PERAN MATRIX METALLOPROTEINASE (MMPs) PADA

PERAN MATRIX METALLOPROTEINASE (MMPs)
PADA PEMATANGAN SERVIKS DALAM KASUS
PERSALINAN PRETERM
Pemberi Materi :
Prof. Dr. dr. I Made Bakta, Sp.PD (KHOM)
TJOKORDA GDE AGUNG SUWARDEWA
NIM. 109027005
PROGRAM DOKTOR
PROGRAM STUDI ILMU KEDOKTERAN
PROGRAM PASCA SARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
2013
0
PERAN MATRIX METALLOPROTEINASE (MMPs)
PADA PEMATANGAN SERVIKS DALAM KASUS
PERSALINAN PRETERM
Tjokorda Gde Agung Suwardewa
Pendahuluan
Persalinan sebenarnya merupakan proses alamiah yang dialami oleh setiap
wanita hamil. Dari pandangan tradisional, persalinan selalu didahului oleh adanya
kontraksi uterus yang teratur diikuti oleh dilatasi serviks uteri dan pecahnya
membran janin. Pada tahun-tahun belakangan ini sering timbul pertanyaan, yang
mana lebih dahulu terjadi, kontraksi uterus atau perlunakan dan pemendekan
serviks uteri? Normalnya persalinan terjadi setelah kehamilan aterm, yaitu pada
umur kehamilan 37 minggu atau lebih. Yang menjadi masalah bila persalinan
terjadi pada kehamilan preterm ( <37 minggu), yang mana akan sering terjadi
peningkatan morbiditas dan mortalitas anak yang dilahirkan.
Perbedaan fundamental antara persalinan aterm dan persalinan preterm
dihasilkan dari perbedaan aktivasi masing-masing common pathway, yang mana
pada persalinan aterm, terjadi aktivasi fisiologis, sedangkan pada persalinan
preterm terjadi aktivasi patologis. Common pathway of parturition artinya setiap
kejadian klinis, perubahan biokimiawi, perubahan anatomi, imunologi dan
endokrinologi yang terjadi baik pada ibu maupun janinnya pada persalinnan aterm
atau persalinan preterm (Romero, 2009).
1
Perubahan-perubahan klinis yang terjadi pada komponen uterus dalam
common pathway tersebut antara lain, kontraksi myometrium, pematangan
serviks, dan pecahnya membran janin. Pada persalinan preterm ketiga komponen
ini harus terjadi secara sinkron. Ada kalanya ketiga hal di atas terjadi tidak
sinkron, misalnya hanya kontraksi myometrium saja yang disebut premature
contraction, bila hanya membran yang pecah disebut premature rupture of the
membrane, sedangkan bila hanya terjadi dilatasi serviks disebut incompetent
cervix (Romero, 2009).
Persalinan sebenarnya adalah suatu sindrom yang terdiri dari, kontraksi
myometrium, dilatasi serviks uteri, dan pecahnya selaput janin. Mekanisme yang
sebenarnya belum diketahui secara pasti, hal mana lebih dahulu terjadi. Faktanya
bahwa pada saat induksi persalinan dengan drip oksitosin sedangkan serviks uteri
belum matang, maka persalinan tidak terjadi. Tetapi apabila dilakukan
pematangan serviks dengan berbagai jenis prostaglandin terlebih dahulu, maka
secara automatis akan diikuti oleh kontraksi ufgerus. Diasumsikan bahwa
persalinan dimulai dari pematangan servik, diikuti oleh kontraksi myometrium
dan pecahnya selaput janin. Paper ini akan menyoroti lebih mendalam tentang
komponen serviks dan bagaimana mekanisme pematangan terjadi.
