Agustia|SindromKoronerAkutNSTEMIDenganAnemiaecGastritisErosif SindromKoronerAkutNSTEMIdenganAnemiaecGastritisErosif AgustiaPratiwi FakultasKedokteran,UniversitasLampung Abstrak SindromKoronerAkut(SKA)mencakupUnstableAngina(UA),Non-ST-SegmentElevationMyocardialInfarction(NSTEMI) danST-SegmentElevationMyocardialInfarction(STEMI).DiperkirakanbahwasetiaptahunnyadiAmerikaSerikatlebihdari 780.000jiwaakanmengalamiSKA.Sekitar70%darijumlahtersebutakanmengalamiNSTEMI.KeluhanutamaSKAadalah nyeri dada dan digolongkan berdasarkan ada tidaknya elevasi segmen ST pada gambaran elektrokardiografi (EKG). Penatalaksanaan segera diperlukan untuk mencegah infark lebih luas. Seorang laki-laki berusia 66 tahun datang dengan keluhan nyeri dada kiri sejak 1 tahun yang lalu dan memberat sejak 1 minggu yang lalu. Nyeri dada menjalar ke arah punggung dan rahang kiri. Riwayat hipertensi dan diabetes melitus tidak terkontrol. Dari pemeriksaan fisik, Pada status generalisdidapatkankonjungtivaanemis+/+danpalpasiabdomenditemukannyeritekanepigastrium.Padapemeriksaan EKG didapatkan depresi segmen ST pada lead I, II, aVL, aVF, V3-V6. Hasil pemeriksaan laboratorium: hemoglobin 9 g/dl. PasiendalamkasusinididiagnosissindromkoronerakutNSTEMIdananemiaec.gastritiserosifdandiberikantatalaksana sesuaidenganpedomanNSTEMImenurutAHA. Katakunci:anemia,gastritiserosif,NSTEMI,nyeridada,sindromkoronerakut AcuteCoronarySyndromeNSTEMIwithAnemiaecErosiveGastritis Abstract Acute coronary syndrome (ACS) includes unstable angina (UA), non-ST-segment elevation myocardial infarction (NSTEMI) and ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI). It is estimated that each year in the United States more than 780,000populationwillexperienceACS.Approximately70%ofthisamountwillhaveNSTEMI.Thechiefcomplaintischest pain and ACS is classified based on the presence or absence of ST segment elevation on electrocardiography (ECG). Managementisurgentlyneededtopreventmoreextensiveinfarction.Amanaged66yearscamewithchiefcomplaintsof chestpainleftsinceoneyearagoandwasadvancingfromoneweekago.Chestpainwasradiatingtowardtotheleftjaw and the back. History of hypertension and diabetes mellitus was not controlled. From physical examination, in generalist status obtained conjunctival pallor +/+ and abdominal palpation found epigastric tenderness. ECG showed ST segment depressioninleadsI,II,aVL,aVF,V3-V6.Laboratoryresults:hemoglobin9g/dl.PatientinthiscasewasdiagnosedNSTEMI acutecoronarysyndromeandanemiaec.erosivegastritisandwasgiventreatmentofNSTEMIaccordingtoAHAguidelines. Keywords:acutecoronarysyndromes,anemia,chestpain,erosivegastritis,NSTEMI. Korespondensi:AgustiaPratiwi,S.Ked,alamatJln.BumiMantiNo.49,HP082299894112,[email protected] Pendahuluan Sindrom koroner akut (SKA) merupakan sekumpulan manifestasi akibat penyakit arteri koroner (coronary artery disease/CAD) yang ditandai dengan erosi, fisuraataupecahnyaplakyangmemangsudah ada, dan selanjutnya mengarah pada terjadinya trombosis dalam arteri koroner.1 Sindrom koroner akut mencakup Unstable Angina (UA), Non- ST-Segment Elevation Myocardial Infarction (NSTEMI) dan STSegment Elevation Myocardial Infarction (STEMI).2 Ketigagangguaninidisebutsindrom koroner akut karena gejala awal serta manajemenawalseringserupa.3 Di Amerika