BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Anemia Anemia adalah keadaan

BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Anemia
Anemia adalah keadaan berkurangnya sel darah merah atau konsentrasi
hemoglobin (Hb) di bawah nilai normal sesuai usia dan jenis kelamin.11,12
Poplack dan Varat menyatakan, bahwa anemia ditegakkan bila konsentrasi
Hb di bawah persentil tiga sesuai usia dan jenis kelamin berdasarkan
populasi normal.13,14 Diagnosis anemia ditegakkan berdasarkan temuan
anamnesis, pemeriksaan fisik, dan laboratorium yang dapat mendukung
sehubungan dengan gejala klinis yang sering tidak khas.15 Klasifikasi anemia
pada anak menurut World Health Organisation (WHO) tahun 2006 adalah
berdasarkan usia (Tabel 2.1).1 Berdasarkan derajat dari anemia maka WHO
dan National Cancer Institute (NCI) mengklasifikasikan anemia menjadi 4
kelompok, yang secara lengkap dapat dilihat pada Tabel 2.2.16
Tabel 2.1. Konsentrasi hemoglobin pada anak menurut WHO1
Usia
Hemoglobin (g/dL)
6 bulan - < 5 tahun
< 11
> 5 tahun - 14 tahun
< 12
Suatu anemia berat yang kronis dikatakan bila konsentrasi Hb ≤ 7 g/dL
selama 3 bulan berturut-turut atau lebih.9 Anemia berat dapat bersifat akut
dan kronis. Anemia kronis dapat disebabkan oleh anemia defisiensi besi
4
Universitas Sumatera Utara
5
(ADB), sickle cell anemia (SCA), talasemia, spherocytosis, anemia aplastik
dan leukemia.2,9,11 Anemia berat kronis juga dapat dijumpai pada infeksi
kronis seperti tuberkulosis (TBC) atau infeksi parasit yang lama, seperti
malaria, cacing dan lainnya.11
Tabel 2.2. Pembagian derajat anemia menurut WHO dan NCI16
Derajat
WHO
NCI
Derajat 0 (nilai normal)
> 11.0 g/dL
Perempuan 12.0 - 16.0 g/dL
Laki-laki
14.0 - 18.0 g/dL
Derajat 1 (ringan)
9.5 - 10.9 g/dL
10.0 g/dL - nilai normal
Derajat 2 (sedang)
8.0 - 9.4 g/dL
8.0 - 10.0 g/dL
Derajat 3 (berat)
6.5 - 7.9 g/dL
6.5 - 7.9 g/dL
Derajat 4 (mengancam jiwa)
< 6.5 g/dL
< 6.5 g/dL
Anemia defisiensi besi (ADB) merupakan kelainan hematologi yang
paling sering dijumpai pada bayi dan anak.15 Hal ini didukung oleh penelitian
di Indonesia, bahwa anemia yang sering ditemukan sama dengan negara
berkembang lainnya yakni anemia oleh karena kekurangan gizi yaitu zat
besi.8
Selain dibutuhkan untuk pembentukan Hb yang berperan dalam
penyimpanan dan pengangkutan oksigen, zat besi juga terdapat dalam
beberapa enzim yang berperan dalam metabolisme oksidatif, sintesis DNA,
neurotransmiter
dan
proses
katabolisme
yang
dalam
bekerjanya
Universitas Sumatera Utara
6
membutuhkan ion besi. Dengan demikian, kekurangan besi mempunyai
dampak yang merugikan bagi pertumbuhan dan perkembangan anak,
menurunkan daya tahan tubuh, menurunkan konsentrasi belajar dan
mengurangi aktivitas kerja.12,15
Pada anemia yang terjadi secara akut, penderita sering mengalami
perburukan yang tiba-tiba seperti pada krisis aplastik ataupun perdarahan.