Struktur Serviks
Serviks uteri terdiri dari jaringan ikat kolagen dan substansi dasar yang
berkaitan, yang jumlahnya kira-kira 80% pada berat kering, dan sebagian kecil
adalah serat otot polos (15%). Kolagen yang terkandung di servis uteri
2
kebanyakan adalah kolagen tipe I dan III. Seperti serat kolagen di tampat lain,
kolagen ini juga tidak bersifat elastis, dan ini bagus untuk mempertahankan beban
secara pasif. Kolagen ini secara ketat melingkari kanalis servikalis dengan
diameter kecil berbentuk melengkung (Harold, 2006).
Elemen utama dari stroma serviks adalah jaringan ikat matrix
extracellular. Matrix extracellular tersebut dibentuk oleh kolagen tipe 1 (66%)
dan tipe III (33%), dengan sedikit jumlah kolagen tipe IV membran basal. Seratserat kolagen tersebut terikat bersama di dalam gulungan yang padat yang
membuat serviks menjadi kokoh pada saat tidak hamil dan pada awal kehamilan.
Sejumlah kecil elastin, juga ada di dalam serviks. Di samping kolagen membuat
serviks kaku, maka elastin bertanggung jawab terhadap kekenyalan serviks, yang
mana ini bisa membuat serviks mampu menutup kembali setelah peralinan
sehingga bentuknya kembali seperti sebelum hamil. Kolagen yang tertanam dalam
substansi dasar terdiri dari kompleks proteoglikan dengan berat molekul besar
yang
berisi
bermacam
glikoaminoglikan
(GAGs).
Ada
beberapa
glikosaminoglikan yang berbeda sebagai Heparin dan Heparan sulfat, dan
Dermatan dan Chondroitin sulfat. Dalam jaringan serviks, GAGs terbanyak adalah
Chondroitin dan epimernya yaitu Dermatan sulfat. Seperti pembentukan substansi
dasar jaringan, proteoglikan menginvestasi serat kolagen dengan protein intinya
membentuk kolagen. Hubungan di antara GAG side-chains dan serat kolagen
adalah sangat penting dalam orientasi kolagen untuk memberikan kekuatan
serviks secara mekanik. Afinitas mengikat dari GAG terhadap kolagen meningkat
dengan meningkatnya rantai panjang dan densitas muatan. Asam hyaluronat
3
berikatan paling kuat dengan molekul GAG dan akan menyebabkan serat kolagen
menjadi tidak stabil. Glikosaminoglikan seperti Dermatan sulfat, yang
mengandung iduronik, sebagai lawan asam Glukoronat, berikatan kuat dan
membuat jaringan stabil. Perubahan komposisi proteoglikan/GAG bisa merubah
ikatan kolagen dan mempermudah pecahnya kolagen (Norman and Geer, 2005).
Komponen seluler terbesar dari jaringan ikat serviks adalah fibroblast. Sel
ini tampaknya bertanggung jawab terhadap pembentukan kolagen dan substansi
dasarnya. Di samping jaringan ikat fibrous, badan serviks juga mengandung
sejumlah otot polos, biasanya kira-kira 10% dengan variasi 2% sampai 40%.
Peran fungsional dari otot polos ini masih kontroversi walaupun otot polos bisa
berkontraksi secara spontan ataupun di bawah pengaruh obat. Peraan jaringan ikat
pada serviks lebih bermanfaat bila dibandingkan dengan otot polos (Norman and
Geer, 2005).
Remodeling Serviks Uteri
Selama kehamilan dan persalinan, serviks uteri mengalami perubahanperubahan baik bentuk maupun susunanannya seperti perlunakan, pemendekan,
dan dilatasi, kemudian mengalami pemulihan kembali kebentuk semula setelah
melahirkan. Studi dengan menggunakan ultrasonografi menunjukkan bahwa
pemendekan serviks sudah terjadi sebelum uterus berkontraksi secara signifikan
baik pada persalinan aterm maupun preterm (Romero, 2009). Oleh karena itu,
sangat penting untuk dipahami mekanisme regulasi terhadap remodeling serviks
pada kasus servikal insufisiensi dan kejadian persalinan preterm.
