Penggunaan Obat Antiepilepsi pada Kehamilan

TINJAUAN PUSTAKA
Penggunaan Obat Antiepilepsi pada Kehamilan
Lili Indrawati
Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas YARSI
Jakarta, Indonesia
PENDAHULUAN
Epilepsi adalah kondisi neurologis yang paling
sering pada populasi obstetrik, 0,5% wanita
hamil menderita epilepsi.1 Diperkirakan sekitar setengah juta wanita dengan epilepsi di
Amerika Serikat berada dalam usia subur dan
terdapat sekitar tiga sampai lima bayi pada
setiap 1000 kelahiran yang lahir dari wanita
dengan epilepsi.2 Mayoritas pasien epilepsi
dapat mengontrol serangan dengan baik,
dan diharapkan dapat berpartisipasi secara
penuh dalam setiap pengalaman kehidupan,
termasuk kehamilan.2
HUBUNGAN OBAT ANTIEPILEPSI PADA
KEHAMILAN DENGAN MALFORMASI
KONGENITAL
Mullers-Kuppers yang pertama kali menjelaskan hubungan antara pajanan obat antiepilepsi (OAE) prenatal dengan malformasi
kongenital mayor. Dia melaporkan anak lakilaki dengan mikrosefalus dan palatoskisis lahir
dari seorang ibu yang mendapat mefenitoin
untuk epilepsi. Sejak saat itu, risiko malformasi
kongenital pada keturunan wanita dengan
epilepsi menarik perhatian dunia.3 (Tabel 1)
Peningkatan risiko malformasi kongenital
yang berhubungan dengan penggunaan valproat sudah menjadi temuan dalam banyak
penelitian yang melibatkan banyak kasus.4
Dengan alasan ini, kehamilan pada wanita
yang sedang diterapi dengan asam valproat
perlu direncanakan, dan rasio manfaat-risiko
penggunaan asam valproat yang berkelanjutan atau perubahan terapi perlu dibicarakan
dengan pasien.
Vajda dkk. menemukan peningkatan risiko
malformasi fetal pada wanita yang mengonsumsi valproat pada dosis >1100 mg/hari
dibandingkan dengan obat antiepilepsi yang
lain. Pajanan valproat in utero juga dilaporkan berhubungan dengan peningkatan risiko
gangguan fungsi kognitif pada usia tiga tahun.
Temuan ini mendukung rekomendasi bahwa
valproat seharusnya tidak digunakan sebagai
first-choice drug pada wanita usia subur.5,6
346
CDK-193_vol39_no5_th2012 ok.indd 346
Beberapa hipotesis diusulkan untuk menjelaskan teratogenitas obat antiepilepsi, yaitu (a)
defisiensi asam folat, (b) interaksi antar-obat
antiepilepsi, (c) efek konvulsi, (d) faktor genetik, (e) faktor lain (alkohol, merokok, usia, umur
kehamilan, dsb.).3
pentin. Dua dari 44 (4,5%) anak menderita
malformasi mayor. Satu anak yang terpajan
gabapentin dan asam valproat menderita
hipospadia; anak lain yang terpajan monoterapi gabapentin sampai minggu ke-16 kehamilan, dan kemudian terpajan fenobarbital,
hanya memiliki satu ginjal.
Tabel 1 Penelitian teratogenitas obat antiepilepsi3
Judul
Tahun Peneliti
Teratogenesis of
mephenytoin
1963
Muller-Kuppers
Association between AED
and teratogenesis
1972
Speidel and
Meadow
PHT and minor anomalies
1973
1975
Loughnan et al.
Hanson and
Smith
Association between AEDs
and minor anomalies
1981
1982
Andermann
et al.
Rating et al.
Association between AEDs
and major anomalies
Teratogenesis of PHT, PB
Dansky et al.
Lack of association between
AEDs and anomalies
Bjerkedal et al.
