa muda. DM tipe 2 ditandai dengan resistensi insulin dan/atau sekresi insulin yang abnormal (Thévenod, 2008). Menurut data yang telah dihimpun Depkes, jumlah pasien diabetes rawat inap maupun rawat jalan di rumah sakit menempati urutan pertama dari seluruh penyakit endokrin (Depkes, 2006). Proporsi kedua tertinggi penyebab kematian pada umur 5 tahun ke atas di Indonesia daerah perkotaan adalah diabetes melitus. Prevalensi penyakit DM di Jawa Tengah berdasarkan diagnosis tenaga kesehatan atau dengan gejala adalah 1,3 % (Riskesdas, 2007). commit to user 1 perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 2 Fowler (2008) menyatakan bahwa secara umum, komplikasi dari hiperglikemia pada diabetes ini dibagi menjadi komplikasi makrovaskular (penyakit arteri koroner, penyakit arteri perifer, dan stroke) dan komplikasi mikrovaskular (nefropati diabetik, neuropati, dan retinopati). Menurut Depkes (2005), komplikasi makrovaskuler lebih sering dialami penderita DM tipe 2 yang umumnya menderita hipertensi, dislipidemia, dan/atau kegemukan. Bahkan, pasien DM tipe 2 mempunyai risiko tinggi terserang stroke, dengan peningkatan risiko sebesar 150-400 % (Fowler, 2008). Stroke adalah sindrom yang terdiri manifestasi klinik yang berlangsung cepat akibat gangguan fungsi serebral secara fokal maupun global, terjadi selama 24 jam atau lebih, dan bisa menyebabkan kematian, tanpa ada penyebab lain yang jelas selain vaskular (Fachir dan Setiawan, 2005). Proporsi tertinggi penyebab kematian pada umur 5 tahun ke atas di Indonesia adalah stroke, baik di daerah perkotaan maupun pedesaan. Prevalensi stroke di Indonesia ditemukan sebesar 8,3 per 1000 penduduk dan yang telah didiagnosis tenaga kesehatan adalah 6 per 1000 penduduk (Riskesdas, 2007). Stroke adalah penyebab utama kecacatan pada orang dewasa (Hartwig, 2006). Pasien post-stroke yang kembali dari perawatan rumah sakit tidak akan langsung kembali normal seperti sebelum terserang stroke, sehingga menyebabkan ketergantungan pada orang lain untuk pemenuhan kebutuhannya sehari-hari (Bousser, 2008). Faktor risiko demografik untuk stroke mencakup usia lanjut, ras dan etnis, serta riwayat stroke dalam commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 3 keluarga. Sedangkan fakor risiko yang memodifikasi adalah fibrilasi atrium, diabetes melitus, apnea hipertensi, dan apnea tidur (Hartwig, 2006). Arboix et al. (2005) menyatakan bahwa hiperlipidemia dan penyakit jantung iskemik merupakan prediktor stroke iskemik pada pasien diabetes. Rachmawati (2009) dalam penelitiannya menyimpulkan bahwa kadar kolesterol total berpengaruh signifikan terhadap stroke pada penderita DM. Selain itu, hipertensi, hiperglikemia, sindrom metabolik, hiperurisemia, dan proteinuria juga dilaporkan sebagai prediktor stroke pada pasien DM (Sander et al., 2008). Sebuah penelitian mendukung adanya hubungan antara asam urat serum dan resistensi insulin (Wisesa dan Ketut, 2009), dimana resistensi insulin merupakan komponen penting pada DM tipe 2 (Jolanda, 2005). Peningkatan asam urat serum (hiperurisemia) merupakan hal yang biasa ditemukan pada pasien DM tipe 2 (Lehto et al., 1998), dimana hiperurisemia dapat meningkatkan morbiditas dan mortalitas DM (Akram et al., 2011). Hiperurisemia sendiri berhubungan dengan risiko stroke (Bos et al., 2006). Menurut Čaušević et al. (2010), hiperurisemia digambarkan sebagai prediktor kuat terjadinya komplikasi serebrovaskuler (stroke) pada pasien DM tipe 2. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menilai apakah penurunan asam urat dapat mengurangi risiko stroke (Bos et al., 2006). Cukup banyak penelitian tentang stroke dihubungkan dengan diabetes, namun masih sedikit penelitian di Indonesia mengenai hubungan commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 4 stroke dengan diabetes dan asam urat serum. Berdasarkan hal tersebut di atas, penulis tertarik mengadakan penelitian ini untuk mengetahui perbedaan kadar asam urat serum pada pasien DM tipe 2 dengan stroke dan tanpa komplikasi. B. Rumusan Masalah Adakah perbedaan kadar asam urat serum pada pasien Diabetes Melitus tipe 2 dengan stroke dan tanpa komplikasi? C. Tujuan Penelitian Mengetahui ada tidaknya perbedaan kadar asam urat serum pada pasien Diabetes Melitus tipe 2 dengan stroke dan tanpa komplikasi D. Manfaat Penelitian 1. Manfaat Teoritis Penelitian ini diharapkan dapat memberikan informasi ilmiah mengenai perbedaan kadar asam urat serum pada pasien diabetes melitus tipe 2 dengan stroke dan tanpa komplikasi. 2. Manfaat Aplikatif Melalui penelitian ini diharapkan dapat meningkatkan perhatian dokter terhadap kadar asam urat pada pasien diabetes. commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id BAB II LANDASAN TEORI A. Tinjauan Pustaka 1. Diabetes Melitus Tipe 2 a. Definisi dan Klasifikasi Diabetes Melitus (DM) merupakan suatu kelompok penyakit metabolik dengan karakteristik hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi Hiperglikemia insulin, kronik pada kerja insulin, diabetes atau keduanya. berhubungan dengan kerusakan jangka panjang, disfungsi atau kegagalan beberapa organ tubuh, terutama mata, ginjal, saraf, jantung, dan pembuluh darah (Gustaviani, 2007). Menurut Guyton dan Hall (2008), terdapat dua tipe utama DM: 1) Diabetes tipe 1, yang juga disebut diabetes melitus tergantung insulin (IDDM), disebabkan kurangnya sekresi insulin. 2) Diabetes tipe 2, yang juga disebut diabetes melitus tidak tergantung insulin (NIDDM), disebabkan oleh penurunan sensitivitas jaringan target terhadap efek metabolik insulin. Penurunan sensitivitas terhadap insulin ini seringkali disebut sebagai resistensi insulin. Penderita DM tipe 2 mencapai 90-95 % dari keseluruhan populasi diabetes, umumnya di atas 45 tahun, tetapi akhir-akhir ini commit to user 5 perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 6 penderita DM tipe 2 di kalangan remaja dan anak-anak populasinya meningkat (Depkes, 2005). b. Faktor Risiko Beberapa faktor risiko untuk DM, terutama tipe 2, dapat dilihat pada tabel berikut: Tabel 1. Faktor Risiko DM Tipe 2 Riwayat Diabetes dalam keluarga Diabetes gestasional Melahirkan bayi dengan berat badan > 4 kg Kista ovarium (Polycystic ovary syndrome) IFG (Impaired Fasting Glucose) atau IGT (Impaired Glucose Tollerance) Obesitas > 120 % berat badan ideal Umur 20-59 tahun : 8,7 % > 65 tahun : 18 % \ > 140/90 mmHg Hiperlipidemia Kadar HDL rendah < 35 mg/dl Kadar lipid darah tinggi > 250 mg/dl Faktor-faktor Kurang olah raga lain Pola makan rendah serat (Depkes, 2005) c. Gejala Klinik Penderita DM tipe 2 mungkin tidak merasakan gejala selama beberapa tahun bahkan beberapa dekade sebelum penderita didiagnosis. Gejalanya hampir tidak kentara (Kishore, 2008). Menurut Depkes (2005) gejala tipikal yang sering dirasakan penderita diabetes antara lain, poliuria (sering buang air kecil), commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 7 polidipsia (sering haus), dan polifagia (banyak makan/mudah lapar). Selain itu, sering pula muncul keluhan penglihatan kabur, koordinasi gerak tubuh terganggu, kesemutan pada tangan atau kaki, timbul gatal-gatal yang seringkali sangat mengganggu (pruritus), dan berat badan menurun tanpa sebab yang jelas. Penderita DM tipe 2 umumnya lebih mudah terkena infeksi, sukar sembuh dari luka, daya penglihatan makin buruk, dan umumnya menderita hipertensi, hiperlipidemia, obesitas, dan juga komplikasi pada pembuluh darah dan saraf (Depkes, 2005). Akhirnya, penderita merasa sangat kelelahan, pandangan menjadi kabur, dan bisa terjadi dehidrasi (Kishore, 2008). d. Patogenesis DM tipe 2 dikaitkan dengan peningkatan konsentrasi insulin plasma (hiperinsulinemia). Hal ini terjadi sebagai upaya kompensasi oleh sel beta pankreas terhadap penurunan sensitivitas jaringan terhadap efek metabolisme insulin, yaitu suatu kondisi yang dikenal sebagai resistensi insulin. Penurunan sensitivitas insulin mengganggu penggunaan dan penyimpanan karbohidrat, yang akan meningkatkan kadar gula darah dan merangsang peningkatan sekresi insulin sebagai upaya kompensasi (Guyton dan Hall, 2008). commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 8 Sebenarnya, hiperglikemia sendiri relatif tidak berbahaya, kecuali bila hebat sekali sehingga darah menjadi hiperosmotik terhadap cairan intrasel. Yang berbahaya ialah glikosuria yang timbul, karena glukosa bersifat diuretik osmotik, sehingga diuresis sangat meningkat disertai hilangnya berbagai elektrolit. Hal inilah yang menyebabkan dehidrasi dan hilangnya elektrolit pada pasien DM yang tidak diobati. Karena ada dehidrasi, maka badan berusaha mengatasinya dengan banyak minum (polidipsia). Polifagia timbul karena perangsangan pusat nafsu makan di hipotalamus oleh kurangnya pemakaian glukosa kelenjar itu (Suherman, 2008). e. Diagnosis Diagnosis DM harus didasarkan atas pemeriksaan kadar glukosa darah. Untuk diagnosis, pemeriksaan yang dianjurkan adalah pemeriksaan glukosa dengan cara enzimatik dengan bahan darah plasma vena (Gustaviani, 2007). Diagnosis klinis DM umumnya akan dipikirkan bila ada keluhan khas DM berupa poliuria, polidipsia, polifagia, dan penurunan berat badan yang tidak dapat dijelaskan sebabnya. Jika keluhan khas, pemeriksaan glukosa darah sewaktu > 200 mg/dl sudah cukup untuk menegakkan diagnosis DM. Hasil pemeriksaan kadar glukosa darah puasa > 126 mg/dl juga digunakan untuk patokan diagnosis DM. Untuk kelompok tanpa keluhan khas DM, commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 9 hasil pemeriksaan darah yang baru satu kali saja abnormal, belum cukup kuat untuk mendiagnosis DM. Diperlukan konfirmasi dengan mendapatkan paling tidak satu kali lagi kadar gula darah sewaktu