4
Remodeling serviks berbasis sel dan molekuler pada kehamilan dan
persalinan sangat tergantung kepada regulasi komponen matriks ekstraseluler.
Perlunakan serviks terjadi sejak kehamilan awal, yang mana kekenyalan dan
kekuatan serviks dipertahankan oleh sintesis dan pertumbuhan kolagen.
Pematangan serviks ditandai oleh menurunnya konsentrasi kolagen dan terjadi
dispersi serat kolagen. Belakangan ini pematangan serviks dikaitkan dengan peran
glikosaminoglikan seperti decorin dan hyaluronan yang menyebabkan jaringan
serviks menjadi sembab dan serat kolagen menjadi pecah-pecah(Romero,2009).
Dilatasi serviks adalah fenomena keradangan yang mana terjadi sebukan
macrofag, neutrofil, dan degradasi matriks ekstrasesuler. Kemokin seperti
Interleukin 8 (IL-8) dan S100A9 menarik sel-sel radang, yang pada gilirannya
akan mengeluarkan sitokin inflamasi seperti IL-1β dan Tumor Necrosis Factor α
(TNF-α), yang bisa mengativasi nuclear factor (NF)-кB signaling pathway. NFкB
bisa
memblokir
kerja
reseptor
progesteron
(pemberian
anti
progestin/progesteron akan menyebabkan pematangan serviks).
Perubahan-Perubahan Struktur Pada Serviks Selama Kehamilan
Serviks uteri mengandung kolagen tipe I dan tipe III, yang mana
mengalami perubahan selama kehamilan. Celah antara bundel kolagen sudah
mengalami perenggangan sejak kehamilan 8-14 minggu. Walaupun serat kolagen
serviks secara total meningkat saat aterm, sebenarnya konsentrasi kolagen
menurun antara 30%-50% dibandingkan dengan kolagen serviks saat sebelum
hamil. Hal ini karena komponen-komponen serviks selain kolagen mengalami
peningkatan lebih banyak secara relatif, dan di samping itu ukuran serat kolagen
5
juga mengecil (Norman J and Geer I, 2005). Penurunan jumlah kolagen juga
terjadi karena dispersi serat kolagen yang disebabkan oleh perubahan ikatan silang
dan peningkatan hidrasi substansi dasarnya, juga karena degradasi serat kolagen
itu sendiri oleh kolagenase dan elastase yang dihasilkaan oleh makrofag atau
mungkin juga oleh fibroblast (Harold, 2006).
Beberapa mekanisme sudah bisa menjelaskan mengapa komposisi kolagen
berubah, terutama oleh karena terjadi peningkatan enzim yang bisa mendegradasi
kolagen dan atau perubahan komposisi proteoglikan pada substansi dasar.
Pemecahan kolagen ini sebagai akibat kerja enzim litik separti collagenase
(matrix metalloproteinase (MMP)-1, MMP-8, MMP-13, yang dihasilkan oleh
fibroblast dan leukocyte; dan leukocyte elastase yang dihasilkan oleh makrofag,
neurtrofil, dan eusinofil. Studi dengan Radiolabel menunjukkan bahwa degradasi
kolagen bukan karena peran fibroblast serviks, tetapi terutama terjadi oleh karena
migrasi neutrofil dari pembuluh darah. Neutrofil mengahasilkan elastase dan
collagenase (MMP-8) (Norman J and Geer I, 2005). Elastase memecah kolagen
dengan aksinya pada telopeptide non-helical domains. Elastase bisa mendegradasi
tidak saja elastin dan kolagen, tetapi juga proteoglikans, dan mereka bekerja
secara sinergis dengan kolagenase untuk memecah kolagen. Kandungan kolagen
servik menurun selama kehamilan, sedangkan aktivitas leukocyte elastase dan
collagenase malah meningkat (Norman J and Geer I, 2005).