Janz
Association between
absence of PHT arene
oxide detoxification and
teratogenicity
Lindhout et al.
1985
Strickler et al .
Keterangan:
AED, antiepileptic drug; PHT, phenytoin; PB, phenobarbital.
Lamotrigin
International Lamotrigine Pregnancy Registry
telah mengidentifikasi 334 kehamilan pada
wanita yang mendapat lamotrigin selama kehamilan trimester pertama, 168 monoterapi
dan 166 politerapi. Terdapat perbedaan angka
malformasi ketika lamotrigin digunakan sebagai monoterapi (1,8%), sebagai politerapi
dengan asam valproat (10%), dan sebagai politerapi tanpa asam valproat (4,3%). Tiga jenis
malformasi yang dilaporkan berhubungan
dengan monoterapi dalam prospective registry
adalah malformasi esofagus, celah palatum,
dan club foot. Lamotrigin melintasi plasenta.
Pada saat lahir, ibu dan bayi mempunyai konsentrasi plasma yang sama. Eliminasi pada
bayi lebih lambat. Pada 72 jam postpartum,
kadar plasma bayi adalah 75% dari kadar ibunya. Median rasio ASI terhadap plasma 0,61.
PROFIL EFEK OBAT ANTIEPILEPSI PADA
KEHAMILAN
Sejumlah obat antiepilepsi baru telah dipasarkan di Amerika sejak 1993, antara lain gabapentin, felbamat, lamotrigin, levetirasetam,
okskarbazepin, tiagabin, topiramat, dan
zonisamid. Laporan kehamilan yang terpajan
obat-obat tersebut masih belum cukup untuk
menentukan risiko efek samping pajanan terhadap janin. Konsentrasi lamotrigin dan levetirasetam turun selama kehamilan; mungkin
hal ini juga terjadi pada obat antiepilepsi lebih
baru yang lain. Berikut data saat ini tentang
penggunaan obat antiepilepsi yang lebih
baru dalam kehamilan. Data obat antiepilepsi
generasi pertama dijelaskan dalam tabel 2.
Okskarbazepin
Dua belas kasus kehamilan dengan okskarbazepin yang pertama dilaporkan menghasilkan
9 lahir hidup dan 3 abortus spontan. Pada penelitian prospektif terhadap 11 kehamilan, satu
anak lahir dengan spina bifida setelah terpajan
okskarbazepin sebagai bagian dari politerapi.
Satu-satunya laporan prospektif mengevaluasi
42 kehamilan yang terpajan okskarbazepin di
Buenos Aires. Tidak terdapat malformasi pada
25 anak yang terpajan monoterapi. Satu anak
yang terpajan okskarbazepin dan fenobarbital
mengalami ventricular septal defect. Okskarbazepin melintasi plasenta; kadar maternal dan
fetal sama.
Gabapentin
Sebuah penelitian menggabungkan data
retrospektif dan prospektif pada 44 anak dari
39 ibu dengan epilepsi yang mendapat gaba-
Topiramat
Hanya sedikit informasi tentang jumlah kehamilan yang terpajan topiramat. Tidak ada laporan
kasus bahwa anak yang terpajan monoterapi
CDK-193/ vol. 39 no. 5, th. 2012
6/5/2012 11:02:03 AM
TINJAUAN PUSTAKA
topiramat in utero mengalami defisiensi pertumbuhan, hirsutisme, fontanela ketiga, an upturned nasal tip, hipoplasia distal digital. Selama
uji klinik pada 28 kehamilan, satu mengalami
malformasi dan dua anomali. Produsen obat
mengumpulkan 139 kehamilan selama postmarketing surveillance: 87 lahir hidup, 29 hilang
dari follow-up dan berhenti dari pengobatan;
terdapat 5 kasus hipospadia. Topiramat melintasi plasenta; kadar plasma tali pusat ekuivalen saat persalinan. Rasio ASI terhadap plasma
sekitar 0,86. Eliminasi pada bayi terlihat cukup
substansial, obat terdeteksi dalam jumlah kecil dalam plasma bayi yang diberi ASI 2 sampai
3 minggu pospartum.