yang abnormal tinggi (> 200 mg/dl) pada hari lain, kadar glukosa darah puasa yang abnormal tinggi (> 126 mg/dl), atau hasil uji toleransi glukosa oral didapatkan kadar glukosa darah paska pembebanan > 200 mg/dl (Gustaviani, 2007). Tabel 2. Kriteria Penegakan Diagnosis DM Glukosa Plasma 2 jam Glukosa Plasma Puasa setelah makan Normal < 100 mg/dl < 140 mg/dl Pra-diabetes 100-125 mg/dl -- IFG atau IGT -- 140-199 mg/dl > 126 mg/dl > 200 mg/dl Diabetes (Depkes, 2005) f. Penatalaksanaan Menurut Depkes (2005), penatalaksanaan diabetes mempunyai tujuan akhir menurunkan morbiditas dan mortalitas DM, yang secara spesifik ditujukan untuk mencapai dua target utama, yaitu: 1) Menjaga kadar glukosa plasma berada dalam kisaran normal 2) Mencegah atau meminimalkan terjadinya komplikasi diabetes Langkah pertama dalam mengelola diabetes melitus selalu to usernonfarmakologis, yaitu berupa dimulai dengan commit pendekatan perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 10 perencanaan makan/terapi nutrisi medik, kegiatan jasmani, dan penurunan berat badan bila didapat berat badan lebih atau obes. Bila dengan langkah tersebut sasaran pengendalian diabetes belum tercapai, maka dilanjutkan dengan penggunaan obat atau intervensi farmakologis (Soegondo, 2007). Langkah farmakologis ini dapat berupa terapi insulin, terapi hipoglikemik oral, atau kombinasi keduanya (Depkes, 2005). g. Komplikasi Menurut Schteingart (2006), komplikasi-komplikasi DM dapat dibagi menjadi dua kategori mayor, yaitu: 1) Komplikasi metabolik akut, meliputi ketoasidosis diabetik (DKA), hiperglikemia, hiperosmolar, koma nonketotik, dan hipoglikemia. 2) Komplikasi vaskular jangka panjang, meliputi mikroangiopati dan makroangiopati. Komplikasi mikrovaskular terutama terjadi pada DM tipe 1. Komplikasi mikrovaskular ini antara lain retinopati, nefropati, dan neuropati. Sedangkan, tiga jenis komplikasi makrovaskular yang umum berkembang pada penderita diabetes adalah penyakit jantung koroner, penyakit pembuluh darah otak, dan penyakit pembuluh darah perifer. Walaupun komplikasi makrovaskular dapat terjadi pada DM tipe 1, namun yang lebih sering merasakan komplikasi makrovaskular ini adalah penderita DM tipe 2 yang commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 11 umumnya menderita hipertensi, dislipidemia, dan atau kegemukan (Depkes, 2005). 2. Stroke a. Definisi dan Klasifikasi Stroke adalah suatu defisit neurologik yang terjadi secara tibatiba, dapat setempat atau global, akibat penyumbatan atau pecahnya pembuluh darah yang mensuplai otak dalam waktu lebih dari 24 jam (Teramihardja, 2007). Pembagian klinisnya adalah: 1) Stroke non-hemoragik yang mencakup: a) TIA b) Stroke in evolution c) Thrombotic stroke disebabkan oleh thrombosis otak, paling sering diperberat oleh plak aterosklerosis. Onset gejala bervariasi, mulai dari beberapa menit sampai beberapa hari d) Embolic stroke disebabkan oleh embolisme otak. Onset gejala biasanya mendadak, mencerminkan hilangnya aliran darah secara mendadak pada daerah arteri yang tersumbat. e) Stroke akibat kompresi terhadap arteri oleh proses di luar arteri, seperti tumor, abses, dan granuloma 2) Stroke hemoragik (Mardjono dan Priguna, 2003) commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 12 b. Faktor Risiko Menurut Syamsuddin (2009) dan Japardi (2002), terdapat beberapa faktor risiko yang meningkatkan kemungkinan seseorang mengalami stroke, antara lain riwayat keluarga, bertambahnya usia, jenis kelamin pria, ras berkulit hitam lebih rentan stroke, hipertensi, peningkatan kadar kolesterol LDL dan fibrinogen plasma, merokok, diabetes, obesitas, penyakit jantung, riwayat stroke atau TIA, kadar homosistein meningkat, dan faktor risiko lain, seperti peminum alkohol, penggunaan obat terlarang seperti kokain, serta stres yang tidak terkontrol. Pasien diabetes mempunyai risiko 1,5-4 kali lebih besar terserang stroke dibandingkan dengan populasi umum. Hiperglikemia kronik yang dipantau melalui peningkatan HbA1c berhubungan dengan peningkatan risiko stroke. Selain itu, hipertensi, hiperglikemia, sindrom metabolik, hiperurisemia, dan proteinuria juga dilaporkan sebagai prediktor stroke pada pasien DM (Sander et al., 2008). c. Gejala Klinik 1) Kelemahan/kelumpuhan sebelah anggota badan 2) Gangguan sensorik 3) Gangguan bicara (afasia/disartria) 4) Gangguan penglihatan 5) Vertigo/gangguan keseimbangan (Teramihardja, 2007) commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 13 d. Patogenesis Gangguan pasokan aliran darah otak dapat terjadi di mana saja di dalam arteri yang membentuk sirkulus Willisi: arteria karotis interna dan system vertebrobasiler atau semua cabang-cabangnya. Secara umum, apabila aliran darah ke jaringan otak terputus selama 15-20 menit, akan terjadi infark atau kematian jaringan. Perlu diingat bahwa oklusi di suatu arteri tidak selalu menyebabkan infark di daerah otak yang diperdarahi oleh arteri tersebut. Alasannya adalah bahwa mungkin terdapat sirkulasi kolateral yang memadai ke daerah tersebut. Proses patologik yang mendasari mungkin salah satu dari berbagai proses yang terjadi di dalam pembuluh darah yang memperdarahi otak. Patologinya sendiri dapat berupa: 1) Keadaan penyakit pada pembuluh itu sendiri, seperti pada aterosklerosis dan trombosis, robeknya dinding pembuluh, atau peradangan. 2) Berkurangnya perfusi sebagai akibat gangguan status aliran darah, misalnya syok atau hiperviskositas darah. 3) Gangguan aliran darah akibat bekuan atau embolus infeksi yang berasal dari jantung atau pembuluh ekstrakranium. 4) Ruptur vaskular di dalam jaringan otak atau ruang subaraknoid. (Hartwig, 2006) commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 14 Kebanyakan kasus stroke disebabkan oleh plak aterosklerotik yang terjadi pada satu atau lebih arteri yang memberi makanan ke otak. Plak dapat mengaktifkan mekanisme pembekuan darah yang menghasilkan bekuan darah dan menghambat aliran darah di arteri, sehingga akan menyebabkan hilangnya fungsi otak secara akut pada area yang terlokalisasi. Efek neurologis stroke ditentukan oleh area otak yang terpengaruh (Guyton dan Hall, 2007). Penyakit serebrovaskuler menyebabkan 20 % dari seluruh kematian pada diabetes. Terdapat perbedaan stroke yang dialami pasien dengan diabetes dan tanpa diabetes. Pasien diabetes lebih sering mengalami stroke iskemik dan adanya peningkatan proporsi stroke lacunar yang tidak tampak secara klinis. Selain itu, infark intratentorial lebih sering pada diabetes (Sander et al., 2008). e. Diagnosis Menurut Rubenstein et al. (2007), berikut ini langkah diagnosis untuk stroke: 1) Pemeriksaan penunjang untuk menegakkan diagnosis pasti Perbedaan antara perdarahan dan infark serebral memerlukan CT Scan atau MRI. Pada CT adanya daerah hipodens tampak beberapa jam setelah infark serebri, sedangkan setelah perdarahan langsung timbul daerah hiperdens. MRI lebih sensitif mendeteksi stroke iskemik, namun lebih mahal, lama, dan memerlukan kerjasama pasien. commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 15 2) Pemeriksaan penunjang untuk menentukan etiologi a) Pemeriksaan darah lengkap, LED, pembekuan, dan skrining trombofilia, ureum, dan elektrolit, glukosa, dan lipid b) EKG dan enzim jantung c) Rontgen toraks d) CT/MRI kepala e) Ekokardiografi mendeteksi sumber emboli dari jantung f) Pencitraan duplex arteri karotis ekstrakranial dan arteri vertebra f. Penatalaksanaan Menurut Teramihardja (2007), stroke pada fase akut ditangani oleh bagian neurologi, sedangkan untuk fase subakut dan kronik diperlukan usaha-usaha rehabilitasi medik. Manajemen glukosa sangat diperlukan dan harus segera diturunkan hingga level aman dalam penanganan stroke fase akut pada pasien diabetes. Ini berarti kadar glukosa darah sekitar 120140 mg/dl. Penggunaan insulin taraf awal sangat disetujui. Mengandalkan turunnya glukosa lewat pengendalian makanan padahal kadarnya melebihi 200 mg/dl akan mengundang perluasan infark dengan cepat (Budiarto, 2011). Menurut Budiarto (2011), sebagai pedoman sasaran terapi pasien pasca stroke dengan diabetes dapat diusahakan supaya: 1) Glycosylated hemoglobin < 6,5 % commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 16 2) Berat badan diturunkan hingga ideal 3) Hipertensi diobati dengan ACE-inhibitor atau angiotensin II reseptor antagonis 4) Dislipidemia diobati dengan statin 5) Semua pasien diberikan aspirin dosis rendah 6) Metformin diberikan untuk pasien yang gemuk, kecuali terdapat kontraindikasi 7) Perubahan dosis dan macam insulin disesuaikan secara individual oleh dokter 3. Asam Urat a. Definisi Asam urat adalah produk akhir katabolisme purin pada primata (Dorland, 2002). Asam urat merupakan asam lemah yang terdapat di dalam cairan tubuh. Asam urat ini diekskresikan tubuh dalam bentuk urin. Urin pada pH 5 hanya dapat melarutkan sekitar sepersepuluh total urat (15 mg/dl) yang dapat dilarutkan oleh urin pada pH 7 (150-200 mg/dl) dan pada pH urin yang normal secara khas berada di bawah 5,8. Dengan demikian, kristal saluran kemih berupa natrium urat ditemukan di sebelah proksimal lokasi asidifikasi urin (tubulus distal dan duktus koligentes), dan kristal asam urat ditemukan di sebelah distal (Rodwell et al., 2003). commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 17 b. Pembentukan Asam urat pada manusia dibentuk sebagai hasil katabolisme purin (salah satu unsur protein) yang menyusun material genetik. Pada mamalia yang bukan primata, enzim urikase akan memecah asam urat dengan membentuk produk akhir alantoin yang bersifat sangat larut dalam air. Namun demikian, karena manusia tidak memiliki enzim urikase, maka produk akhir katabolisme purin pada manusia adalah asam