6
Mediator Keradangan Yang Mempengaruhi Pematangan Serviks
Pematangan cerviks adalah terjadinya perlunakan serviks, penipisan dan
dilatasi yang bisa dideteksi pada pemeriksaan vaginal toucher. Perubahanperubahan ini terjadi karena terjadi perubahan susunan biokimia jaringan serviks
dan meliputi penurunan konsentrasi kolagen, meningkatnya jumlah kandungn air,
dan perubahan komposisi proteoglikan/GAG. Salah satu perubahan yang penting
pada pematangan serviks adalah terjadinya penataan ulang dan mereposisi
kembali serat kolagen. Proses pematangan serviks ini sesuai dengan reaksi
keradangan dan infiltrasi jaringn serviks oleh sel-sel radang (Norman J and Geer I,
2005)..
Gambar 2. Mediator keradangan yang mempengaruhi pematangan serviks
Proses pematangan serviks pada dasarnya adalah proses keradangan
fisiologis yang ditandai oleh akumulasi neutrofil dan makrofag di stroma serviks.
Leukosit ini diperkirakan mempunyai peran menyebabkan pecahnya dan
pembentukan
kembali
jaringan
serviks
melalui
pengeluaran
Matrix
Metalloproteinase (MMPs), prostaglandin, molekul-molekul sel adhesi, dan nitric
oxide. Sel-sel leukosit dan sel lainnya yang ada dalam serviks mengeluarkan
7
sitokin pro-imflamatory seperti IL-1, IL-6, dan IL-8, yang juga dapat
berkontribusi untuk proses tersebut, paling tidak untuk mempromosikan invasi
leukosit lebih lanjut. Interleukin 8 (IL-8) adalah sebuah sitokin inflamasi yang
mampu menghasilkan kemotaksis neutrofil selektif (selective chemotaxis
neutrophil)
dan aktivasinya. Sitokin ini bisa dihasilkan oleh fibroblast pada
serviks manusia, dan bisa merangsang pematangan serviks baik pada kelinci hamil
maupun tidak. Interleukin 8 bekerja secara sinergis dengan prostaglandin E2
(PGE-2) dalam promosi pematangan serviks. Peningkatan IL-8 selama
pematangan serviks berkaitan dengan meningkatnya infiltrasi leukosit dan
konsentrasi MMPs pada jaringan ini.
Sitokin-sitokin lain seperti IL-1 dan TNF, sudah dibuktikan bisa
menimbulkan pematangan serviks pada percobaan-percobaan binatang. Sitokinsitokin ini mempengaruhi produksi MMPs dan Tissue Inhibitors of Matrix
Metalloproteinase (TIMPs) oleh sel-sel fibroblast dan otot polos serviks manusia
(Norman and Geer, 2005).
Peran Matrix Metalloproteinase pada Pematangan Serviks Uteri
Seperti sudah disebutkan di atas, bahwa pematangan serviks uteri meliputi
perlunakan, penipisan, dan dilatasi, yang mana mekanismenya belum diketahui
dengan jelas. Pematangan serviks tersebut disamakan dengan reaksi keradangan
dengan edem jaringan dan infiltrasi sel-sel inflamasi yang melibatkan mediatormediator seperti prostaglandin, sitokin, dan factor-faktor permiabilitas vaskuler
(vascular permeability factors) (Harold, 2006). Pada fase laten, puncak
8
konsentrasi asam hyaluronat bisa ditampilkan. Peningkatan konsentrasi asam
hyaluronat akan merangsang sintesa IL-8 oleh berbagai populasi leukosit dan
peningkatan sintesa IL-6 akan merangsang produksi prostaglandin dan leukotriene
yang selanjutnya merangsang dilatasi pembuluh darah serviks sehingga terjadi
ekstravasasi leukosit. Degranulasi sel-sel ini diprakarsai oleh IL-8. Degranulasi ini
akan melepaskan protease yang menyebabkan jaringan serat kolagen menjadi
tidak stabil. Reaksi tambahan dari protease ini bisa menimbulkan kerusakan
jaringan yang hebat, tetapi kejadian ini sangat singkat dan masih dikontrol oleh
meningkatnya konsentrasi Tissue Inhibitors yang ada di segmen bawah rahim
setelah persalinan(Harold, 2006).