Zonisamid
Dilaporkan 26 kehamilan yang terpajan zonisamid. Dua di antaranya (7,7%) mengalami malformasi kongenital: satu anak juga terpajan fenitoin, dan yang lain terpajan fenitoin dan asam
valproat. Zonisamid dengan bebas melintasi
plasenta, dengan transfer rate 92%. Data hanya
dari 2 anak menunjukkan milk-to-plasma ratio
sebesar 0,8 dan waktu paruh 61 - 102 jam.7
PEMILIHAN OBAT UNTUK WANITA
HAMIL DENGAN EPILEPSI DAN
REKOMENDASI DARI ORGANISASI
PROFESI
Wanita dengan epilepsi harus memikirkan
pentingnya perencanaan kehamilan, dan mempertimbangkan efek samping obat pada janin
dalam pemilihan obat antiepilepsi. Kebanyakan
malformasi kongenital dapat dideteksi menggunakan penyaring prenatal, dan banyak yang berhasil diterapi secara bedah setelah lahir, tetapi
tidak demikian dengan gangguan kognitif.9
Pemilihan obat antiepilepsi untuk wanita hamil
dengan epilepsi membutuhkan penilaian keseimbangan antara risiko teratogenitas dengan
pengontrolan kejang. Selama kehamilan, risiko
utama pada ibu dan anak adalah oleh tidak
terkontrolnya kejang di satu sisi, dan peningkatan risiko malformasi kongenital yang berhubungan dengan obat antiepilepsi di sisi lain.
Kebanyakan kehamilan pada wanita dengan
epilepsi memiliki luaran yang baik, dan tidak
seharusnya tidak didukung untuk hamil.4
Pedoman terbaru American Academy of Neurology dan American Epilepsy Society menyebutkan
bahwa wanita dengan epilepsi relatif aman untuk hamil, tetapi harus waspada dan hati-hati,
termasuk menghindari obat epilepsi tertentu
yang dapat menyebabkan cacat kongenital.2
Untuk kebanyakan wanita hamil dengan epilepsi, penghentian OAE tidak beralasan atau bukan pilihan aman karena kejang/kejadian yang
terkait dengan serangan dapat menyebabkan
ibu dan janin terpajan perlukaan fisik.
Jika memungkinkan, obat antiepilepsi pada
wanita usia subur diganti dengan yang
kurang teratogenik. Asam valproat, meskipun
Tabel 2 Berbagai jenis OAE, dosis, masa rentan pemberian dan jenis anomali8
Obat
Dosis
Masa rentan,
Post konsepsi
Jenis anomali yangmungkin timbul
Karbamazepin
Terapeutik,
Kronik
Organogenesis
(18–60 hari)
Facial dysmorphism sama seperti pada pemakaian oksazolidin–2,4diona,
spina bifida, hipoplasi falang distal, keterlambatan pertumbuhan dan
perkembangan
Fenitoin /
Fosfenitoin
Terapeutik,
Kronik
Organogenesis
(18–60 hari)
Sindrom hidantoin fetal, hipoplasia kuku dan falang distal,
hipertelorisme okular, batang hidung rata,
celah bibir/palatum, cacat jantung kongenital, mikrosefali,
perkembangan lambat
Asam
valproat
Terapeutik,
Kronik
Organogenesis
(18 – 60 hari)
Brakhisefali dengan dahi tinggi, orbita dangkal, hipertelorisme okular,
hidung dan mulut kecil, telinga letak rendah, jari dan jempol dempet,
kuku jari hiperkonveks, displasia septooptik, celah bibir/palatum,
