11 Evaluasi ketersediaan hayati sediaan farmasi
advertisement
Studi Ketersediaanhayati Evaluasi ketersediaan hayati sediaan farmasi Ketersediaanhayati menunjukkan kinetik dan perbandingan kadar zat aktif yang mencapai sistem sistemik terhadap laju obat yang diberikan Laju (rate) Intensitas (extent) Alasan utama dilakukan studi bioekivalen adalah karena produk yang dinyatakan ekivalen farmasetik tidak memberi efek terapetik yang sama pada penderita I M. A. Gelgel Wirasuta Kesetaraan Kesetaraan farmakoklinik Kesetaraan kimia Kesetaraan farmasetik Kesetaraan biologik (bioequivalen) 3 2,5 konsentrasi (µg/ml) konsentrasi (µg/ml) Profil kuantitatif ketersediaanhayati Max Efect Cons 2 1,5 Min Efect Cons 1 4 3,5 Max Efect Cons 3 2,5 2 1,5 Min Efect Cons 1 0,5 0,5 0 0 60 120 180 240 waktu 0 -0,5 0 60 120 180 240 waktu Dua obat umumnya dengan sifat fisiko-kimia yang sama, diberikan dalam dosis yang sama dan bentuk sediaan yang hampir mirip Kesetaraan antara dua bentuk sediaan yang sama dengan zat aktif dan dosis lazim yang sama. Kesetaraan ini harus memenuhi FARMAKOFE Obat memiliki kesetaraan kimia atau farmasetik, yang bila diberikan dengan posologi yang sama dan mengacu pada kadar obat dalam darah, menunjukkan kriteria ketersediaanhayati yang sama pada setiap individu Kesetaraan klinik atau terapetik Dalam perencanaan sediaan farmasetik berbagai faktor perlu dipertimbangkan guna mencegah hal yang tidak dinginkan, maka diperlukan EVALUASI KETERSEDIAANHAYATI Dua obat dengan molekul berbeda tetapi mempunyai aktivitas intrinsik yang sama dan secara in vivo bekerja pada subtrat molekul aktif yang sama Obat dengan kesetaraan farmakologik, kimia, atau farmasetik, yang bila diberikan pada subjek yang sama dan dengan posologi yang sama akan memberikan efektivitas terapetik yang sama dan terkendali serta mempunyai toksisitas yang sama. Produk obat dikatakan ekivalen terapetik jika: Kesetaraan Biologik vs Kesetaraan Terapetik Ekivalen farmasetik Ekivalen biologik Berlabel yang cukup Difabrikasi memenuhi ketentuan GMP fabrikasi yang baik EVALUASI BIOAVAILABILITAS Kendala-kendala Obat B Obat A Efek Tinjauan multi disiplin Pemahaman kinetika dan biometabolisme zat aktif Pemahaman dalam fase disposisi obat Pemahaman metode analisis dengan kehandalan tinggi Penerapan protokol percobaan yang ketat Pendekatan efek yang sama ditentukan oleh Kesetaraan biologik, tetapi tidak cukup untuk menyatakan kesetaraan terapetik karena kesetaraan terapetik tergantung pada faktor obat dan penderita Padat modal Objek percobaan umumnya manusia (masalah etik) 1 Tujuan studi kesetaraanhayati Availabilitas Relativ dan Absolut Pengembangan obat baru: menentukan cara Pada pemberian zat aktif secara iv akan pemberian dan bentuk sediaan suatu obat baru Setelah keputusan dibuat obat baru: penetapan mutu dan pengaturan kondisi pemakaian sebagai fungsi dari keadan penderita Berkaitan dengan Undang-Undang: Untuk memastikan kesetaraan mutu obat yang diteliti dengan mutu obat sejenis yang dihasilkan pabrik lain, sehingga memungkinkan penggantian obat Sebagai syarat agar obat dapat dipasarkan Jaminan keselamatan konsumen Disain / Pemilihan Keadaan Percobaan 1. Pemilihan subyek Dosis tunggal / ganda Protokol pemerian obat Molekul kimia yang dianalisis (Zat aktif tidak berubah atau metabolitnya) Spesimen (darah, ekstraksta, urin) Frekuensi pengambilan spesimen Analisa data percobaan Disain / Pemilihan Keadaan Percobaan Pemilihan cara pemberian Dosis Tunggal Keuntungan: cepat pengerjaan sehingga lebih nyaman buat subyek, jumlah obat sedikit, Kerugian: tidak mewakili waktu pengobatan sebenarnya, jumlah data tidak cukup banyak untuk ekstrapolasi sebagai model farmakokinetik, mungkin menimbulkan bias eksptrapolasi Dosis Ganda Keuntungan: Subyek sudah terbiasa dengan kondisi percobaan Cukup data untuk ekstrafolasi fungsi farmakokinetik dengan kesalahan minimal Analitik lebih mudah karena jumlah analit lebih besar dalam tubuh Kerugian: Umumnya minimal Posologi: menjadi pertimbangan mendasar Protokol Pemberian Obat Subyek Manusia sehat merupakan subyek ideal yang peka terhadap perubahan minimal salama penelitian Manusia sakit, Hewan: Etik Resiko terjadi interaksi obat Resiko perubahan molekul obat secara interinsik DIPERLUKAN KONTROL KESEHATAN TERUTAMA PADA FUNGSI ORGAN