Serikat, rerata usia penderita SKA adalah 68 tahun (rentang usia 56-79tahun)denganrasiopria:wanitaadalah 3:2.Beberapapasienmemilikiriwayatangina JMedulaUnila|Volume4|Nomor1|November2015|8 stabil, sedangkan pada yang lainnya, SKA merupakangejalaawaldariCAD.Diperkirakan bahwa setiap tahunnya di Amerika Serikat lebih dari 780.000 jiwa akan mengalami SKA. Sekitar 70% dari jumlah tersebut akan mengalami NSTEMI. Pasien dengan NSTEMI umumnya memiliki penyakit komorbid (kardiak dan non-kardiak) lebih banyak dibandingkan dengan pasien dengan STEMI.4 Menurut riset kesehatan dasar tahun 2013, prevalensi penyakit jantung koroner di Indonesia paling banyak terjadi pada usia 6574tahundanjeniskelaminwanita.5 Keluhan utama SKA adalah nyeri dada dan digolongkan berdasarkan ada tidaknya elevasi segmen ST pada gambaran elektrokardiografi (EKG). Berdasarkan hasil pemeriksaan enzim jantung troponin, SKA tanpa elevasi segmen ST disertai troponin Agustia|SindromKoronerAkutNSTEMIDenganAnemiaecGastritisErosif positifdidiagnosissebagaiNSTEMI,sedangkan jika troponin negatif, diagnosisnya adalah unstableangina.4,6-9 Dalam laporan kasus ini kami membahas seorang pasien laki-laki usia 66 tahundengandiagnosisSKANSTEMI. Kasus Laki-laki, 66 tahun, pensiunan PNS, datangdengankeluhannyeridadakirisejak1 tahun yang lalu dan semakin memberat sejak 1minggusebelummasukrumahsakit(SMRS). Nyeri menjalar ke punggung dan rahang kiri, selamalebihdari1jamsetiapserangan.Nyeri dada seperti ini sering hilang timbul baik saat aktivitas maupun istirahat. Pasien semakin membatasi aktivitas fisik karena bila banyak bergerakpasienmerasasesakdansakitdada. Nyeri dada juga muncul jika banyak pikiran. Pasien juga merasa keluhan muncul bila berjalan jauh. Pasien juga mengeluh saat terjadi nyeri, maka pasien akan merasakan sesak dan keluar keringat dingin. Saat serangan pasien biasanya menggunakan obat dibawahlidahdankemudianmembaik. Pasientidaksesakbilaberbaring,dapat tidur dengan 1 bantal. Pasien tidak pernah terbangun pada malam hari karena sesak. Pasien belum pernah operasi jantung sebelumnya. Pasien memiliki riwayat darah tinggi dan penyakit kencing manis sejak lama namuntidakrutinkepuskesmasuntukkontrol dan lebih menyukai minum obat-obatan herbal. Pasien memiliki kebiasaan merokok 1 bungkusperhariselama30tahun. Pasienjugamengeluhkannyeripadaulu hati, terasa seperti ditusuk-tusuk dan perih. Pasien memiliki riwayat minum obat pereda nyeri yang dibeli di warung untuk mengobati sakit kepala dan sakit pinggang yang kerap dideritanya ± 10 tahun. Riwayat muntah coklatkehitaman(-),BABhitam(-). Dari pemeriksaan fisik didapatkan kesadaran kompos mentis, tekanan darah 140/80 mmHg, nadi 76 x/menit, frekuensi napas 24x/menit dan suhu 37,4oC. Kesan gizi ideal dengan IMT 24,7 kg/m2. Pada status generalis didapatkan konjungtiva anemis +/+, leher dan toraks dalam batas normal, palpasi abdomen ditemukan nyeri tekan epigastrium danekstremitastidakadakelainan. Hasil pemeriksaan laboratorium: Hemoglobin 9 g/dL, Hematoktrit 21,3 %, leukosit 5.500/uL, trombosit 273.000/uL, eritrosit2,54juta/ul,MCV35,4fl,MCHC41,5 pg, GDS 135 mg/ dL, kolesterol total 163 mg/dl, trigliserida 203 mg/dl, kolesterol HDL 33mg/dldanLDL89,4mg/dl.Hasilgambaran apusan darah tepi: sebagian anemia