Kolagenase yang berperan di serviks uteri salah satunya adalah kolagenase
neutrofil (MMP-8 atau kolagenase tipe 2). Peningkatan jumlah MMP-8 ini
dirangsang oleh mediator-mediator pro-inflamasi atau faktor-faktor mikrobial.
Pada studi sebelumnya (Leena, 2009), menyebutkan bahwa pematangan servik
dikaitkan dengan peningkatan produksi sitokin ( TNFα dan β, IL-1 dan IL-8) pada
serviks dan segmen bawah uterus. Peningkatan sitokin-sitokin ini merangsang
ekspresi molekul adhesive oleh endotel. Peningkatan perlekatan endothelium
menimbulkan ektravasasi neutrofil ke dalam stroma serviks uteri. Karena peran
IL-8 yang konsentrasinya tinggi pada serviks, maka neutrofil didegranulasi di
mana efek selanjutnya adalah meningkatnya konsentrasi MMP-8 di serviks dan
segmen bawah uterus. Matrix Metalloproteinase 8 (MMP-8 atau kolagenase 2) ini
akan mendegranulasi kolagen pada serviks dan segmen bawah uterus. Rusaknya
9
jaringan kolagen diservik akan menimbulkan perlunakan dari serviks sebagai
penyangga kehamilan (Harold, 2006; Leena, 2009)
Gambar 3. Peran Matrix Metalloproteinase 8 (MMP-8) dan Sitokin-sitokin
lainnya pada pematangan serviks uteri dalam persalinan preterm.
Penutup
Dari uraian di atas dapat ditarik suatu rangkuman bahwa secara fisiologis,
serviks uteri mengalami remodeling selama kehamilan dan persalinan. Baik pada
persalinan aterm ataupun persalinan preterm, prosesnya tidak jauh berbeda, cuma
mekanisme yang mendasari berbeda, yang manapada persalinan aterm melalui
mekanisme fisiologis sedangkan pada persalinan preterm melalui mekanisme
patologis.
10
Infeksi dan keradangan sangat berperan pada persalinan preterm, dengan
melibatkan bebagai mediator seperti lekosit (terutama neutrofil), fibroblast,
makrofag, berbagai jenis sitokin, dan protease. Protease yang menonjol perannya
dalam persalinan preterm terutama untuk terjadinya pematangan serviks adalah
Matrix Metalloproteinase (MMPs), yang mana fungsinya mendegadasi kolagen.
Kolagen adalah jaringan matrix ekstraseleluler yang fungsinya membuat serviks
uteri kuat dan kenyal, sehingga bisa mempertahankan hasil konsepsi sampai
aterm.
11
Daftar Pustaka
Harold Gee (2006). Mechanics, Biochemistry and Pharmacology of Cervix and
Labour. In Joseph A and Singer A. The Cervix. Blackwell Publishing Ltd. ISBN:
978-1-405-13137-7; 183-187.
Leena R.., Rutanen EM, Kallio LU., Nuutila M., Neiminen P., Sorsa T.,
Paavonen J (2009). Factors Affecting Matrix Metalloprorteinase-8 Level in the
Vaginal and Cervical fluid in the first and second trimester of Pregnancy. Human
Reproduction, vol. 24, no 11 pp. 2693-2702.
Norman J and Geer I (2005). Cervical Ripening. In Preterm Labour, Managing
Risk in Clinical Practice. Cambridge University Press; 37-43.
Romero R., Lockwood CJ (2009). Pathogenesis of Spontaneous Preterm Labor.
In Creasy RK, Resnik R, Iams JD, Lockwood CJ, Moore TR. Maternal-Fetal
Medicine Principles and Practice, 6ed; 521-32.
12