urat (Rodwell et al., 2003). Manusia mengubah nukleosida purin yang utama, yaitu adenosin dan guanin menjadi produk akhir asam urat yang diekskresikan keluar. Adenosin pertama mengalami deaminasi menjadi inosin oleh enzim adenosin deaminase. Fosforolisis ikatan N-glikosidat inosin dan guanosin, yang dikatalisasi oleh enzim nukleosida purin fosforilase, akan melepas senyawa ribose 1-fosfat dan basa purin. Hipoxantin dan guanin selanjutnya membentuk xantin dalam reaksi yang dikatalisasi oleh enzim xantin oksidase dan guanase. Kemudian xantin teroksidasi menjadi asam urat dalam reaksi kedua yang dikatalisasi oleh enzim xantin oksidase (Rodwell et al., 2003). Enzim xantin oksidase tersebar luas dan terdapat di dalam susu, usus halus, ginjal, serta hati (Mayes, 2003a). Salah satu sumber spesies reaktif adalah xantin oksidase, yang menghasilkan superoksida (misal selama cedera reperfusi pada organ iskemik) commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 18 dan siklooksigenase serta lipooksigenase yang menghasilkan radikal hidroksil serta peroksil (Mayes, 2003b). Secara ringkas, pembentukan asam urat digambarkan pada gambar berikut: Gambar 1. Pembentukan Asam Urat (Widodo, 2008) Asam urat (dimakan dalam bentuk nukleoprotein) Enzim proteolitik di usus Asam nukleat Nuklease (DNase & RNase) di getah pankreas Nukleotida Polinukleotidase = fosfoesterase di usus Mononukleotida Nukleotidase & fosfatase Nukleosida Fosforilase di usus Basa purin Guanin Basa pirimidin Adenosin Adenosin deaminase Inosin Nukleosidase Deaminase Guanin Hipoxantin Oksidase Xantin Xantin Xantin Oksidase Asam Urat (Absorbsi di usus) Ekskresi sebagai asam urat di urin commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 19 c. Nilai normal Nilai rujukan kadar asam urat nomal dalam darah adalah 3-7 mg/dl, tetapi kadar normal setiap laboratorium dapat bervariasi (Dugdale, 2009). Sedangkan nilai rujukan kadar asam urat normal pada urin adalah 250-750 mg/24 jam (Lelyana, 2008). d. Ekskresi Ekskresi netto asam urat total pada manusia normal adalah 400-600 mg/24 jam. Banyak senyawa yang secara alami terdapat di alam dan senyawa farmakologik mempengaruhi absorbsi serta sekresi natrium urat pada ginjal (Rodwell et al., 2003). Pada suhu dan pH normal, asam urat berada dalam bentuk ion urat di dalam darah dan plasma, serta mengalami eliminasi di ginjal. Kurang dari sepertiganya mengalami degradasi enzimatik oleh bakteri colon. Glomerulus ginjal menyaring asam urat sebelum melalui tubulus proximal, kemudian dilanjutkan dengan reabsorpsi dan sekresi. Kebanyakan urat direabsorpsi sehingga hanya 10 % yang diekskresikan ke dalam urin (Pearson, 2006). Alkohol mempengaruhi baik produksi maupun eliminasi asam urat. Alkohol mengandung kalori yang besar yang dapat menyebabkan obesitas, guanosin pada beberapa bir dikonversikan menjadi asam urat oleh bakteri usus dan konsumsi dalam jumlah yang besar akan meningkatkan produksi urat melalui penambahan kecepatan pemecahan ATP di liver. Alkohol juga menyebabkan commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 20 dehidrasi yang menyebabkan peningkatan asam urat (Pearson, 2006). e. Gangguan Metabolisme Asam Urat Nilai kadar asam urat serum pada manusia ditentukan oleh keseimbangan antara intake purin, produksi urat, serta eliminasinya oleh ginjal maupun ekstrarenal (Heinig dan Richard, 2006). Gangguan metabolisme asam urat dapat berupa: 1) Hiperurisemia Hiperurisemia adalah keadaan dimana terjadi peningkatan kadar asam urat darah di atas normal. Hiperurisemia bisa terjadi karena peningkatan metabolisme asam urat, penurunan pengeluarannya di urin, atau gabungan keduanya (Putra, 2007). Hiperurisemia sebagai prediktor kuat dari berkembangnya komplikasi serebrovaskuler pada pasien DM tipe 2 (Mahmood, 2007). Kegagalan pengaturan asam urat dapat menyebabkan arthritis, batu ginjal, blok tubulus ginjal oleh kristal urat, serta gagal ginjal (Akram et al., 2011). Hiperurisemia juga diduga menjadi faktor risiko hipertensi, aterosklerosis, dan penyakit jantung koroner (Hidayat, 2009). 2) Hipourisemia Hipourisemia merupakan defisiensi asam urat dalam darah, bersama dengan xanthinuria, disebabkan oleh defisiensi xanthin oksidase (Dorland, 2002). commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 21 4. Hubungan Asam Urat dengan Stroke pada DM tipe 2 Hiperglikemia mempunyai peran penting dalam pathogenesis komplikasi vaskuler pada pasien diabetes (Agosti et al., 2008). Hiperglikemia kronis pada penderita DM tipe 2 mengakibatkan peningkatan stres oksidatif melalui empat mekanisme, yaitu meningkatnya polyol pathway flux, bentukan Advanced Glycation EndProducts (AGE), aktivasi PKC, hexosamine pathway flux, dan Aldose reductase (Brownlee, 2005; Newsholme et al., 2007; Tjokoprawiro, 2007). Keempat jalur di atas merupakan suatu hipotesis yang menerangkan bagaimana hiperglikemia menyebabkan disfungsi endotel dan komplikasi DM (Maiti dan Neeraj, 2007). Kelainan utama pada disfungsi endotel adalah berkurangnya produksi NO dan atau meningkatnya ROS yang menyebabkan stres oksidatif (Lele, 2008). AGE adalah mediator utama dalam pathogenesis dari semua komplikasi DM, melalui memodifikasi LDL-C sehingga mudah teroksidasi dan tersimpan pada dinding pembuluh darah memudahkan terbentuknya streak. Penelitian memperlihatkan AGE berperan dalam pembentukan dan progresivitas aterosklerosis (Peppa et al., 2003). Kondisi lain yang terlibat dalam patofisiologi stroke pada diabetes adalah kondisi resistensi insulin yang terjadi pada sel yang terlibat dalam penyakit vaskuler (Agosti et al., 2008). Resistensi terhadap antilipolitik dari insulin pada jaringan adiposa mengakibatkan lepasnya Free Fatty Acid (FFA) dan gliserol commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 22 ke dalam sirkulasi yang berdampak terhadap homeostasis glukosa (Matthael et al., 2000). FFA yang beredar dalam sirkulasi meningkat pada diabetes. FFA dapat merusak fungsi endotel dengan meningkatkan produksi oxygen-derived free radical, aktivasi protein kinase C (PKC), dan eksaserbasi dislipidemia (Agosti et al., 2008). Hiperinsulinemia sebagai konsekuensi dari resistensi insulin meningkatkan konsentrasi asam urat serum baik melalui penurunan sekresi asam urat dari ginjal maupun akumulasi substrat untuk produksi asam urat (Kodama et al., 2009). Kadar insulin yang meningkat dapat mengurangi ekskresi asam urat dari ginjal dan meningkatkan reabsorpsi urat di ginjal (Bhole et al., 2010). Menurut Wisesa dan Ketut (2009), hubungan positif antara asam urat dengan resistensi insulin sebagian disebabkan karena hiperinsulinemia meningkatkan reabsorpsi sodium di tubulus ginjal, akibatnya kemampuan ginjal mengekskresikan sodium dan asam urat menurun dan hasil akhirnya konsentrasi asam urat serum meningkat. Hiperglikemia merupakan salah satu faktor risiko hiperurisemia (Yoo et al., 2006; Becker et al., 2006). Asam urat merupakan salah satu antioksidan endogen dalam tubuh yang bersifat larut air. Peningkatan asam urat dalam sirkulasi merupakan indikator bahwa tubuh berusaha melindungi diri dari dampak buruk radikal bebas dengan meningkatkan produksi antioksidan endogen, seperti asam urat (Lehto et al., 1998). Padahal, kenaikan stres oksidatif terjadi pada commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 23 penderita DM (Fonseca et al., 2004). Namun, asam urat juga dapat bersifat sebagai prooksidan dengan berikatan dengan sistem intraseluler dari generasi superoksida melalui oksidasi NADPH (Sautin dan Johnson, 2010). Konsentrasi asam urat sebagai antioksidan alami adalah 2,6-7,5 mg/dl pada pria dan 2-5,7 mg/dl pada wanita premenopause (Ames et al., 1981). Observasi menunjukkan bahwa hiperurisemia dapat menginduksi disfungsi endotel pada tikus (Feig, 2008). Hiperurisemi berhubungan dengan obesitas dan resistensi insulin, sehingga berhubungan dengan DM tipe 2 (Koenig dan Christa, 2008). Satu kelainan yang dapat diperiksa secara dini di pembuluh darah yang menjadi cikal bakal aterosklerosis adalah kerusakan endotel vaskular, sehingga monosit dan lipid (kebanyakan berupa lipoprotein berdensitas rendah) yang beredar mulai menumpuk di tempat yang mengalami kerusakan. Penimbunan lipid dan proliferasi sel dapat menjadi sangat besar sehingga plak menonjol ke dalam lumen arteri dan sangat mengurangi aliran darah, yang kadang-kadang menyumbat seluruh pembuluh darah. Arteri yang mengalami aterosklerosis kehilangan distentisibilitasnya dan karena daerah di dinding pembuluhnya berdegenerasi, pembuluh menjadi mudah robek. Pada tempat penonjolan plak ke dalam aliran darah, permukaan plak yang kasar dapat menyebabkan terbentuknya bekuan darah dengan akibat pembentukan trombus atau embolus sehingga dapat menyumbat commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 24 semua aliran darah di dalam arteri dengan tiba-tiba (Guyton dan Hall, 2008). Gejala trombosis tergantung dari lokasi dan besarnya trombus. Trombosis pada arteri cerebral mengakibatkan TIA atau stroke iskemik. Trombosis pada arteri koroner mengakibatkan angina pektoris atau infark miokard. Trombosis pada arteri perifer akan menyebabkan klaudikasio intermiten atau nekrosis/gangren (Tambunan, 2007). commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 25 B. Kerangka Pikir DM tipe 2 dengan stroke HGK DM tipe 2 tanpa komplikasi RI ↑↑↑ Hexosamine Pathway, AGE, Polyol, PKC ↑↑↑ Absorpsi urat ginjal Oksidatif stres ↑↑↑ Asam urat HGK RI ↑↑↑ FFA ↑ Hexosamine Pathway, AGE, Polyol, PKC ↑ Absorpsi urat ginjal ↑ FFA Oksidatif stres Oksidatif stres ↑ Asam urat Oksidatif stres 1. Usia 4. Penyakit 2. Jenis kelamin 5. Asupan 3. Obat 6. Genetik ↑↑↑ Kerusakan endotel vaskular ↑ Kerusakan endotel vaskular ↑↑↑ Plak atherosklerosis ↑ Plak atherosklerosis Thromboemboli pembuluh darah otak Belum ada manifestasi tromboemboli Stroke Tanpa komplikasi a. Usia d. Obesitas b. Jenis kelamin e. LDL ↑ c. Merokok f. Penyakit commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 26 Keterangan: ---------: faktor yang mempengaruhi : tidak diteliti : diteliti DM : Diabetes Melitus HGK : Hiperglikemi kronis RI : Resistensi Insulin AGEs : Advance Glycation End-Products PKC : Protein kinase C FFA : Free Fatty Acids LDL : Low Density Lipoprotein C. Hipotesis Ada perbedaan kadar asam urat serum pada pasien diabetes melitus tipe 2 dengan stroke dan tanpa komplikasi. commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id BAB III METODE PENELITIAN A. Jenis Penelitian Penelitian ini bersifat analitik observasi dengan menggunakan pendekatan potong lintang/cross sectional. B. Lokasi Penelitian Penelitian ini telah dilaksanakan di Bagian Rekam Medis RSUD Dr. Moewardi Surakarta. C. Subjek Penelitian 1. Populasi Sumber Populasi yang akan diteliti adalah pasien RSUD Dr. Moewardi Surakarta yang mengalami DM tipe 2 dengan stroke dan tanpa komplikasi dari tahun 2005-2011. 