SUBYEK Kriteria pemilihan subyek: Kriteria kelompok (umur, jenis kelamin) yang jelas Pemeriksaan klinik lengkap Subyek harus memiliki catatan pemeriksaan: Untuk percobaan pendahuluan Obat yang memberi efek ketergantungan Masalah yang timbul pada subyek manusia Pemilihan elemen analisis 4. Pemilihan subyek Pemilihan cara pemberian 3. Disain / Pemilihan Keadaan Percobaan Manusia sehat, sakit, dan juga pada berbagai jenis hewan 2. diperoleh nilai ketersediaanhayati absolut, obat langsung masuk pada sistem sirkular Ketersediaanhayati relatif, ketersediaan dalam sistemik suatu produk obat dibandingkan dengan suatu standar yang diketahui Tidak menanggung resiko khusus pada saat penelitian Tidak memberikan keragaman hasil penelitian yang luas Cuplikan memenuhi kreteria percobaan biologik Disain / Pemilihan Keadaan Percobaan Pemilihan elemen analisis Analit: Senyawa induk atau metabolitnya Spesimen Darah: spesimen yang paling ideal Urin Tahapan analis Kronologi: Jadwal pemberian obat: jadwal ditetapkan untuk menghindari pengaruh kronobiotik Rentang waktu pemberian obat: pengulangan dosis tunggal diharap sudah terjadi klearance secara sempurna Aturan pakai obat: Subyek penelitian: menghindari interaksi dengan makanan → puasa 12 jam sebelum uji Tidak mengkonsumsi obat lain sebelum uji untuk mencegah interaksi obat 2 Metode Penilaian Bioavailabilitas Data Plasma Bergantung pada tmaks: menggambarkan perkiraam laju absorpsi zat aktif menuju Tujuan studi Metode analisis penetapan kadar obat Sifat produk obat Parameter-parameter penting: Data plasma: Data Urin: Waktu konsentrasi plasma(darah) mencapai puncak (tmaks) Konsentrasi plasma puncak (Cpmaks) Area di bawah kurva kadar obat dalam plasma-waktu (AUC) Jumlah kumulatif obat yang diekskresi dalam urin (Du) Laju ekskresi obat dalam urin (dDu/dt) Waktu untuk terjadi ekskresi obat maksimum dalam urin (t∞) Efek farmakologi akut Pengamatan klinik konsentrasi (µg/ml) Hubungan Dosis vs AUC sistem sistemik Bila tmaks menjadi kecil berarati sedikit waktu diperlukan untuk mencapai konsentrasi plasma puncak → jalu absorpsi obat tinggi Cpmaks: pentunjuk bahwa obat cukup diabsorpsi secara sistemik untuk memberi suatu perspon terapetik memberi petunjuk kemungkinan adanya kadar toksik obat AUC: mencerminkan jumlah total obat aktif yang mencapai sirkulasi sistemik. AUC tidak selalu berbanding lurus dengan dosis, penyimpangan apabila terjadi kejenuhan eliminasi obat Data Urin Agar diperoleh perkiraan yang sahih, 3 2,5 A 2 B 1,5 maka obat harus diekskresi dalam jumlah yang bermakna di dalam urin dan cuplikan urin harus dikumpulkan secara lengkap Du∞ berhubungan langsung dengan jumlah total obat terabsorpsi Obat tereliminasi sempurna pada titik C, dimana konsentrasi plasma mendekati nol, sehingga diperoleh jumlah maksimum obat diekskresi dalam urin Du∞ t∞, bagian kurva A-B, berkaitan dengan laju absorpsi obat, sedang titik C dikaitkan dengan waktu total yang diperlukan untuk oabsorpsi dan ekskresi secara sempurna C 1 0,5 0 0 60 800 1000 120 180 240 w a ktu AUC 2500 AUC 2000 1500 1000 500 0 200 400 600 D osis D o s is Data Urin Efek Farmakologik Akut dDu/dt pemahaman grafik laju ekskresi obat akan memberi gambaran tentang kurva kadar obat dalam plasma-waktu Pada grafik laju ekskresi maksimum berada pada titik B, sedangkan laju ekskresi minimum terletak pada titik A dan C. Gambaran biovailabilitas dapat diperoleh dari gambaran kurva efek farmakologik akutwaktu Efek farmakologik akut: Diameter pupil Kecepatan denyut jantung Tekanan darah Kurva efek farmakologi akut – waktu dapat digunakan untuk menentukan biovailabilitas memerlukan adanya kaitan dosis-respons. 3 Respons klinik Perubahan respons klinik ditentukan oleh perbedaan farmakokinetik dan farmakodinamik obat antar individu Asumsi: produk dengan bioequivalen diperkirakan mempunyai respons obat yang sama Perbedaan respons klinik pada produk bioeqivalen mungkin disebabkan oleh faktor farmakodinamik (ikatan obat dengan reseptor) Faktor yang berpengaruh pada farmakodinamik: Umur, toleransi obat, enteraksi obat dan faktor-faktor patopsiologik yang tidak diketahui Tiga obat dengan dosis yang sama dibuat dengan formulasi berbeda Dari hasil uji bioavailabilitas menunjukkan: Formula A lebih cepat diabsorpsi dari B, tmaks A < B: AUCA=AUCB 4