Sedangkan pada anemia kronis, perburukan dijumpai bila telah terjadi
disfungsi sistem organ tubuh, salah satunya disfungsi jantung.2,9,12
2.2. Perubahan Kardiovaskular akibat Anemia
Pembesaran jantung pada penderita anemia telah ditemukan sejak satu
abad yang lalu.17 Penelitian pada 51 penderita anemia akibat ankilostomiasis
dengan kadar Hb berkisar antara 1.5 hingga 6.5 g/dL, yang dialami selama 4
bulan berturut-turut, menemukan bahwa 80% diantaranya mengalami
pembesaran jantung. Penelitian ini juga menyebutkan bahwa stroke volume
lebih dekat hubungannya terhadap cardiac output dibandingkan takikardia
dan peningkatan aliran darah.18 Studi lainnya memperlihatkan adanya
peningkatan cardiac output bila kadar Hb < 7 g/dL.17-23
Penelitian pada 36 anak penderita SCA berusia 2 hingga 17 tahun
dengan kadar Hb antara 3.6 hingga 10.8 g/dL, mendapatkan 32 anak
mengalami pembesaran jantung.24
Penelitian yang dilakukan pada ADB
Universitas Sumatera Utara
7
dengan Hb < 6 gr/dL mendapatkan penderita anemia berat mengalami
peningkatan indeks jantung yang bermakna.9,25,26
Proses penghantaran oksigen ke organ atau jaringan dipengaruhi oleh
tiga faktor, yaitu 1) faktor hemodinamik berupa cardiac output serta
distribusinya, 2) kemampuan pengangkutan oksigen dalam darah yaitu
konsentrasi Hb, dan 3) oxygen extraction yaitu perbedaan saturasi oksigen
antara darah arteri dan vena.27-30 Kapasitas penghantaran oksigen akan
menurun bila kadar Hb < 7 g/dL.11,12
Prinsip Fick menyatakan bahwa cardiac output sebanding dengan
konsumsi oksigen oleh jaringan dan berbanding terbalik dengan perbedaan
kandungan oksigen antara arteriovenus. Kadar Hb merupakan faktor penentu
dari perbedaan kandungan oksigen arteriovenus. Pada saat kadar Hb
rendah, cardiac output akan meningkat untuk mencukupi kebutuhan oksigen
jaringan. Cardiac output
tergantung pada kapasitas fungsional jantung.
Rentang normal dari cardiac output bervariasi sesuai dengan berat badan
pasien, sehingga cardiac index lebih sering digunakan. Cardiac index adalah
cardiac output dibagi dengan luas permukaan tubuh pasien (nilai normal
cardiac index adalah 2.6 – 4.2 L/menit/m2).7
Anemia
akan
menginduksi
terjadinya
mekanisme
kompensasi
terhadap penurunan konsentrasi Hb. Mekanisme kompensasi ini bersifat
hemodinamik dan nonhemodinamik. Mekanisme kompensasi hemodinamik
Universitas Sumatera Utara
8
bersifat kompleks, yang meliputi 1) penurunan afterload akibat penurunan
resistensi vaskular, 2) peningkatan preload akibat peningkatan venous return
dan 3) peningkatan fungsi ventrikel kiri akibat peningkatan aktivitas simpatis
dan faktor-faktor inotropik. Kombinasi ketiganya akan meningkatkan kerja
jantung pada anemia kronis.7,27-30
Hukum Frank-Starling menyatakan, energi kontraksi sebanding
dengan panjang awal serat otot jantung. Sehingga dengan diregangnya otot,
timbul peningkatan tegangan sampai maksimal dan kemudian menurun
dengan makin bertambahnya regangan. Pada keadaan fisiologis semakin
besar volume ventrikel selama diastolik, semakin teregang serat jantung
sebelum stimulasi, dan akan semakin besar pula kekuatan kontraksi
berikutnya. Hal ini menunjukkan bahwa, peningkatan ventricular output
berhubungan dengan preload (peregangan serat-serat miokardium sebelum
kontraksi). Cardiac output dipengaruhi oleh stroke volume dan frekuensi
jantung. Ventricular stroke volume dipengaruhi oleh preload, afterload dan
kontraktilitas miokardium. Stroke volume akan meningkat bila terjadi
peningkatan preload, penurunan afterload, atau peningkatan kontraktilitas.