kelainan anggota gerak bawah, lambat tumbuh kembang, mikrosefali,
spina bifida, anomali traktus genitourinarius dan respiratorius,
kraniosinostosis, autisme
Fenobarbital
Terapeutik,
Kronik
Organogenesis
( 18 – 60 hari )
Celah wajah, kelainan jantung kongenital dismorfisme, fasial dan
hipoplasia kuku seperti terlihat pada penggunaan oksazolidin–2,4 diona,
neonatus withdrawal, ketidakmampuan belajar, retardasi mental
Klonazepam
Terapeutik,
Kronik
Organogenesis
( 18 – 60 hari )
Anomali kongenital pada 13%
bayi dari ibu yang mengonsumsi
klonazepam kombinasi dengan OAE lain. Tidak ada pola anomali yang
tetap. Pada satu penelitian, ditemukan embriopati kraniofasial atau
digital pada bayi dari ibu yang mengonsumsi klonazepam kombinasi
dengan primidon
Terapeutik,
Kronik
Organogenesis
( 18 – 60 hari )
Hirsute forehead, thick nasal root, dismorfisme fasial dan hipoplasia kuku
seperti pada pemakaian oksazolidin–2,4 diona, cacat jantung kongenital,
perkembangan lambat
Oksazolidin –
Terapeutik,
2,4 diona (trimetadion) Kronik
Organogenesis
( 18 – 60 hari )
Pertumbuhan lambat,mikrosefali, celah bibir/palatum, wajah abnormal
Primidon
CDK-193/ vol. 39 no. 5, th. 2012
CDK-193_vol39_no5_th2012 ok.indd 347
efektif, merupakan obat antiepilepsi yang
tercatat paling berhubungan dengan risiko
malformasi pada pajanan in utero. Mengganti
asam valproat dengan obat antiepilepsi lain
seharusnya dilakukan sebelum kehamilan
untuk memastikan bahwa terapi yang baru
dapat mencegah serangan secara adekuat.10
Mengganti obat antiepilepsi selama kehamilan menimbulkan risiko alergi, reaksi efek
samping serius lain, dan pajanan terhadap
politerapi. Mengganti asam valproat dalam
beberapa minggu umur kehamilan tidak akan
menghindari risiko malformasi karena malformasi berkembang sangat awal pada kehamilan.2 Untuk kebanyakan OAE, khususnya OAE
generasi yang lebih baru, masih terlalu sedikit
pasien yang diteliti, dan teratogenitas obatobat tersebut belum diketahui.10
Terdapat bukti cukup kuat bahwa valproat berhubungan dengan peningkatan risiko malformasi fetal dan mengurangi kemampuan berpikir anak-anak, baik digunakan sendiri maupun
bersama obat lain. Karena itu, jika masih dapat
diganti dengan karbamazepin (Level A).2 Pajanan karbamazepin mungkin kurang menyebabkan gangguan kognitif maupun malformasi
pada keturunan wanita dengan epilepsi.10,11
Alternatif untuk pasien dengan epilepsi
umum lebih terbatas karena valproat lebih
efektif dibanding lamotrigin atau topiramat.
Penelitian tentang lamotrigin seharusnya
dipertimbangkan,1 karena angka malformasi
yang berhubungan dengan penggunaannya
mirip dengan karbamazepin. Namun, lamotrigin sulit digunakan pada kehamilan karena
perubahan farmakokinetik dan risiko kambuh.