2. Besar Sampel Berdasarkan rumus (Sastroasmoro dan Sofyan, 2008): (Z∝ + Zß ) n=� d × Sd � 2 2 (1,96 + 1,645) × 0,155 � =� 0,1 = (5,58775)2 = 31,22295 ≈ 31 commit to user 27 perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 28 Keterangan: n : Jumlah sampel Zα : Kesalahan tipe I (ditetapkan) Zß : Kesalahan tipe II (ditetapkan) Sd : Simpang baku dari rerata selisih (dari pustaka) d : Selisih rerata kedua kelompok yang bermakna (clinical judgment) Jadi, dibutuhkan sampel sebanyak 62 orang, yaitu 31 sampel untuk setiap kelompok. 3. Kriteria Inklusi dan Eksklusi a. Kriteria Inklusi Kelompok DM dengan Stroke 1) Pasien DM tipe 2 2) Usia 46-65 tahun 3) Stroke Iskemik b. Kriteria Inklusi Kelompok DM Tanpa Komplikasi 1) Pasien DM tipe 2 2) Usia 46-65 tahun 3) Tanpa komplikasi makrovaskular dan mikrovaskular c. Kriteria Eksklusi 1) Gangguan fungsi ginjal, seperti batu ginjal, infeksi, tumor, gagal ginjal 2) Gangguan metabolisme asam urat, seperti arthritis gout 3) Obat penurun asam urat (alopurinol, probenisid) commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 29 4) Obat diuretik (tiazid, furosemid) 5) Kemoterapi D. Teknik Pengambilan Sampel Teknik pengambilan sampel pada penelitian ini adalah dengan menggunakan consecutive sampling, yaitu semua subjek yang ada dan memenuhi kriteria pemilihan yang diperlukan terpenuhi (Sastroasmoro dan Sofyan, 2008). E. Rancangan Penelitian Populasi Sampel: Pasien DM tipe 2 di RSUD Dr.Moewardi Consecutive sampling Data Rekam Medis Tanpa komplikasi Dengan Stroke Kadar asam urat serum Uji Statistik F. Identifikasi Variabel 1. Variabel Bebas : Kadar asam urat serum 2. Variabel Terikat : DM tipe 2 dengan stroke dan tanpa komplikasi 3. Variabel Luar a. Terkendali : Ras, obat, penyakit commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 30 b. Tidak terkendali : Genetik, asupan nutrisi, olahraga, aktivitas sehari-hari, kondisi psikologis G. Definisi Operasional Variabel 1. Kadar asam urat serum Kadar asam urat serum adalah data kadar asam urat serum pasien. Skala yang digunakan untuk variabel bebas ini adalah skala rasio dengan satuan mg/dl. Data diperoleh dari analisis rekam medis pasien masing-masing kelompok. Untuk menghitung rasio prevalensi sebagai analisis tambahan, data dikelompokkan menjadi hiperurisemia dan normourisemia, dengan kadar normal asam urat serum adalah 2.4 - 6.1 mg/dl sesuai dengan nilai rujukan normal di Laboratorium Patologi Klinik RS Dr. Moewardi. 2. Dengan stroke dan tanpa komplikasi Variabel pasien DM tipe 2 dengan stroke adalah pasien DM tipe 2 yang mendapat serangan stroke jenis iskemik dan bukan merupakan TIA. Tanpa komplikasi adalah pasien DM tipe 2 yang belum pernah mengalami stroke jenis apapun dan tidak mengalami komplikasi aterogenik lain yang telah didiagnosis, termasuk penyakit jantung koroner, penyakit arteri perifer, retinopati, neuropati, dan nefropati. Pasien disimpulkan menderita penyakit jantung koroner jika memenuhi satu atau lebih di antara hal berikut: 1) terdapat diagnosis penyakit jantung koroner dalam data rekam medis, 2) adanya nyeri commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 31 dada, 3) pernah mendapat serangan jantung, 4) pernah mendapatkan terapi obat jantung. Pasien disimpulkan menderita penyakit arteri perifer jika memenuhi satu atau lebih di antara hal berikut: 1) terdapat diagnosis penyakit arteri perifer, 2) adanya ulkus atau luka, 3) adanya keluhan nyeri, tegang, dan kelemahan tungkai saat mulai berjalan, semakin berat dengan berjalan, hilang bila istirahat. Pasien disimpulkan mengalami retinopati jika memenuhi satu atau lebih di antara hal berikut: 1) terdapat diagnosis retinopati dalam data rekam medis, 2) dari hasil funduskopi ditemukan mikroaneurisma, perdarahan, dilatasi pembuluh darah, soft/hard exudate, neurovaskularisasi, maupun edema retina, 3) adanya keluhan skotoma sentralis yang didahului rabun senja, 4) adanya penurunan tajam penglihatan pada pasien yang sudah mengalami DM selama 20 tahun. Pasien disimpulkan mengalami neuropati jika memenuhi salah satu di antara hal berikut: 1) terdapat diagnosis neuropati dalam data rekam medis, 2) adanya keluhan rasa kebas, tebal, mati rasa, terasa terbakar dan bergetar sendiri, serta terasa lebih sakit pada malam hari, 3) terdapat disfungsi ereksi. Pasien disimpulkan mengalami nefropati diabetik jika memenuhi salah satu di antara hal berikut: 1) terdapat keterangan dalam data rekam medis, 2) kreatinin serum >1,3 mg/dl, 3) proteinuria (+) atau mikroalbuminuria. commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 32 Skala yang digunakan untuk variabel terikat ini adalah skala nominal dan membaginya menjadi dua, yaitu pasien DM tipe 2 dengan stroke dan tanpa komplikasi. Data diperoleh melalui analisis rekam medis. 3. Ras, obat, dan penyakit Ras dapat dikendalikan, karena pasien yang datang ke RSDM berasal dari ras bangsa Indonesia. Usia dikendalikan dari usia 46-65 tahun berdasarkan penelitian sebelumnya oleh Lehto (1998). Obat yang dapat dikendalikan karena mempengaruhi asam urat, antara lain diuretik, obat penurun asam urat, dan kemoterapi. Penyakit yang dikendalikan adalah gangguan fungsi ginjal, seperti batu ginjal, infeksi, tumor, maupun gagal ginjal, serta gangguan metabolisme asam urat, seperti arthritis gout. 4. Genetik, asupan nutrisi, olahraga, aktivitas sehari-hari, kondisi psikologis Genetik, asupan nutrisi, olahraga, aktivitas sehari-hari, dan kondisi psikologis tidak dapat dikendalikan dalam penelitian ini. H. Instrumen Penelitian Data rekam medis pasien. I. Protokol Penelitian Penelitian ini dilakukan melalui tahapan sebagai berikut : 1. Peneliti meminta surat izin penelitian ke bagian skripsi yang ditujukan ke Bagian Diklit dan Direktur Rumah Sakit Dr. Moewardi. commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 33 2. Setelah mendapatkan izin, peneliti mendapatkan surat pengantar dari Bagian Diklit ke Bagian Rekam Medis. 3. Kemudian peneliti memeriksa rekam medis pasien di Bagian Rekam Medis untuk mengambil data dan memastikan pasien dapat dimasukkan ke dalam sampel. 4. Data yang diperoleh selanjutnya dianalisis menggunakan teknik analisis data yang telah dipilih. J. Teknik Analisis Data Statistik Analisis data statistik yang digunakan dalam penelitian ini adalah: 1. Uji normalitas sebaran sampel dengan menggunakan Uji Kolmogorov Smirnov karena jumlah sampel >50 orang. 2. Jika hasil uji normalitas menunjukkan bahwa data terdistribusi normal, dilakukan uji t independen untuk mengetahui perbedaan kadar asam urat pada pasien DM tipe 2 dengan stroke dan tanpa komplikasi. 3. Jika hasil uji normalitas menunjukkan bahwa data tidak terdistribusi normal, dilakukan uji Mann Whitney untuk mengetahui perbedaan kadar asam urat pada pasien DM tipe 2 dengan stroke dan tanpa komplikasi. 4. Perhitungan nilai rata-rata kadar asam urat serum dilakukan pada masing-masing kelompok dilakukan dengan uji beda. Selanjutnya, perhitungan rasio prevalensi dilakukan sebagai analisis tambahan untuk memberikan gambaran peran faktor risiko terhadap terjadinya efek atau penyakit. commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id BAB IV HASIL PENELITIAN A. Karakteristik Subjek Penelitian Penelitian ini dilaksanakan di RSUD Moewardi Surakarta pada tanggal 19 Mei-12 Juli 2011. Data merupakan data sekunder yang diambil dari rekam medis pasien. Pengambilan sampel dilakukan dengan metode consecutive sampling, artinya semua sampel yang memenuhi kriteria akan diambil. Jumlah sampel dalam penelitian ini sebanyak 62 orang, yang terdiri dari 31 pasien DM tipe 2 dengan stroke dan 31 pasien DM tipe 2 tanpa komplikasi. Distribusi subjek penelitian berdasarkan jenis kelamin, umur, dan tekanan darah disajikan dalam tabel 3. Jumlah sampel masing-masing kelompok menurut jenis kelamin dilihat dalam tabel 3 adalah sama, yaitu 31 orang (50 %) dengan jumlah sampel lakilaki dan perempuan untuk setiap kelompok juga sama, yaitu laki-laki 13 orang (20.97 %) dan perempuan 18 orang (29.03 %). Jumlah sampel terbanyak secara keseluruhan adalah perempuan, yaitu 36 orang (58 %). Tabel 3 juga menunjukkan bahwa jumlah sampel kelompok DM tipe 2 tanpa komplikasi terbanyak didapatkan pada usia 56-60 tahun dengan jumlah sampel 13 orang (20.97 %), sedangkan sampel terbanyak pada kelompok DM tipe 2 dengan stroke didapatkan pada usia 51-55 tahun dengan jumlah 10 orang (16.13 %). Jumlah sampel terbanyak secara keseluruhan berasal dari usia 56-60 tahun sebanyak 22 orang (35.48 %). commit to user 34 perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 35 Tabel 3. Distribusi Subjek Penelitian Berdasarkan Jenis Kelamin, Umur, dan Tekanan Darah Kelompok Karakteristik Jenis Kelamin - Laki-laki - Perempuan Jumlah Umur (tahun) - 46-50 - 51-55 - 56-60 - 61-65 Jumlah Tekanan Darah Sistol (mmHg) - <120 - 120-139 - 140-159 - >160 Jumlah Tekanan Darah Diastol (mmHg) - <80 - 80-89 - 90-99 - >100 Jumlah DM 2 tanpa Komplikasi DM 2 dengan Stroke Total 13 (20.97%) 18 (29.03%) 31 (50%) 13 (20.97%) 18 (29.03%) 31 (50%) 26 (41.94%) 36 (58.06%) 62 (100%) 8 (12.9 %) 6 (9.68%) 13 (20.97%) 4 (6.45%) 31 (50%) 6 (9.68%) 10 (16.13%) 9 (14.52%) 6 (9.68%) 31 (50%) 14 (22.58%) 16 (25.81%) 22 (35.48%) 10 (16.13%) 62 (100%) 14 (22.58%) 17 (27.42%) 0 (0%) 0 (0%) 31 (50%) 2 (3.23%) 7 (11.29%) 10 (16.13%) 12 (19.35%) 31 (50%) 16 (25.81%) 24 (38.71%) 10 (16.13%) 12 (19.35%) 62 (100%) 12 (19.35%) 19 (30.65%) 0 (0%) 0 (0%) 31 (50%) 3 (4.84%) 10 (16.13%) 9 (14.52%) 9 (14.52%) 31 (50%) 15 (24.19%) 29 (46.77%) 9 (14.52%) 9 (14.52%) 62 (100%) Tekanan darah sistol kelompok DM tipe 2 tanpa komplikasi terbanyak ditemukan pada rentang 120-139 mmHg dengan jumlah sebanyak 17 orang (27.42%), sedangkan untuk kelompok DM tipe 2 dengan stroke jumlah sampel terbanyak ditemukan pada rentang >160 mmHg dengan jumlah 12 orang (19.35%). Tekanan darah diastol pada kelompok DM tipe 2 tanpa komplikasi terbanyak ditemukan pada rentang 80-89 mmHg sebanyak 19 orang (30.65%). commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 36 Jumlah sampel terbanyak pada dengan kelompok DM tipe 2 dengan stroke juga ditemukan pada rentang tekanan darah sistol 80-89 mmHg dengan jumlah 10 orang (16.13%). B. Uji Normalitas Uji normalitas dilakukan terlebih dahulu sebelum dilakukan uji beda, untuk mengetahui apakah data terdistribusi normal atau tidak. Uji Kolmogorov-Smirnov dipilih karena jumlah sampel dalam penelitian ini berjumlah lebih dari 50 subjek. Hasil uji normalitas data pada umur dan parameter laboratorium ditampilkan dalam tabel 4 berikut: Tabel 4. Uji Normalitas Kolmogorov-Smirnov Variabel Kolmogorov-Smirnov Z Umur 0.655 Glukosa Darah Puasa 1.076 Glukosa Darah 2 Jam PP 1.182 Kreatinin 0.976 Asam Urat 1.488 Kolesterol Total 0.948 LDL 0.835 HDL 0.704 Trigliserid 1.253 Tekanan Darah Sistol 1.694 Tekanan Darah Diastol 2.115 Sebaran data dikatakan normal jika nilai Z di bawah 1.97. Pada tabel di atas terlihat bahwa nilai Z semua variabel kecuali tekanan darah diastol, berada di bawah 1.97. Hal ini menunjukkan commit to user bahwa sebaran data masing- perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 37 masing variabel selain tekanan darah diastol normal, sehingga penelitian ini dilanjutkan dengan uji beda parametrik yaitu uji t independen. Variabel tekanan darah diastole memiliki nilai Z di atas 1.97, berarti data tidak terdistribusi normal, sehingga dilakukan uji beda nonparametrik yaitu uji Mann-Whitney. C. Uji Beda t Independen dan Uji Beda Mann Whitney Uji beda dilakukan sesuai dengan hasil uji normalitas, yaitu uji t independen untuk semua variabel selain tekanan darah diastol. Variabel tekanan darah diastol diuji dengan uji Mann Whitney. Karakteristik subjek penelitian berdasarkan umur, hasil pemeriksaan laboratorium, dan tekanan darah disajikan dalam tabel 5 berikut: Tabel 5. Uji Beda Karakteristik Subjek Penelitian Berdasarkan Umur, Hasil Pemeriksaan Laboratorium, dan Tekanan Darah Karakteristik Umur (tahun) Glukosa darah puasa (mg/dl) Glukosa darah 2 jam PP (mg/dl) Kreatinin (mg/dl) Kolesterol total (mg/dl) LDL (mg/dl) HDL (mg/dl) Trigliserid (mg/dl) Tekanan Darah Sistol (mmHg) Tekanan Darah Diastol (mmHg) DM 2 tanpa Komplikasi (Rerata + SD) 55 + 5.07 191.9 + 97.14 DM 2 dengan Stroke (Rerata + SD) 55.35 + 5.24 200.61 + 83.1 0.787 0.706 241.06 + 107.06 254.84 + 100.07 0.603 0.835 + 0.17 217.74 + 50.66 0.87 + 0.18 217.87 + 47.14 0.473 0.992 132.23 + 27.99 47.29 + 9.56 177.81 + 128.83 117.1 + 9.02 143.45 + 37.78 41.39 + 9.58 169.03 + 82.31 152.26 + 26.67 0.189 0.018 0.751 0.000 76.45 + 5.51 88.06 + 13.77 0.000 commit to user p perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 38 Karakteristik yang memiliki nilai p signifikan (p < 0.05) dilihat dari tabel 5 di atas adalah HDL dengan p = 0.018 serta tekanan darah sistol dan diastol dengan p = 0.000. Karakteristik lain yaitu umur, glukosa darah puasa, glukosa darah 2 jam PP, kreatinin, kolesterol total, LDL, dan trigliserid dilihat dari tabel 5, tidak ditemukan perbedaan signifikan di antara dua kelompok. Hasil uji t independen kadar asam urat serum ditampilkan dalam tabel 6 berikut: Tabel 6. Hasil Uji t Independen Asam Urat Serum Kadar asam Standar Nilai Rerata urat serum Deviasi Minimum DM tipe 2 4.445 0.8571 2.6 tanpa komplikasi DM tipe 2 5.129 1.2833 3.4 dengan stroke *) table output SPSS dapat dilihat di lampiran. Nilai maksimum 7.3 8.6 Analisis Uji T p= 0.017 Tabel 6 di atas menunjukkan hasil uji t independen kadar asam urat serum didapatkan nilai p = 0.017, artinya terdapat perbedaan signifikan antara rerata kadar asam urat serum pasien DM tipe 2 tanpa komplikasi dan DM tipe 2 dengan stroke, karena nilai p < 0.05 dan dapat dilihat bahwa rerata kadar asam urat serum pasien DM tipe 2 dengan stroke lebih tinggi dibandingkan dengan DM tipe 2 tanpa komplikasi. D. Perhitungan Rasio Prevalensi Tujuan penelitian ini dapat dicapai dengan melakukan uji t independen. Analisis tambahan dilakukan dengan menghitung rasio prevalensi, yaitu perbandingan antara prevalensi penyakit (efek) pada commit to user kelompok dengan risiko positif dengan prevalensi penyakit pada kelompok perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 39 dengan risiko negatif (Arif, 2004). Kadar asam urat serum dikelompokkan secara nominal menjadi kelompok hiperurisemia dan normourisemia agar melakukan perhitungan ini. Jumlah subjek penelitian (n) masing-masing kelompok disajikan dalam tabel 7 berikut: Tabel 7. Hasil Pengamatan Cross Sectional untuk Menghitung Rasio Prevalensi Hiperurisemia (>6.1 mg/dl) Normourisemia (2.4-6.1 mg/dl) Total DM 2 dengan stroke 7 (A) DMT tanpa komplikasi 1 (B) 24 (C) 30 (D) 54 31 31 62 Total 8 Rasio prevalensi dapat dihitung berdasarkan tabel 7 di atas dengan rumus sebagai berikut: Rasio prevalensi = = = 𝐴 𝐶 ∶ 𝐴+𝐵 𝐶+𝐷 24 7 ∶ 7 + 1 24 + 30 7 24 ∶ 8 54 = 1.97 Hasil perhitungan rasio prevalensi adalah 1.97. Interpretasi Rasio Prevalensi (RP) harus diikuti dengan nilai interval kepercayaan atau confidence interval (CI) yang dikehendaki. CI dihitung dengan rumus sebagai berikut: commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 40 CI (95%) = eloge RP−1.96 x SE(loge RR) sampai eloge RP+1.96 x SE(loge RR) CI (95%) = eloge1.97−1.96 x 0.254 sampai eloge1.97+1.96 x 0.254 = e0.86−1.96 x 0.254 sampai e0.86+1.96 x 0.254 = e0.36 sampai e1.36 = 2.7180.36 sampai 2.7181.36 = 1.433 sampai 3.896 Keterangan: e (epsilon) adalah suatu konstanta dengan nilai e = 2.718. Nilai CI (95%) yang diperoleh berdasarkan perhitungan di atas adalah 1.433 – 3.896. commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id BAB V PEMBAHASAN Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui ada tidaknya perbedaan kadar asam urat serum pada pasien DM tipe 2 dengan stroke dan tanpa komplikasi. Adanya perbedaan ini diketahui melalui uji t independen dengan membandingkan rerata kadar asam urat antar kedua kelompok. Kadar asam urat serum diperoleh dengan melihat hasil pemeriksaan asam urat serum pada data rekam medis pasien. Data sampel kelompok pasien DM tipe 2 dengan stroke diperoleh melalui data rekam medis pasien rawat inap tahun 2005-2010, sedangkan untuk kelompok DM tipe 2 tanpa komplikasi diperoleh melalui data rekam medis pasien DM tipe 2 rawat jalan pada tahun 2010. Pengukuran kadar asam urat serum dilaksanakan di Bagian Patologi Klinik RSUD Dr. Moewardi. Alat pengukur asam urat yang digunakan di RSUD Dr. Moewardi adalah spektrofotometer dengan tiga merek dagang berbeda, yaitu Hitachi, Advia, dan Dimension. Pengukuran dilakukan dengan metode enzymatic colorimetric, dengan nilai rujukan normal adalah 2.4 – 6.1 mg/dl. Pengukuran asam urat serum dengan merek dagang yang berbeda memberikan hasil yang tidak jauh berbeda sepanjang metode yang digunakan sama, sehingga peneliti mengasumsikan bahwa hasil pemeriksaan dengan merek dagang berbeda memberikan hasil pengukuran yang kurang lebih sama, meskipun untuk mendapatkan hasil paling objektif sebaiknya pengukuran dilakukan dengan satu alat saja. commit to user 41 perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 42 Beberapa penyakit yang dapat mempengaruhi kadar asam urat serum dikendalikan dalam penelitian ini sesuai dengan kriteria eksklusi dalam rancangan penelitian. Peneliti menetapkan suatu data layak dijadikan sebagai sampel penelitian dengan melakukan analisis rekam medis. Penetapan suatu data sebagai sampel sebenarnya akan lebih baik jika dilakukan beberapa pemeriksaan penunjang lain. Peneliti memberikan contoh untuk penentuan eksklusi akibat adanya arthritis gout. Penyingkiran arthritis gout ini akan lebih baik jika pasien tersebut benar-benar diperiksa terlebih dahulu apakah ada gejala dan tanda arthritis gout, karena mungkin saja pasien tersebut sudah mengalami arthritis gout namun hal ini tidak diperiksakan sehingga tidak ada keterangan dalam rekam medisnya. Contoh lain misalnya untuk kelompok DM tipe 2 tanpa komplikasi. Penetapan sebuah sampel bebas dari komplikasi nefropati sebaiknya selain dilihat dari kreatinin, juga dilihat dari urinnya, apakah terdapat proteinuria atau mikroalbuminuria, karena dengan kreatinin yang masih dalam batas normal namun terdapat mikroalbuminuria atau proteinuria, pasien tersebut sudah