Hukum Frank-Starling secara lengkap dapat dilihat pada Gambar 2.1.7
Universitas Sumatera Utara
9
Kontraktilitas
Preload
Pemendekan serat
miokardium
Ukuran ventrikel kiri
Afterload
Frekuensi jantung
Stroke volume
Cardiac output
Resistensi perifer
Tahanan arteri
Peningkatan
Penurunan
Gambar 2.1. Interaksi antara komponen yang mengatur curah jantung dan
tekanan arteri7
Kompensasi nonhemodinamik terhadap anemia akan berperan pada
saat
kadar Hb < 10 g/dL. Kompensasi ini berupa peningkatan produksi
eritropoetin untuk merangsang eritropoesis dan peningkatan oxygen
extraction.27-30 Bukti terkini membuktikan bahwa kadar Hb > 12g/dL, dianggap
paling optimal untuk mempertahankan kesehatan jantung dan kualitas hidup,
Universitas Sumatera Utara
10
khususnya pada pasien yang sebelumnya tidak menunjukkan gejala klinis
adanya penyakit jantung.8
Manifestasi klinis pada pasien dengan anemia berat kronis akan
terlihat jelas bila pasien mengalami gagal jantung kongestif. Pasien biasanya
mengalami pucat, bisa terlihat kuning, denyut jantung saat istirahat cepat,
prekordial aktif dan dapat terdengar desah sistolik. 2,7
Setiap penurunan konsentrasi Hb sebesar 1 g/dL akan meningkatkan
risiko terjadinya dilatasi ventrikel kiri, disfungsi sistolik, gagal jantung
kongestif, kejadian gagal jantung berulang dan kematian.31 Suatu kohort
prospektif mendapatkan bahwa waktu median yang diperlukan disfungsi
ventrikel untuk berkembang menjadi gagal jantung adalah 19 bulan. Lamanya
waktu median penderita dengan disfungsi ventrikel untuk bertahan hidup
adalah 38 bulan. Anemia
yang terjadi dalam jangka panjang dapat
menyebabkan pembesaran ventrikel kiri maladaptif, dekompensasi jantung,
gagal jantung serta kematian.32
Suatu penelitian
mengenai perubahan hemodinamik pada anemia
berat dengan konsentrasi Hb < 6.5 g/dL yang dialami selama minimal 4
bulan, menunjukkan terjadinya perbaikan hemodinamik setelah koreksi dari
anemia.33 Pada tahun 1927, telah dilaporkan seorang penderita infeksi cacing
tambang dengan Hb 2.9 g/dL yang memiliki rasio jantung toraks (RJT)
sebesar 62%. Ukuran jantung kembali normal dengan RJT 49% ketika Hb
Universitas Sumatera Utara
11
meningkat menjadi 14.6 g/dL.27 Pada tahun 1931, dilakukan penelitian
pertama
dengan
bantuan
roentgenogram
memperlihatkan
hilangnya
pembesaran jantung dengan perbaikan anemia.34
2.3.
Hubungan Perubahan Fungsi Sistolik dan Dilatasi Ventrikel Kiri
dengan Ekokardiografi pada Anemia Berat Kronis
Pada keadaan anemia, jantung akan meningkatkan venous return untuk
memenuhi kebutuhan oksigen jaringan.30 Maka sesuai mekanisme FrankStarling, jantung akan meningkatkan stroke volume, sehingga dapat terjadi
hipertrofi ventrikel kiri, dengan
miofibril jantung yang memanjang
serta
dilatasi dari ventrikel kiri. Ventricular end-diastolic volume (atau end-diastolic
pressure) sering digunakan sebagai representasi preload. End-diastolic
volume dipengaruhi oleh compliance ruang jantung. Ventricular end-systolic
volume tergantung pada afterload dan kontraktilitas.7,8,35 Hal ini dapat
diterangkan dengan lebih jelas dalam kurva Frank-Starling (Gambar 2.1).36
Universitas Sumatera Utara
12
Gambar 2.2. Kurva Frank – Starling36
Ekokardiografi dapat memberikan pencitraan yang cepat, akurat dan
bersifat non invasif untuk menilai struktur dan fungsi jantung. Dilatasi dari
ventrikel kiri sering dijumpai pada keadaan kelebihan cairan (volume
overload) yang mendasari terjadinya anemia. Sedangkan kelebihan tekanan
(pressure overload) akan menyebabkan peningkatan massa ventrikel kiri.10,37
Laplace menyatakan bahwa tahanan dinding jantung berbanding lurus
dengan radius dinding, serta berbanding terbalik dengan ketebalan dinding.