Keamanan topiramat, levetirasetam, dan obat
antiepilepsi generasi baru lain belum cukup
dinilai sehingga belum digunakan selama kehamilan. Valproat dosis rendah masih merupakan pilihan jika kejang tidak dapat dikontrol
dengan obat lain. Dosis di bawah 800 mg per
hari mungkin tidak berhubungan dengan
risiko fetal yang lebih besar dibandingkan
dengan risiko yang berhubungan dengan
penggunaan obat antiepilepsi lain.9
Jika terapi asam valproat merupakan yang paling optimal, sejumlah cara dapat dilakukan untuk meminimalkan risiko pada janin, di antaranya menggunakan dosis efektif sekecil mungkin
dalam monoterapi (idealnya <1000 mg/hari)
selama trimester pertama, suplementasi asam
folat, dan pemeriksaan antenatal yang ketat.4,10
347
6/5/2012 11:02:04 AM
TINJAUAN PUSTAKA
Pedoman tersebut juga menyebutkan wanita
dengan epilepsi agar menghindari fenitoin dan
fenobarbital untuk mencegah kemungkinan
penurunan kemampuan berpikir pada anak;
pedoman tersebut juga merekomendasikan
agar berhati-hati pada bahaya merokok yang
dapat meningkatkan risiko kontraksi dan persalinan prematur selama kehamilan.2
Pedoman juga menyarankan, jika mungkin,
wanita dengan epilepsi seharusnya tidak
mendapat lebih dari satu obat epilepsi selama
trimester pertama kehamilan karena dapat
meningkatkan risiko cacat kongenital dibandingkan dengan hanya satu obat.2
Hasil berbagai penelitian mendukung pentingnya pemantauan kadar OAE selama kehamilan, khususnya lamotrigin, karena perubahan kadar lamotrigin berhubungan dengan
peningkatan frekuensi kejang. Individualisasi
untuk setiap pasien bertujuan mempertahankan kadar obat mendekati kadar sebelum
terjadi konsepsi, dalam keadaan terkontrol.12
Kadar obat antiepilepsi dalam darah cenderung turun selama kehamilan; pemeriksaan
kadarnya dan penyesuaian dosis obat seharusnya dapat membantu menjaga kadar obat
dalam batas efektif dan wanita hamil dapat
bebas dari serangan.2
Bayi baru lahir yang terpajan obat antiepilepsi
penginduksi enzim in utero secara rutin mendapat vitamin K saat lahir, seperti yang dilakukan
pada semua bayi baru lahir.12 Adanya temuan
bahwa beberapa malformasi lebih sering terjadi pada pajanan obat antiepilepsi tertentu
perlu dilihat sesuai konteksnya. Malformasi
yang lebih sering terjadi pada asam valproat,
seperti neural tube defects, dapat juga terjadi
pada pajanan dengan obat antiepilepsi lain,
menunjukkan bahwa hal itu bukanlah malformasi spesifik terhadap suatu obat antiepilepsi.
Seperti teratogen lain, OAE yang dikategorikan
bersifat teratogenik menghasilkan suatu bentuk malformasi yang tumpang tindih di antara
masing-masing obat antiepilepsi.10
Pedoman tersebut juga menunjukkan bahwa
epilepsi pada wanita hamil tidak secara substansial meningkatkan risiko sectio caesarea,
perdarahan kehamilan, atau kontaksi dan persalinan prematur. Di samping itu, jika seorang
wanita bebas serangan selama sembilan bulan sebelum hamil, dia cenderung tidak mengalami serangan selama kehamilan.13
Risiko abnormalitas kongenital pada anak yang
terpajan karbamazepin, fenobarbital, fenitoin,
dan primidon dapat dikurangi, tetapi tidak dapat dihilangkan dengan pemberian suplemen-
tasi asam folat.6 Idealnya, suplementasi folat sudah dimulai sebelum kehamilan, karena banyak
kehamilan terjadi tanpa direncanakan.12,14
Asam valproat, fenobarbital, fenitoin dan karbamazepin diperkirakan tidak masuk ke dalam ASI sebesar primidon dan levetiracetam
(Level B).2
SIMPULAN DAN SARAN
Setiap OAE mengandung risiko malformasi
janin.