normositik normokrom, sebagian anemia mikrositikhipokrom. Pemeriksaan penunjang elektrokardiogram(EKG)menunjukkanadanya depresi segmen ST pada lead I, II, aVL, aVF, V3-V6.Interpretasidaripemeriksaantersebut adalah Non-ST Segment Elevation Myocardial Infarction(NSTEMI)regioanterior,lateraldan inferior. Pasien dalam kasus ini didiagnosis sindromkoronerakutNSTEMIdananemiaec. gastritis erosif. Terapi yang diberikan bersifat nonfarmakologidanfarmakologis.Terapinon farmakologis yang diberikan meliputi tirah baring, diet rendah garam dan diet rendah lemak. Terapi farmakologis meliputi infus RL 20 tetes/menit, aspilet tablet 1 x 80 mg, clopidogreltablet1x75mg,isosorbiddinitrat (ISDN)tablet3x5mg,Arixtra®hinggaharike 5, furosemid tablet 40 mg 1-0-0, amlodipin tablet 1 x 10 mg dan ranitidin 2 x 150 mg. Prognosispasieniniadalahdubiaadbonam. Pembahasan Sindrom koroner akut merupakan spektrumdarikondisiterkaitiskemiadan/atau infark miokard akut akibat penurunan aliran darahkoroner.Sindromkoronerakutmeliputi UA,NSTEMIdanSTEMI.4Unstableanginadan NSTEMImemilikipatofisiologidangejalaklinis yang mirip, tapi berbeda pada tingkat keparahan. Diagnosis NSTEMI dapat dibuat ketika iskemik cukup berat sehingga terjadi kerusakan miokard yang mengakibatkan keluarnya biomarker atau penanda kerusakan jantung ke sirkulasi (kardiak spesifik troponin T atau I, atau muscle and brain fraction of creatine kinase [CK-MB]) dan tidak ditemukannyaelevasipadasegmenST.2 PasiendikatakanmengalamiUAapabila tidak ada biomarker setelah beberapa jam dariserangan.CKMBmeningkatpada3-4jam setelah serangan dengan kadar puncak 12-14 jam dan menghilang 48-72 jam setelah serangan.KadarTroponinmeningkat3-12jam setelahserangandanmencapaipuncak12-24 jamdanakantetaptinggalsampaiharike8-21 untuk Troponin T dan 7-14 hari untuk TroponinI.2 JMedulaUnila|Volume4|Nomor1|November2015|9 Agustia|SindromKoronerAkutNSTEMIDenganAnemiaecGastritisErosif Berdasarkan anamnesis didapatkan keluhan berupa nyeri dada khas angina yaitu nyeri dada seperti ditekan benda berat yang menjalar sampai ke punggung dann rahang kiri. Nyeri berlangsung lebih dari 1 jam. Nyeri membaik atau hilang dengan istirahat atau obatnitrat.Nyeridicetuskanolehlatihanfisik, stresemosi,udaradingin,dansesudahmakan. Nyeridadadisertaikeringatdingindanlemas. Pasienjugamemiliki3faktorresikoSKAyaitu hipertensi,DM,dankebiasaanmerokok. Pemeriksaan fisik jantung dalam batas normal dan hasil EKG menunjukkan adanya depresisegmenSTpadaleadI-II,aVL,aVF,V3V5 yang menandakan adanya iskemik pada dinding jantung lateral, inferior, dan anterior. Pada pasien ini belum dilakukan pemeriksaan biomarker penanda kerusakan jantung. Namun, mengingat onset yang sudah lama pada pasien ini maka dicurigai telah terjadi infarkpadajantungsehinggadiagnosispasien iniadalahSKANSTEMIdindinginterior,lateral, dananterior. Nyeri dada merupakan gejala kardinal pasien infark miokard akut. Sifat nyeri dada angina sebagai berikut: lokasi substernal, retrosternal, prekordial; sifat nyeri seperti ditekan, rasa terbakar, ditindih benda berat, ditusuk, diperas, dipelintir; penjalaran biasanya ke lengan kiri, ke leher, rahang bawah, punggung; nyeri membaik atau hilang dengan istirahat; faktor pencetus seperti latihan fisik, stress, udara dingin, setelah