Hal ini merupakan respon fisiologis terhadap kelebihan cairan dengan dilatasi
ventrikel kiri.7 Akibatnya akan terjadi dilatasi ventrikel terutama peningkatan
tekanan dinding jantung, yang mengakibatkan peningkatan konsumsi oksigen
dan percepatan kerusakan miosit. Pada tahap ini terjadi dilatasi progresif dari
Universitas Sumatera Utara
13
dinding ventrikel kiri menebal yang disebut eccentric hipertrofi. Hipertrofi ini
merupakan mekanisme adaptasi untuk melindungi jantung dari peningkatan
tahanan dinding jantung.31,32,35,38
Data longitudinal menunjukkan bahwa risiko dari penyakit jantung
iskemik, gagal jantung, dan kematian meningkatkan secara progresif. Risiko
terendah dijumpai pada pasien dengan hipertrofi konsentrik ventrikel kiri.
Risiko medium dijumpai pada pasien dengan dilatasi ventrikel kiri dengan
fungsi sistolik yang intak, dan risiko tinggi dijumpai pada pasien dengan
disfungsi sistolik. Penelitian ini menyimpulkan bahwa anemia sebagai
predisposisi terjadinya dilatasi ventrikel kiri dengan kompensasi hipertrofi
yang dapat mengakibatkan disfungsi sistolik.21
Gagal jantung merupakan komplikasi serius dari anemia. Etiologi dari
gagal jantung
secara garis besar dibagi menjadi tiga kelompok yaitu 1)
kegagalan kontraktilitas, 2) peningkatan afterload, atau 3) kegagalan
pengisian ventrikel. Gagal jantung yang disebabkan oleh abnormalitas
pengosongan ventrikel, baik yang disebabkan oleh kegagalan kontraktilitas
atau afterload yang berlebihan disebut sebagai disfungsi sistolik. Sedangkan
gagal jantung yang disebabkan oleh abnormalitas relaksasi diastolik atau
pengisian ventrikel disebut disfungsi diastolik. Sekitar dua pertiga dari pasienpasien dengan gagal jantung mengalami disfungsi sistolik, yang diawali
dengan disfungsi diastolik. 2,4,7
Universitas Sumatera Utara
14
Sebagian besar disfungsi jantung disebabkan oleh abnormalitas dari
jantung kiri. Sehingga evaluasi klinis dari fungsi jantung, terutama dinilai dari
fungsi ventrikel kiri. Fungsi pompa dari ventrikel kiri tergantung pada
kemampuannya untuk mengisi (fungsi diastolik) dan mengosongkan (fungsi
sistolik). Fungsi sistolik ventrikel kiri dapat diukur sebagai fraksi ejeksi
ventrikel kiri. 7,38,39
Penelitian sebelumnya melaporkan fungsi ventrikel kiri yang normal
pada pasien dengan anemia berat kronis, sementara penelitian lainnya
memperlihatkan adanya derajat disfungsi ventrikel kiri yang bervariasi
dengan penurunan yang bermakna dari fractional shortening dan abnormal
interval waktu sistolik. Hingga saat ini, belum ada konsensus yang
menyatakan apakah kontraktilitas otot jantung disebabkan oleh anemia berat
yang lama atau terganggu oleh proses kelebihan cairan yang kronis.40
Dua dekade lalu, analisa kontraktilitas miokardium menggunakan
hubungan antara LV end-systolic wall stress (ESSm) dan rate-corrected
velocity of circumferential fiber shortening (VCFc). Hubungan ini tidak
tergantung oleh preload, frekuensi jantung, dan afterload. Sehingga dapat
merefleksikan secara akurat kontraktilitas miokardium.39,40
Suatu penelitian pada 57 anak dengan SCA yang berusia 1 hingga 18
tahun menunjukkan, bahwa pasien anemia memiliki corrected ejection time
(ETc) yang lebih lama serta nilai FS dan
VCFc yang lebih rendah
Universitas Sumatera Utara
15
dibandingkan anak sehat. Evaluasi kerja miokardium yang tidak tergantung
kepada beban, dengan menggunakan hubungan
memperlihatkan
penurunan
kontraktilitas
antara ESSm-VCFc
miokardium
pada
anemia.