dinyatakan mengalami nefropati. Pada penelitian ini tidak semua pasien DM tipe 2 diperiksa apakah terdapat mikroalbuminuria atau proteinuria, sehingga peneliti lebih banyak menapis nefropati melalui kreatinin. Penapisan tidak adanya komplikasi pada subjek dengan DM tipe 2 seharusnya dilkukan dengan pemeriksaan secara menyeluruh, di mana semua tempat yang berkemungkinan mengalami komplikasi akibat DM diperiksa, termasuk pemeriksaan mata.EKG, dan lain-lain. commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 43 Subjek penelitian ini sebagian berjenis kelamin laki-laki dan perempuan dengan jumlah yang sama setiap kelompok dengan tujuan matching sampel. Matching sampel sebaiknya dilakukan dalam satu kelompok, yaitu 50% (16 sampel) perempuan dan 50% (16 sampel) laki-laki untuk masing-masing kelompok. Peneliti menemukan kesulitan dalam pemenuhan jumlah sampel dengan matching tersebut, karena adanya keterbatasan data, di mana jumlah sampel laki-laki untuk kelompok DM tipe 2 dengan stroke yang sesuai dengan kriteria hanya ada 13 sampel. Jika peneliti memenuhi kriteria matching tersebut dengan nominal masing-masing 13 sampel untuk laki-laki dan perempuan setiap kelompok, maka jumlah sampel minimal untuk penelitian yaitu 31 sampel ini tidak dapat terpenuhi. Penelti terpaksa mengenapkan jumlah sampel menjadi 31 dengan menambah proporsi sampel perempuan untuk memenuhi jumlah sampel minimal. Penambahan proporsi sampel perempuan sebenarnya tidak terlalu berpengaruh dalam peneltian ini, karena kadar normal asam urat serum untuk lakilaki dan perempuan disamakan dalam penelitian ini. Jumlah sampel berjenis kelamin perempuan pada kedua kelompok lebih banyak dibanding dengan lakilaki dilihat dari tabel 3. Jumlah sampel terbanyak pada kelompok DM tipe 2 tanpa komplikasi dilihat dari segi usia terletak pada usia 56-60 tahun, sedangkan untuk kelompok dengan stroke terletak pada usia 50-55 tahun. Komplikasi penyakit akibat diabetes dipengaruhi oleh banyak faktor, mulai dari lamanya penyakit (onset), tingginya gula darah, usia, hipertensi, merokok, serta protein di urin (Anna dan Asep, 2011). Peneliti tidak dapat menemukan data onset penyakit melalui data rekam medis commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 44 untuk kelompok DM tipe 2 dengan stroke. Terdapat kemungkinan bahwa pasien dari kelompok DM tipe 2 dengan stroke ini mempunyai onset lebih lama daripada kelompok yang lain. Selain itu, menurut McFarlan (2005), ternyata pasien stroke sering menderita DM tipe 2 yang tidak terdiagnosis, di mana 20% pasien DM dengan stroke baru terdiagnosis diabetes saat pertama kali terserang stroke. Pada rentang usia tertua, yaitu 61-65 tahun, sampel kelompok DM tipe 2 tanpa komplikasi berjumlah 4 orang, lebih sedikit daripada kelompok DM tipe 2 dengan stroke yang berjumlah 6 orang. Hal ini dapat disebabkan karena semakin lama onset pasien menderita DM, maka semakin tinggi kemungkinan pasien mendapat komplikasi dan kejadian komplikasi juga dipengaruhi oleh bertambahnya usia Tekanan darah dikelompokkan berdasarkan klasifikasi JNC 7 (The Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure) sesuai pada tabel 3. Pasien dinyatakan hipertensi jika tekanan darah sistolnya >140 mmHg atau tekanan darah diastolnya >90 mmHg. Tidak ada sampel yang mengalami hipertensi pada kelompok DM tipe 2 tanpa komplikasi, di mana hal ini sesuai dengan definisi operasional penelitian. Sebanyak 17 orang termasuk dalam kelompok pre-hipertensi jika dilihat dari tekanan darah sistol dan jika dilihat dari tekanan darah diastole sebanyak 19 orang termasuk pre-hipertensi dalam kelompk DM tipe 2 tanpa komplikasi. Hal ini berhubungan dengan perjalanan penyakit DM yang melibatkan proses aterosklerosis dan munculnya komplikasi hipertensi. Sebanyak 22 (70.97%) dari 31 sampel kelompok DM tipe 2 dengan stroke, mengalami hipertensi jika dilihat dari tekanan darah sistol, sedangkan jika dilihat commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 45 dari tekanan darah diastol, sebanyak 18 (58.1%) sampel dari 31 sampel kelompok ini mengalami hipertensi. Hal ini sesuai dengan penelitian Susworo (2005), yang menyatakan bahwa hipertensi merupakan faktor risiko kuat terhadap stroke pada pasien DM tipe 2 (RP = 4.564, CI = 2.11-9.88). Uji normalitas Kolmogorov-Smirnov diperlukan terlebih dahulu sebelum melakukan uji beda untuk mengetahui apakah data terdistribusi normal atau tidak. Semua karakteristik yang diperoleh penulis, yaitu umur, glukosa darah puasa, glukosa darah 2 jam PP, kreatinin, koleserol total, LDL, HDL, trigliserida, tekanan darah sistol, dan tekanan darah diastol diuji dengan uji normalitas ini. Hasil uji ini ditampilkan dalam tabel 4 dengan hasil semua data terdistribusi normal, kecuali tekanan darah diastol. Data terdistribusi normal selanjutnya diuji dengan uji beda parametrik yaitu uji t independen, sementara data yang tidak terdistribusi normal diuji dengan uji beda nonparametrik yaitu uji Mann-Whitney. Kadar HDL berbeda secara signifikan antara 2 kelompok, dengan rerata pada kelompok DM tipe 2 dengan stroke adalah 41.39 mg/dl, serta 47.29 mg/dl pada kelompok DM tipe 2 tanpa komplikasi seperti tampak dalam tabel 3. Hal ini sesuai dengan teori, di mana peningkatan kadar HDL dapat menurunkan risiko stroke (Bethesda, 2011), karena HDL dapat mencegah oksidasi LDL yang dapat menimbulkan aterosklerosis, meningkatkan transport LDL dari jaringan perifer ke hati sehingga terjadi degradasi, mengangkut antioksidan ke LDL sehingga LDL menjadi kurang rentan terhadap oksidasi pada endotel (Sacco et al., 2001). Tekanan darah sistol dan diastol dalam penelitian ini juga berbeda signifikan dengan p = 0.000, dengan rerata tekanan darah sistol pada kelompok commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 46 DM tipe 2 dengan stroke adalah 152 mmHg, serta 117 mmHg pada kelompok DM tipe 2 tanpa komplikasi, sedangkan rerata tekanan darah diastol pada kelompok DM tipe 2 dengan stroke adalah 88 mmHg, serta 76 mmHg pada kelompok DM tipe 2 tanpa komplikasi. Perbedaan yang signifikan ini dapat terjadi karena peneliti memang mengendalikan tekanan darah pada kelompok DM tipe 2 tanpa komplikasi, di mana tekanan darah tidak boleh mencapai 140/90 mmHg. Hal ini dilakukan karena hipertensi merupakan salah satu komplikasi tersering pada diabetes, di mana 2 dari 3 pasien diabetes mengalami hipertensi. Selain itu, berdasarkan teori, hipertensi merupakan faktor risiko stroke nomor satu (Susworo, 2005; Seibel, 2009; Turana, 2011). Hasil pemeriksaan laboratorium yang lain, meliputi glukosa darah puasa, glukosa darah 2 jam PP, kolesterol total, LDL, dan trigliserida tidak ditemukan perbedaan signifikan di antara dua kelompok. Hal ini dapat terjadi karena peneliti tidak mengendalikan variabel-variabel yang dapat mempengaruhi hasil penelitian laboratorium untuk glukosa darah, kolesterol total, LDL, dan trigliserida, seperti asupan makanan dan obat-obatan. Peneliti hanya mengendalikan variabel obatobatan yang berpengaruh terhadap kadar asam urat. ROS (Reactive Oxygen Species) merupakan faktor yang berperan terhadap peningkatan stres oksidatif pada DM di samping karena defisiensi antioksidan (Fonseca et al., 2004). ROS pada DM dihasilkan melalui meningkatnya FFA sirkulasi akibat resistensi insulin (Opie, 2006) serta peningkatan AGEs dan aktivasi PKC akibat hiperglikemia (Krentz et al., 2005). Semua senyawa oksigen reaktif (ROS) merupakan oksidan yang kuat. Sifatnya sangat berbahaya dan commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 47 merusak sel, sehingga menimbulkan keadaan yang disebut dengan stres oksidatif. Dampak negatif oksidan ini diatasi dengan senyawa antioksidan (Suryohudoyo, 2000). Salah satu antioksidan alami tubuh adalah asam urat. Asam urat yang bersirkulasi pada konsentrasi normal merupakan salah satu antioksidan utama yang melindungi sel tubuh dari kerusakan oksidatif. Peningkatan asam urat secara akut merupakan antioksidan, tetapi peningkatan kronik asam urat berhubungan dengan risiko stroke (Sautin dan Richard, 2008). Meskipun asam urat merupakan salah satu antioksidan utama dalam sirkulasi (Sautin dan Richard, 2008), tapi asam urat juga mampu menginduksi stres oksidatif di berbagai sel, termasuk sel otot polos vaskuler (Corry et al., 2008). Mekanisme patogenik proses ini melibatkan penurunan bioavalabilitas NO (nitrit oksida) di otot polos vaskular dan sel endotel (Gersch et al., 2008). Asam urat yang meningkat pada DM adalah salah satu bentuk upaya tubuh untuk mengatasi oksidatif stres dan defisiensi antioksidan yang terjadi akibat resistensi insulin dan hiperglikemi berkepanjangan. Namun, karena hal ini berlangsung lama, maka peningkatan asam urat ini tidak lagi bersifat sebagai antioksidan, melainkan prooksidan. Asam urat menjadi prooksidan karena mampu menghasilkan radikal bebas dalam reaksinya dengan oksidan lain (Sautin dan Richard, 2008). Johnson et al. (2003) menambahkan, jika kadar asam urat lebih dari normal, maka asam urat bersifat prooksidan. Asam urat berlebih juga merangsang oksidasi LDL melalui stimulasi lipid peroxidase yang diduga berperan pada penebalan tunica intima media pembuluh darah pada proses commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 48 aterosklerosis (Alderman, 2007). Atherosklerosis yang terjadi pada pembuluh darah otak inilah yang dapat menimbulkan stroke. Tabel 6 menunjukkan hasil uji t independen pada variabel yang diteliti sebagai tujuan penelitian, yaitu asam urat serum. Tampak dalam tabel 6 bahwa rerata kadar asam urat serum pada kelompok DM tipe 2 tanpa komplikasi adalah 4.445 mg/dl, sedangkan pada kelompok DM tipe 2 dengan stroke, ternyata reratanya lebih