makan; gejala yang menyertai ialah mual, muntah, sulit bernapas, keringat dingin, cemas, dan lemas. Sebagian besar pasien cemas dan tidak bisa istirahat. Seringkali ekstremitaspucatdisertaikeringatdingin.9,10 Berdasarkan guideline ACC/AHA 2013, tujuan terapi UA/NSTEMI adalah untuk memperbaiki aliran darah dan mencegah rekurensi iskemik. Pengobatan pasien ini berdasarkan rekomendasi AHA class I adalah sepertitercantumpadatabel1.11 Tabel1.RekomendasiTerapiAnti11 iskemik Strategi invasif dini melibatkan kateterisasi jantung rutin, umumnya dalam 4 sampai 24 jam setelah serangan, diikuti dengan revaskularisasi dengan percutaneous coronary intervention (PCI) atau coronary artery baypass grafting (CABG), tergantung pada anatomi koroner. Sedangkan, strategi konservatif, sebaliknya, terdiri dari manajemen medis awal, diikuti dengan kateterisasi dan revaskularisasi hanya jika iskemia berulang meskipun dengan terapi medisyangadekuat,baikketikapasiensedang beristirahatatauselamastresstestnoninvasif. Berdasarkan guidelines ACC/AHA 2014, pasieninitelahdiberikanstrategiinvasifawal kelas I (level evidence A) untuk rekomendasi pasiendenganUA/NSTEMIyangberisikotinggi (Tabel 2). Guidelines tersebut juga merekomendasikan baik konservatif atau strategi invasif untuk rendah pasien berisiko karena hasil yang dicapai oleh pendekatan ini adalahsamauntukpasienini.4,11,12 Skor Risiko Thrombolytic in Myocardial Infarction (TIMI) memprediksi semua faktor risiko penyebab mortalitas, MI dan iskemia berulang berat yang membutuhkan revaskularisasi segera dalam waktu 14 hari setelah masuk rumah sakit. Angka kejadian meningkat secara signifikan dengan meningkatnyaskor.MenurutskorTIMI,pasien dibagi menjadi kategori risiko rendah (skor 02),menengah(skor3-4)dantinggi(skor5-7).13 JMedulaUnila|Volume4|Nomor1|November2015|10 Agustia|SindromKoronerAkutNSTEMIDenganAnemiaecGastritisErosif Tabel2.Strategipemilihanterapi 11 awal. SkorrisikoTIMIpadapasieniniadalah4 di luar derajat penyempitan arteri koronaria dankadarbiomarkerjantung.Usiapasien>65 tahun,memiliki3faktorrisiko(hipertensi,DM, merokok), depresi segmen ST hampir pada semualeaddalamgambaranEKG,mengalami > 2 serangan dalam 24 jam dan tidak menggunakanasamasetilsalisilatdalam7hari terakhir. Gambar1.PenilaianSkorRisikoTIMIuntukUA/NSTEMI. 13 Oleh karena dua kategori (prior stenosis dan cardiac marker) untuk menentukan skor TIMI tidak dapat ditentukan, maka kami berasumsi pasien ini termasuk dalam kelompok risiko tinggi. Pasien sebaiknya diberikan terapi invasif (angiografi diagnostik). Namun, akibat keterbatasan sarana dengan tidak adanya alat terapi invasif yang diperlukan pasien sertakeluargapasienyangmenolakpasien untuk dirujuk ke fasilitas pelayanan kesehatan yang memiliki alat yang memadai,makapasieninidiberikanterapi koservatif dengan strategi yang tercantum diGambar2. JMedulaUnila|Volume4|Nomor1|November2015|11 Agustia|SindromKoronerAkutNSTEMIDenganAnemiaecGastritisErosif Gambar2.AlgoritmaPenatalaksanaanPasienUA/NSTEMIdenganTerapiKonservatif. Pada pasien ini juga terjadi anemia yang didasarkan pada anamnesis, pemeriksaan penunjang, dan pemeriksaan laboratorium. Diagnosis anemia ditegakkan berdasarkan hasil pemeriksaan fisik berupa konjungtiva anemis dan pemerikaan laboratorium,yaitukadarhemoglobinsebesar 