Sedangkan afterload miokardium, yang dinilai dengan ESS turut meningkat.40
Peningkatan derajat anemia berbanding lurus dengan peningkatan
LV systolic dan diastolic dimensions. Secara khusus, terdapat korelasi negatif
antara kadar hemoglobin dan Z score dari LV end-diastolic dimension
(LVEDD) dengan r= -0.6. Indeks fungsi ventrikel yang tergantung kepada
beban (%FS, VCFc, ETc) tidak secara langsung dipengaruhi oleh usia
pasien, peningkatan tingkat keparahan atau lamanya anemia. Seperti halnya
indeks kontraktilitas, yaitu hubungan antara ESSm-VCFc, juga tidak
dipengaruhi usia pasien atau peningkatan tingkat keparahan dari anemia.
Karena tingkat keparahan anemia jangka panjang tidak dapat diwakili secara
sesuai dengan nilai hemoglobin yang tunggal, maka diperlukan penilaian
terhadap dilatasi ventrikel (LVEDD Z-score), yang lebih efektif dalam menilai
tingkat keparahan anemia yang kronis.40
Beberapa penelitian terdahulu melaporkan fungsi ventrikel kiri yang
normal pada pasien-pasien dengan anemia berat kronis. Sementara
penelitian lainnya menunjukkan disfungsi ventrikel kiri dengan derajat yang
bervariasi dengan penurunan fractional shortening atau waktu interval sistolik
yang abnormal. Pada disfungsi sistolik, terdapat hilangnya kapasitas dari
Universitas Sumatera Utara
16
ventrikel terhadap darah yang dipompakan karena kegagalan kontraktilitas
miokardium atau tekanan yang berlebihan (contohnya afterload yang
berlebihan).37-40
Pada penelitian ekokardiografi sebelumnya yang menilai fungsi
ventrikel
kiri
pada
pasien
SCA,
kontraktilitas
dievaluasi
dengan
menggunakan indeks fase ejeksi yaitu fractional shortening (FS), ejection
fraction (EF), velocity of circumferential fiber shortening (VCFc), atau interval
waktu
sistolik.
Pengukuran-pengukuran
ini
sangat
tergantung
dan
dipengaruhi kondisi miokardium dan frekuensi jantung, dimana keduanya
abnormal pada pasien SCA. Idealnya, untuk membedakan antara disfungsi
ventrikel inheren dan efek dari kondisi yang mengakibatkan perubahan beban
jantung, maka kontraktilitas
miokardium seharusnya dievaluasi dengan
menggunakan indeks fungsi ventrikel yang tidak tergantung kepada beban.40
Universitas Sumatera Utara
17
2.4. Kerangka Konseptual
ANEMIA BERAT KRONIS
Hb ↓
Eritrosit ↓
Viskositas darah ↓
Pengantaran oksigen ↓
Aktivitas simpatik ↑
Resistance venous return ↓
Resistensi perifer ↓
Tonus vena ↑
Venous return ↑
Stroke Volume ↑
Kontraktilitas miokard ↑
Cardiac output ↑
Frekuensi Jantung ↑
Aliran darah ↑
KARDIOMEGALI
Keterangan :
: yang diteliti
Gambar 2.3. Kerangka konseptual
Universitas Sumatera Utara