tinggi, yaitu 5.129 mg/dl. Hasil analisis uji t independen ini menghasilkan nilai p = 0.017 (p < 0.05), berarti terdapat perbedaan signifikan kadar asam urat serum pada pasien DM tipe 2 dengan stroke dan tanpa komplikasi. Hal ini sesuai dengan penelitian sebelumnya oleh Lehto et al. (1998) yang menyimpulkan bahwa hiperurisemia merupakan prediktor kuat terjadinya stroke pada pasien DM tipe 2 dengan OR = 1.93, CI = 1.30-2.86, dan p = 0.001. Penelitian ini juga sesuai dengan penelitian sebelumnya di RSUP Dr. Sardjito oleh Prabowo (2007) yang menyimpulkan bahwa ada hubungan bermakna antara hiperurisemia dan stroke yang berat pada penderita DM tipe 2 dengan RP = 2.68 dengan 95% CI (1.75 – 4.05) dan p < 0.001. Analisis tambahan dilakukan dengan mengkategorikan kadar asam urat serum ke dalam kelompok normourisemia dan hiperurisemia dengan tujuan menghitung rasio prevalensi (RP). Rasio prevalensi memberikan gambaran peran faktor risiko terhadap terjadinya efek atau penyakit (Sastroasmoro dan Sofyan, 2008). Rasio prevalensi memberikan gambaran peran kadar asam urat serum sebagai faktor risiko terjadinya stroke sebagai komplikasi pada pasien DM tipe 2. Hasil perhitungan rasio prevalensi sesuai data pada tabel 8 diperoleh nilai RP = commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 49 1.97. Nilai RP > 1 berarti dugaan adanya faktor risiko terhadap efek (sakit) memang benar, tetapi perlu diingat bahwa interpretasi rasio prevalensi harus diikuti nilai interval kepercayaan (IK) atau confidence interval (CI) yang dikehendaki, untuk menentukan apakah RP tersebut bermakna atau tidak. Interval kepercayaan menunjukkan rentang nilai RP yang diperoleh pada populasi terjangkau bila sampling dilakukan berulang-ulang. Rasio prevalensi dinyatakan bermakna jika nilai CI selalu di atas 1 (Arif, 2004). Hasil perhitungan CI pada penelitian ini adalah selalu di atas 1, dengan CI = 1.43 – 3.89 dengan derajat kepercayaan 95% (z=1.96). Hal ini berarti bahwa kadar asam urat serum yang tinggi melebihi normal (hiperurisemia) memang merupakan faktor risiko untuk terjadinya stroke sebagai komplikasi pada pasien DM tipe 2, di mana pasien DM tipe 2 yang hiperurisemia mempunyai risiko stroke 1.97 kali lebih besar terserang stroke daripada pasien DM tipe 2 yang kadar asam urat serumnya normal. Hasil penelitian serupa oleh Prabowo (2007) dengan metode cross sectional seperti yang telah dijelaskan sebelumnya, memberikan nilai rasio prevalensi yang lebih tinggi daripada penelitian ini. Hal ini dapat terjadi karena beberapa hal, yaitu: (1) kadar asam urat serum normal antara laki-laki dan perempuan berbeda, (2) menggunakan jumlah sampel yang lebih banyak daripada penelitian ini, (3) penelitian dilakukan pada DM dengan stroke yang berat, dan (4) menggunakan data primer sehingga penetapan criteria eksklusi dan inklusi dapat dilakukan dengan lebih ketat. Penelitian ini tetap memiliki kelemahan meskipun memberikan hasil uji beda dengan nilai p yang signifikan (p < 0.05), RP > 1, dan CI tidak melalui 1. commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 50 Salah satu kelemahan daam penelitian ini terjadi karena rujukan normal kadar asam urat serum normal yang digunakan dalam penelitian ini disamakan antara laki-laki dan perempuan, sesuai dengan rujukan dari Bagian Laboratorium Patologi Klinik RSUD Dr. Moewardi. Hal ini bertentangan dengan teori yang menyatakan bahwa kadar asam urat serum normal pada perempuan lebih rendah, karena estrogen meningkatkan ekskresi asam urat dalam urin (Person, 2006). Nilai normal yang sama antara laki-laki dan perempuan ini sangat berpengaruh pada perhitungan nilai rasio prevalensi, karena berhubungan dengan cut-off point hiperurisemia. Hal inilah yang menyebabkan nilai rasio prevalensi pada penelitian ini lebih rendah dibandingkan penelitian sebelumnya oleh Prabowo (2007). Beberapa kelemahan lain dalam penelitian ini antara lain: (1) sulitnya menentukan mana yang sebab dan mana yang akibat, karena pengambilan data risiko (kadar asam urat serum) dan efek (stroke pada diabetes) dilakukan pada saat yang bersamaan, (2) masih ada variabel luar yang seharusnya terkendali, tapi sulit dikendalikan, seperti obat-obatan yang mempengaruhi kadar asam urat pada pasien kelompok DM tipe 2 dengan stroke, karena data ini tidak ditemukan pada data rekam medis, (3) masih ada variabel luar yang tidak dapat dikendalikan, seperti merokok dan status obesitas (tidak ditemukan dalam data rekam medis), serta asupan nutrisi, aktivitas sehari-hari, dan kondisi psikologis, (4) sulitnya menentukan subjek pada kelompk DM tipe 2 dengan komplikasi, karena untuk menilai ada tidaknya komplikasi diperlukan berbagai macam pemeriksaan yang belum dapat dilakukan karena penggunaan data sekunder serta adanya keterbatasan waktu dan dana. commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id BAB VI SIMPULAN DAN SARAN A. Simpulan Berdasarkan penelitian yang telah dilakukan dapat disimpulkan bahwa ada perbedaan kadar asam urat serum pasien DM tipe 2 dengan stroke dan tanpa komplikasi yang bermakna. Peningkatan asam urat serum pada pasien DM tipe 2 meningkatkan risiko terjadinya stroke sebanyak 1.97 kali lebih tinggi dibanding pasien DM tipe 2 dengan asam urat serum normal. B. Saran Berdasarkan penelitian yang telah dilakukan, berikut ini saran yang dapat diberikan oleh peneliti: 1. Penelitian lanjutan yang lebih baik dapat dilakukan dengan metode yang lebih baik misalnya dengan studi kohort untuk dapat menentukan hubungan sebab akibat dengan lebih jelas. 2. Penelitian lanjutan yang lebih baik juga dapat dilakukan dengan mengendalikan faktor perancu lain yang belum dapat dikendalikan dalam penelitian ini. 3. Penelitian lanjutan yang lebih baik juga dapat dilakukan dengan penentuan sampel secara lebih ketat dengan menggunakan data commit to user 51 perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 52 primer serta melakukan berbagai pemeriksaan penunjang yang diperlukan. 4. Laboratorium Patologi Klinik RSUD Dr. Moewardi dianjurkan untuk melakukan pengecekan ulang terhadap nilai rujukan normal kadar asam urat serum antara laki-laki dan perempuan. 5. Pasien DM dan dokter juga dianjurkan untuk mulai mengontrol kadar asam urat serum selain mengontrol kadar glukosa darah secara rutin. commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id DAFTAR PUSTAKA Agosti, V., Graziano, S., Artiaco L., Sorrentino G. 2009. Biological mechanism of stroke prevention by physical activity in type 2 diabetes. Acta Neurol Scand. 119:213-223. Akram, M., H. M. Asif., Khan U., Naveed A., Qaiser J., Asadullah M., Tariq S., et al. 2011. Obesity and the risk of hyperuricemia in Gadap Town, Karachi. African Journal of Biotechnology. 10(6):996-998. Alderman, M. H. 2007. Uric acid and cardiovascular disease. Circulation. pp:880883. Ames, B. N., Richard C., Elizabeth S., Paul H. 1981. Uric acid provides an antioxidant defense in humans against oxidant and radical-caused aging and cancer: A hypothesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 78(11):6858-6862. Anna, L. K., Asep C. 2011. Diabetes Sahabatnya Hipertensi. http://health.kompas.com/read/2011/06/08/16102254/Diabetes.Sahabatnya .Hipertensi, (18 Agustus 2011). Arboix, A., Antoni R., Luis G. E., Lourdes de M., Joan M., Montserrat O. 2005. Cerebral infarction in diabetes: clinical pattern, stroke subtypes, and predictors of in-hospital mortality. BMC Neurology. 5:9. Arief, Muhammad. 2004. Pengantar Metodologi Penelitian Untuk Ilmu Kesehatan. Klaten: CSGF. Asplund K, Hagg E, Helmers C, Lithner F., Strand T., Wester P. O. 1980. The natural history of stroke in diabetic patients. Acta Med Scand. 207:417424. Becker, M. A, Jolly M. 2006. Hyperuricemia and associated diseases. Rheum Dis Clin North Am. 32(2):275-93. commit to user 53 perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 54 Bethesda. 2011. Mengendalikan Faktor Risiko Stroke. www.strokebethesda.com. (18 Agustus 2011). Bhole, V., Jee Woong J. C., Sung Woo K., Mary de Vera., Hyon C. 2010. Serum uric acid levels and the risk of type 2 diabetes: a prospective study. The American Journal of Medicine. 123:957-961. Bos, M. J., Peter J. K., Albert H., Jacqueline C. M. W., Monique M. B. B. 2006. Uric acid is a risk factor for myocardial infarction and stroke: The Rotterdam study. Journal of the American Heart Association. 37:15031507. Bousser, Marie-Germaine. 2008. Book review: stroke practical management. N Engl J Med. 359:1188-1189. Brownlee, M. 2005. The pathobiology of diabetic complication: an unflying mechamism. Diabetes. 24: 1615-25. Budiarto, G. 2011. Diabetes dan Stroke Iskemik. http://www.domeclinic. com/artikel/diabetes-dan-stroke-iskemik.html?showall=1. (14 Maret 2011). Čaušević, A., Sabina S., Amra M. D., Bakira C., Tanja D., Maja M., Tamer B. 2010. Relevance of uric acid in progression of type 2 Diabetes Mellitus. Bosnian Journal of Basic Medical Sciences. 10(1):55-59. Corry, D. B., Eslami P., Yamamoto K., Nyby M. D., Makino H., Tuck M. L. 2008. Uric acid stimulates vascular smooth muscle cell proliferation and oxidative stress cia the vascular renin angiotensin system. J Hypertens. 26:269-275. Depkes. 2005. Pharmaceutical Care untuk Diabetes Mellitus. Direktorat Bina Farmasi Komunitas dan Klinik Direktorat Jenderal Bina Kefarmasian dan Alat Kesehatan Departemen Kesehatan RI. Jakarta. Depkes. 