9 g/dl. Menurut kriteria WHO, anemia merupakan kondisi dimana kadar hemoglobin kurang dari 13 g/dl pada laki-laki dan kurang dari 12 g/dl pada wanita, sehingga dapat dikatakanbahwapasienmengalamianemia.14 Anemia pada pasien ini dicurigai akibat perdarahan saluran cerna bagian atas sebagaiefeksampingdaripenggunaanaspirin jangka panjang sehingga pada sediaan apus darah tepi terlihat anemia dengan gambaran sel normositik normokrom namun sebagian lagi didapatkan anemia dengan gambaran sel mikrositik hipokrom yang biasanya khas pada anemia defisiensi besi dan talasemia. Efek samping dari aspirin salah satunya adalah perdarahansalurancernabagianatas.Obatini menghambat pembentukan prostaglandin secara tidak selektif sehingga pembentukkan prostaglandindilambungjugaikutterhambat. Prostaglandin di lambung merupakan salah satu agen defensif yang melindungi mukosa lambungdarikerusakanakibatasamlambung. Sehingga anemia pada pasien ini dicurigai JMedulaUnila|Volume4|Nomor1|November2015|12 11 akibat gastritis erosif yang diinduksi aspirin. Pasien tidak memiliki riwayat transfusi darah sebelumnya, sehingga anemia dengan gambaran mikrositik hipokrom pada pasien kemungkinan merupakan anemia defisiensi besi.15 Berdasarkan algoritma terapi ACS NSTEMI di atas, pasien mendapatkan terapi asam asetilsalisilat (aspirin) dan clopidogrel. Efikasi klinis dari terapi dual antiplatelet tersebut untuk mencegah iskemik kardiovaskular berulang telah dibuktikan secara luas. Penggunaan terapi aspirin dalam jangka waktu panjang dihubungkan dengan komplikasi pada saluran cerna meliputi ulserasidanperdarahan,yangmerupakanluka pada mukosa lambung akibat penghambatan sintesisprostaglandin.Prostaglandinberperan dalam meningkatkan aliran darah mukosa, proliferasi sel epitel lambung, dan stimulasi sekresimukusdanbikarbonat.Penghambatan sintesis prostaglandin oleh aspirin dapat mengurangi proteksi mukosa lambung dan mempermudah terbentuknya ulkus pada lambung karena asam endogen, pepsin dan garam empedu. Tidak seperti aspirin, clopidogrel tidak langsung menyebabkan luka padalambung,tapiefekantiplateletnyadapat mengganggu penyembuhan erosi lambung yang telah ada dan dapat menginduksi Agustia|SindromKoronerAkutNSTEMIDenganAnemiaecGastritisErosif komplikasigastrointestinalyangberhubungan denganaspirinatauinfeksiHelicobacterpylori. 15-18 Pemberian terapi antiplatelet pada kasus NSTEMI sebaiknya aspirin kunyah, salut non-enterik 162-325 mg untuk pasien tanpa kontraindikasi dan dilanjutkan dosis 81-162 mg/hari. Namun, pada pasien ini, karena adanya kecurigaan perdarahan saluran cerna, makasesuaidenganpedomanNSTE-ACS2014, sebaiknya diberikan clopidogrel loading dose (300-600mg) yang diikuti maintenance dose (75mg/hari)selama12bulan.4,19,20 Obat-obatan golongan proton pump inhibitor (PPI) sering diresepkan sebagai profilaksis untuk mencegah perdarahan saluran cerna. Namun, pemberian obat golonganPPIdapatmengganggumetabolisme clopidogrel karena PPI seperti omeprazole, lansoprazole atau rabeprazole dapat menghambat enzim CYP450 2C19. PPI omeprazole dilaporkan memiliki efek yang signifikan dalam menghambat efek anti agregasi trombosit clopidogrel. Beberapa penelitianmenunjukkanadanyaefeksamping pada kardiovaskular seperti kejadian ACS