Prinsip penggunaan OAE dalam kehamilan:
1. OAE dipilih untuk sindrom atau tipe
bangkitan (jika mungkin, monoterapi)
2. Lakukan pemantauan kadar obat total
dan bebas (jika tersedia) setiap bulan
3. Gunakan dosis paling rendah untuk mengendalikan bangkitan dengan optimal
4. Hindari kadar puncak yang tinggi dengan membagi dosis harian total ke dosis multipel.
5. Asam valproat jangan digunakan sebagai
obat pilihan pertama karena tercatat paling
sering berhubungan dengan malformasi
kongenital. Jika asam valproat merupakan
terapi yang paling optimal dalam mengontrol kejang, sejumlah cara harus dilakukan
untuk meminimalkan risiko pada janin.
DAFTAR PUSTAKA
1.
Shor S, Koren G, Nulman I. Teratogenicity of lamotrigine Canadian Family Physician Vol 53: june 2007.
2.
Harden CL, Meador KJ, Pennell PB, et al. Practice Parameter update: Management issues for women with epilepsy—focus on pregnancy (an evidencebased review): Teratogenesis and
perinatal outcomes Report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy
Society Published Ahead of Print on April 27, 2009 as 10.1212/WNL.0b013e3181a6b312.
3.
Oguni M, Osawa M. Epilepsy and Pregnancy. Epilepsia 2004; 45(Suppl. 8):37–41.
4.
Genton P, Semah F, Trinka E. Valproic Acid in Epilepsy Pregnancy-Related Issues Drug Safety 2006; 29 (1): 1-21.
5.
Vajdaa FJE, Hitchcock A, Grahama J, Solinasa C, O’Brienc TJ, Landerd CM, Eadie MJ. Foetal malformations and seizure control: 52 months data of the Australian Pregnancy Registry. Eur. J.
6.
Kjær D, Horvath-Puho E, Christensen J, Vestergaard M, Czeizel AE, Sørensen HT, Olseng J. Antiepileptic drug use, folic acid supplementation, and congenital abnormalities: a population-
Neurol. 2006, 13: 645–54.
based case–control study DOI: 10.1111/j.1471-0528.2007.01552.x www.blackwellpublishing.com/bjog diakses 7 April 2009.
7.
Yerby MS, Kaplan P, Tran T. Risks and management of pregnancy in women with epilepsy.Cleveland Clinic J. 2004(Feb) 71(Suppl. 2):S25-S27.
8.
Polifka E, Friedman JM, Hall J. Clinical teratology in the age of genomics. CMAJ 2002; August 6.167 (3).
9.
Tomson T, Perucca E, Battino D. Navigating toward Fetal and Maternal Health: The Challenge of Treating Epilepsy in Pregnancy. Epilepsia 2004;45(10):1171–5.
10. Harden CL, Meador KJ, Pennell PB, et al. Practice parameter update: Management issues for women with epilepsy_focus on pregnancy (an evidence-based review): Teratogenesis and
perinatal outcomes: Report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American
Epilepsy Society DOI: 10.1212/WNL.0b013e3181a6b312 Neurology 2009;73;133-41; originally published online Apr 27, 2009.
11. Thomson T. Which Drug for the Pregnant Woman with Epilepsy? N Engl J Med. 2009; 360(16):1667-9.
12. Harden CL, Pennell PB, Koppel BS, et al. Practice Parameter update: Management issues for women with epilepsy_Focus on pregnancy (an evidence-based review): Vitamin K, folic acid,
blood levels, and breastfeeding: Report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology
and American Epilepsy Society. Neurology 2009;73;142-9; originally published online Apr 27, 2009.
13. Harden CL, Hopp J, Ting TY, et al. Practice parameter update: Management issues for women with epilepsy—focus on pregnancy (an evidence-based review): Obstetrical complications
and change in seizure frequency. Report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology
and American Epilepsy Society Published ahead of print on April 27, 2009 as 10.1212/WNL.0b013e3181a6b2f8
14. Karceski S. Epilepsy and pregnancy: Are seizure medications safe? Neurology 2008;71;e32-3.
348
CDK-193_vol39_no5_th2012 ok.indd 348
CDK-193/ vol. 39 no. 5, th. 2012
6/5/2012 11:02:05 AM