2006. Penderita Diabetes Indonesia commit to user www.depkes.go.id. Jakarta. Urutan ke-4 di Dunia. perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 55 Dorland, W. A. N. 2002. Kamus Kedokteran Dorland Edisi 25. Cetakan I. Jakarta: EGC. pp:1063, 2338. Dugdale, D. C. 2009. Uric Acid - Blood. http://www.nlm.nih.gov/ medlineplus/ency/article/003476.htm (18 Juli 2011). Fachir, H., Setiawan, B. 2005. Stres oksidatif dan nitrosatif pada berbagai faktor risiko stroke. B.I.Ked. 37:94-99. Feig, D. I., Duk-Hee K., Richard J. J. 2008. Uric acid and cardiovascular risk. N Eng J Med. 359:1811-21. Fonseca, V., Desouza C., Asnani S., Jialal I. 2004. Nontradisional risk factor for cardiovascular disease in diabetes. Endocrine Review. 25(1): 153-175. Fowler, M. J. 2008. Microvascular and macrovascular complications of diabetes. Clinical Diabetes. 26(2):77-82. Gersch, C., Sergiu P. P., Kyung M. K., Alexander A., Richard J. J., George N. H. 2008. Inactivation of nitric oxide by uric acid. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 27(8):967-78. Gustaviani, R. 2007. Diagnosis dan Klasifikasi Diabetes Mellitus. In: Aru W. S., Bambang S., Idrus A., Marcellus S. K., Siti S. (eds). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid III Edisi IV. Cetakan kedua. Jakarta: Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. pp:1857. Guyton, A. C., John E. H. 2008. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran Edisi 11. Cetakan pertama. Jakarta: EGC. pp:1022-1023. Hartwig, M. S. 2006. Penyakit serebrovaskular. In: Sylvia A. P., Lorraine M. W. (eds). Patofosiologi Konsep Klinis Proses-proses Penyakit Volume 2. Cetakan I. Jakarta: EGC. pp: 1105-1132. commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 56 Heinig, M., Richard J. J. 2006. Role of uric acid in hypertension, renal disease and metabolic syndrome. Cleveland Clinic Journal of Medicine. 73(12):10591064. Hidayat, R. 2009. Gout dan Hiperurisemia. Medicinus. 22(1):47-50. Kishore, P. 2008. Diabetes Mellitus. http://www.merckmanuals.com/home /sec13/ch165/ch165a.html (16 Februari 2011). Kodama, S., Kazumi S., Yoko Y., Mihoko A., Ayumi S., Kumiko T., Aki S., et al. 2009. Association between serum uric acid and development of type 2 diabetes. Diabetes Care. 32:1737-1742. Koenig, W., Christa M. 2008. Uric acid, type 2 diabetes, and cardiovascular diseases: fueling the common soil hypothesis? Clinical Chemistry. 54(2):231-233. Japardi, I. 2002. Patofisiologi Stroke Infark Akibat Tromboemboli. library.usu.ac.id/download/fk/bedah-iskandar%20japardi31.pdf. (10 Desember 2009). Johnson, R. J., Kang D. H., Feig D. I, Kivlighn S., Kanelis J., Watanabe S., Tuttle K. R., Mazzali M. 2003. Is there a pathogenic role of uric acid in hypertension, cardiovascular, and renal disease? Hypertension Journal. pp: 1183-1190. Jolanda, D. 2005. Faktor-faktor yang Berperan Terhadap Kejadian Resistensi Insulin Pada Pasien Hipertensi Esensial Non Diabetika. Semarang: Universitas Diponegoro. Tesis. Krentz, A., Lawrence J. M., Summers L. K. M., Walton I. 2005. Diabetes and cardiovascular disease. In clinical Practise Series. London: Elsevier Limited. pp: 8-23. Lehto, S., Leo N., Tapani R., Markku L. 1998. Serum uric acid is a strong predictor of stroke in patients wit non-insulin-dependent diabetes mellitus. commit to user Stroke. 29:635-9. perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 57 Lele, R. D. 2008. Causation, prevention, and reversal of vascular endothelial disfunction (review article). Third National Congress of Indian Stroke Association. 8-9 Februari, Golden view Resort. Lelyana, R. 2008. Pengaruh Kopi Terhadap Kadar Asam Urat Darah. Semarang: Universitas Diponegoro. Tesis. Mahmood, I. H. 2007. Serum uric acid concentration in patients with type 2 Diabetes Mellitus during diet or glibenclamide therapy. Pakistan Journal of Medical Science. 23(3):361-365. Maiti, R., Neeraj K. A. 2007. Atherosclerosis in diabetes mellitus: role of inflammation. Indian Journal of Medical Sciences. 61: 293-306. Matthael, S., Stumvoll M., Kellerer M., Haring H. U. 2000. Pathophysiology and pharmacological treatment of insulin resistance. Endocrine Reviews. 21: 585-618. Mayes, P. A. 2003a. 13. Oksidasi Biologi. In: Robert K. M., Daryl K. G., Peter A. M., Victor W. R. (eds). Biokimia Harper Edisi 25. Cetakan pertama. Jakarta: EGC. pp:619. Mayes, P. A. 2003b. 52. Struktur dan Fungsi Vitamin Larut Air. In: Robert K. M., Daryl K. G., Peter A. M., Victor W. R. (eds). Biokimia Harper Edisi 25. Cetakan pertama. Jakarta: EGC. pp:829. McFarlane, S. I., Domenic A. S., James R. S. 2005. Stroke in patients with diabetes and hypertension. J Clin Hypertens. 7:286-292. Newsholme, P., Haber E. P., Hirabara S. M., Rebelato E. L. O., Procopio J., Morgan D., Olivera-Emilio H. C., et al. 2007. Diabetes associated cell stress and dysfunction: role of mitochondrial and non-mitochondrial ROS production and activity. J Physiol. 583:9-24. commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 58 Opie, L. 2006. The metabolic syndrome – Does it exist? In (Opie, L., Kasuga M., Yellon D. M., eds). Diabetes at The Limit II. Kyoto: University of Cape Town Press. pp: 97-110. Pearson, N. L. 2006. Hyperuricemia and gout. CPJ/RPC. 139(4):62. Peppa, M., Uribarri J., Vlassara H. 2003. Glucose, advanced glycation end products, and diabetes complications: what is new and what works. Clinical Diabetes. 21:186-7. Prabowo, T. 2007. Hubugan Antara Hiperurikemia dan Stroke yang Berat pada Diabetes Mellitus Tipe 2. Universitas Gadjah Mada. Tesis. Putra, T. R. 2007. Hiperurisemia. In: Aru W. S., Bambang S., Idrus A., Marcellus S. K., Siti S. (eds). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid II Edisi IV. Cetakan kedua. Jakarta: Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. pp:1203-1207. Rachmawati, I. 2009. Faktor Risiko Kejadian Stroke pada Penderita Diabetes Mellitus. Surabaya: Universitas Airlangga. Skripsi. Riskesdas. 2007. Laporan Hasil Riset Kesehatan Dasar Nasional. Jakarta: Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan. Rodwell, Victor. 2003. Metabolisme Nukleotida Purin dan Pirimidin. In: Robert K. M., Daryl K. G., Peter A. M., Victor W. R. (eds). Biokimia Harper Edisi 25. Cetakan pertama. Jakarta: EGC. pp:374-376. Rubenstein, D., David W., John B. 2005. Lectures Notes: Ilmu Penyakit Klinis. Jakarta: Erlangga, pp:97-98. Sacco R. L., Richard T. B., Douglas E. K., Bernadette B. A., Catherine T., I-Feng L., Cheng J. F., Myunghee C. P., Steven S., Lars B. 2001. High-density lipoprotein cholesterol and ischemic stroke in teh elderly: the Northern Manhattan Stroke Study. JAMA. 285(21):2729-2735. commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 59 Sander, D., Kerstin S., Holger P. 2008. Review: stroke in type 2 diabetes. British Journal of Disease. 8:222. Sastroasmoro, S., Sofyan I. 2008. Dasar-dasar Metodologi Penelitian Klinis. Edisi ke-3. Jakarta: Sagung Seto. pp:308, 313. Sautin, Y. Y., Richard J. J. 2008. Uric acid: the oxidant-antioxidant paradox. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 27(6):608-19. Schteingart, D. E. 2006. Pankreas: Metabolisme Glukosa dan Diabetes Mellitus. In: Sylvia A. P., Lorraine M. W. (eds). Patofosiologi Konsep Klinis Proses-proses Penyakit Volume 2. Cetakan I. Jakarta: EGC. pp:1267-1269. Soegondo, S. 2007. Farmakoterapi pada Pengendalian Glikemia Diabetes Mellitus Tipe 2. In: Aru W. S., Bambang S., Idrus A., Marcellus S. K., Siti S. (eds). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid III Edisi IV. Cetakan kedua. Jakarta: Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. pp:1860. Suherman, S. K. 2008. Insulin dan Antidiabetik Oral. In: Sulistia G. G. Farmakologi dan Terapi Edisi 5. Cetak ulang dengan perbaikan. Jakarta: Balai Penerbit FK UI. Suryohudoyo, P. 2000. Kapita Selekta Ilmu Kedokteran Molekuler. Jakarta: Sagung Seto. pp: 31-47. Susworo. 2005. Hipertensi Sebagai Faktor Resiko Stroke di RSUD Dr. Soeradji Tirtonegoro Klaten. Tesis. Universitas Diponegoro. Syamsuddin, H. 2009. Menghindari Ancaman Stroke. http://www.idijakbar.com/?show=detailnews&kode=18&tbl=artikel (10 Desember 2009). Tambunan, K. L. 2007. Patogenesis Trombosis In: Aru W. S., Bambang S., Idrus A., Marcellus S. K., Siti S. (eds). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid II Edisi IV. Cetakan kedua. Jakarta: Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. pp:755-758. commit to user perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id 60 Teramihardja, J. 2007. Rehabilitasi Medik pada Stroke. http://arsip.pontianakpost.com/berita/index.asp?Berita=Konsultasi&id=13 9585 (10 Desember 2009). Thévenod, F., Masur K., Zänker K. S. 2008. Pathophysiology of diabetes mellitus type 2: roles of obesity, insulin resistance and β-cell dysfunction. Diabetes and Cancer, Epidemiological Avidence and Molecular Links. 19:1-18. Tjokoprawiro, A. 2007. Capita selecta of metabolic cardiovascular disease-2007 (from obesity, MetS, and CMR-to CMDs) In: Naskah Lengkap Metabolik Cardiovascular Surabaya Update-1 (Mecarsu-1) Surabaya Diabetes Update XVII (SDU-XVII). Surabaya, 16-18 November: 2-19. Turana, Y. 2011. Hipertensi dan Stroke. http://www.medikaholistik.com/medika. html?xmodule=document_detail&xid=227. (18 Agustus 2011). Widhiarso, W. 2001. Membaca Angka Pada SPSS. http://widhiarso.staff.ugm.ac.id/files/Membaca%20Angka%20pada%20SP SS.pdf (18 Agustus 2011). Widodo, F. Y. 2008. Metabolisme Nukleotida Purin dan Pirimidin. Surabaya: Bagian Biokimia Fakultas Kedokteran Universitas Wijaya Kusuma Surabaya. Wisesa, I. B. N., Ketut S. 2009. Hubungan antara konsentrasi asam urat serum dengan resistensi insulin pada penduduk suku Bali asli di Dusun Tenganan Pegringsingan Karangasem. Jurnal Penyakit Dalam. 10(2):110-123. Yoo, T. W., Ki Chul ., Hun S. S., Byung J. K., Bum S. K., Jin H. K., Man H. L., et al. 2005. Relationship between serum uric acid concentration and insulin resistance and metabolic syndrome. Circulation Journal. 69. commit to user