berulang ketika pemberian regimen antiplatelet clopidogrel dan aspirin yang diberikan bersamaan dengan PPI dibandingkan dengan penggunaan kedua regimenobattersebuttanpaPPI.20-23 US Food and Drug Administration (FDA) menyatakan bahwa perlu adanya suatu evaluasi mengenai apakah pasien yang mendapatkan clopidogrel juga memerlukan tambahan PPI atau tidak. FDA tidak memiliki bukti bahwa obat-obatan lain yang mengurangi kadar asam lambung, seperti H2 blocker atau antasida, dapat mengganggu aktivitas antiplatelet dari clopidogrel. Petugas kesehatan sebaiknya meneruskan pemberian clopidogrel karena kelebihannya dalam mencegah pembekuan darah yang dapat memicu serangan jantung atau stroke. Konsensus para ahli tidak menyarankan pemberianPPIbersamaandenganclopidogrel mengingat risiko potensial dan keuntungan yang didapatkan pasien dari penggunaan kombinasikeduajenisobattersebut.24-26 Prognosis pada pasien ini ditentukan dengan menggunakan skor risiko TIMI. Pada pasien ini diperkirakan skornya adalah 5-6 sehingga pasien ini memiliki risiko mengalami kematian atau infark miokard ataupun serangan berulang yang membutuhkan revaskularisasi segera dalam 14 hari sejak masukrumahsakitsebesar26,2–40,9%. Simpulan Penegakkan diagnosis berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan penunjang. Pemeriksaan elektrokardiografi dilakukan untuk membantu penegakkan diagnosis. Tatalaksana dilakukan sesuai pedoman yang dikeluarkan American Heart Association yaitu trombolitik dan antiplatelet. Selain itu, diberikan pula obat golongan H2 blocker untuk mengurangi produksi asam lambung. Prognosis dapat diperkirakandenganskorTIMI. DaftarPustaka 1. Shiel WC, Stoppler C. Dalam: Webster’s new worldTM medical dictionary. Edisi ke3.NewJersey:WileyPublishing;2008. 2. Karo-Karo S, Rahajoe AU, Sulistyo S, Kosasih A. Buku panduan kursus bantuan hidup jantung lanjut edisi 2011. Jakarta: PERKI;2011. 3. Achar S, Kundu S, Norcross W. Diagnosis of acute coronary syndrome. J Am Acad FamPhysician.2005;72(1):119-26. 4. Amsterdam EA, Wenger NK, Brindis RG, Casey DE Jr, Ganiats TG, Holmes DR Jr,et al. 2014 ACC/AHA guideline for the management of patients with non–STelevation acute coronary syndromes: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation.2014;130(25):344–426. 5. KementrianKesehatanRI.Risetkesehatan dasar 2013. Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan. Kementrian KesehatanRI;2013. 6. ReichlinT,HochholzerW,BassettiS.Early diagnosis of myocardial infarction with sensitivecardiactroponinassays.NEnglJ Med.2009;361(9):858-67. 7. KellerT,ZellerT,OjedaF.Serialchangesin highlysensitivetroponinIassayandearly diagnosis of myocardial infarction. J Am MedAssoc.2011;306(24):2684-93. 8. Than M, Cullen L, Aldous S. 2-Hour accelerated diagnostic protocol to assess patients with chest pain symptoms using contemporarytroponinsastheonly JMedulaUnila|Volume4|Nomor1|November2015|13 Agustia|SindromKoronerAkutNSTEMIDenganAnemiaecGastritisErosif 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. biomarker: the ADAPT trial. J Am Coll Cardiol.2012;59(23):2091-8. MyrthaR.PerubahangambaranEKGpada sindrom koroner akut (SKA). CDK. 2011;38(7):541-2. Torry SRV, Panda AL, Ongkowijaya J. Gambaranfaktorrisikopenderitasindrom koronerakut.E-Clinic.2014;2(1):1-8. Kumar A, Cannon CP. Acute coronary syndrome: diagnosis and management part I. Mayo Clin Proc. 2009;84(10):91738. AndersonJL,AdamsCD,AntmanEM.2012 ACCF/AHA focused update incorporated intotheACCF/AHA2007guidelinesforthe management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarctionACC/AHA 2007 guidelines for themanagementofpatientswithunstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction.Circulation.2011;123:426-579. Antman EM, Cohen MK, Bernink PJLM. The TIMI risk score for unstable angina/non-ST elevation MI.J Am Med Assoc.2000;284(7):835–42. WHO. Vitamin and mineral nutrition information system [internet]. Geneva: World Health Organization; 2011 [diakses tanggal 9 April 2015]. Tersedia pada http://www.who.int/vmnis/indicators/hae moglobin.pdf. Fork FT, Lafolie P, Tóth E, Lindgärde F.Gastroduodenal tolerance of 75 mg clopidogrel versus 325 mg aspirin in healthy volunteers. A gastroscopy study.Scand J Gastroenterol. 2000;35(5):464-9. Patrono C, Baigent C, Hirsh J, Roth G. Antiplatelet drugs: American college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines. Edisi ke-8.Chest. 2008;133(6):199S-233S. Bonello L, Tantry US, Marcucci R. Working group on high on-treatment platelet reactivityconsensus and future directions on the definition of high ontreatmentplateletreactivitytoadenosine diphosphate.J Am Coll Cardiol. 2010;56(12):919-33. Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS. ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the JMedulaUnila|Volume4|Nomor1|November2015|14 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. Circulation. 2008;118(18):1894-909. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med.2001;345:494-502. Wiviott SD, Trenk D, Frelinger AL. Prasugrel compared with high loading- and maintenance-dose clopidogrel in patients with planned percutaneous coronary intervention: the prasugrel in comparisontoclopidogrelforinhibitionof platelet activation and aggregationthrombolysis in myocardial infarction 44 trial.Circulation.2007;116:2923-32. Juurlink DN, Gomes T, Ko DT. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitorsandclopidogrel.CanMedAssoc J.2009;180(7):713-8. O’Donoghue ML, Braunwald E, Antman EM. Pharmacodynamic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor: an analysis of two randomised trials. Lancet. 2009;374(9694):989-97. Gilard M, Arnaud B, Cornily JC. Influence of omeprazole on the antiplatelet action ofclopidogrelassociatedwithaspirin:the randomized, double-blind OCLA (Omeprazole Clopidogrel Aspirin) study. J AmCollCardiol.2008;51(3):256–60. SibbingD,MorathT,StegherrJ.Impactof protonpumpinhibitorsontheantiplatelet effects of clopidogrel. Thromb Haemost. 2009;101(4):714–9. Ho PM, Maddox TM, Wang L. Risk of adverse outcomes associated with concomitantuseofclopidogrelandproton pump inhibitors following acute coronary syndrome. J Am Med Assoc. 2009;301(9):937–44. Abraham NS, Hlatky MA, Antman EM. ACCF/ACG/AHA 2010 expert consensus document on the concomitant use of proton pump inhibitors and thienopyridines: a focused update of the ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus documentonreducingthegastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use.Circulation.2010;122:2619–33.