iv. hasil dan pembahasan

IV. HASIL DAN PEMBAHASAN
Perubahan secara patologi anatomi dan histopatologi pada lambung tikus
putih Sprague Dawley akibat efek samping Aspirin akan dapat menentukan gejala
klinik maupun perubahan histopatologik mukosa lambung sebagai model pada
manusia . Perubahan patologi berdasarkan gambaran makroskopik lambung dari
ketiga kelompok yaitu kelompok Kontrol (K). Perlakuan Lesi Negatif (PLN) dan
Perlakuan Lesi Positif (PLP). Perubahan secara histopatologi didapat dari
gambaran seluler terhadap sel mukus, sel radang, sel parietal dan sel chief dari
ketiga kelompok tersebut. Pemeriksaan imuno histokimia terhadap kelompok
Perlakuan Lesi Positif merupakan penilaian yang lebih jelas terhadap peran utama
prostaglandin melalui jalur Cyclooxygenase dalam terjadinya lesi mukosa akibat
Aspirin. Peran faktor lain yang juga berfungsi sebagai faktor defensif antara lain
nitrik oksida dan lipoxin tidak tergantung dengan kadar prostaglandin mukosa
lambung (Brzozowski dan Konturek etal. 2008).
4.1. Patologi Lambung Tikus pada Gastropati Aspirin
Dari pengamatan makroskopik dan pengukuran diameter sagital dan
transversal terhadap kelompok kontrol (K) dan Perlakuan Lesi Negatif (PLN)
maupun Perlakuan Lesi Positif (PLP) pada Korpus/Fundus didapatkan perbedaan
tidak bermakna dari ketiga kelompok tersebut.
Tabel 2. Perbedaan diameter kelompok K,PLN,PLP regio Fundus/Korpus
Diameter
Kelompok Fundus/Korpus
Kontrol
PLN
PLP
Nilai p
Sagital
9.33+0.51
9.86+1.76
9.75+092
>0.05
Transversal
4.29+0.28
4.77+0.92
4.40+0.14
>0.05
Efek samping pemakaian Aspirin pada manusia adalah terdapatnya gejala klinik
dalam bentuk sindroma dispepsia. Sindroma dispepsia merupakan kumpulan
gejala yang terdiri dari perasaan nyeri atau tidak nyaman pada epigastrium,
kembung, cepat kenyang, mual dan muntah. Penyebab terjadinya gejala ini
dihubungkan dengan terjadinya inflamasi dengan atau tanpa lesi pada mukosa
lambung. Hal ini dibuktikan dengan pemeriksaan endoskopi saluran cerna bagian
atas. Gejala klinik yang terjadi tidak selalu berkorelasi langsung dengan
penemuan endoskopi. Pada 30-50 persen kasus didapatkan gambaran endoskopi
dengan inflamasi ringan, sedangkan keluhan subjektif dirasakan cukup
mengganggu aktifitas pasien. Pembuktian secara jelas pada manusia mempunyai
keterbatasan. Oleh sebab itu penelitian dengan hewan coba tikus putih akan dapat
memberikan data objektif yang jelas. Pada penelitian ini didapatkan perubahan
kontur lambung pada kelompok perlakuan baik yang tanpa lesi mukosa maupun
dengan lesi mukosa dibandingkan kelompok kontrol. Hal ini terjadi disebabkan
efek topikal Aspirin pada mukosa lambung, selanjutnya diikuti oleh infiltrasi selsel radang terutama netrofil pada mukosa lambung. Jumlah sel radang yang
cukup banyak pada lapisan muskularis mukosa dan disertai edema jaringan akan
mempengaruhi motilitas lambung dalam bentuk dismotilitas. Akibatnya akan
terjadi gangguan bersihan isi lambung dan akan terjadi pengumpulan isi lambung
termasuk obat OAINS/Aspirin. Keadaan ini berakibat terjadinya kontak yang
lebih lama dari Aspirin dengan mukosa lambung.
Dari penelitian ini terbukti bahwa terdapat penambahan diameter sagital
maupun transversal pada kelompok PLP. pada regio Fundus/Korpus. Meskipun
terjadi dilatasi lambung antara kelompok PLN dan
PLP secara statistik
didapatkan perbedaan tidak berbeda bermakna dengan kelompok K. Hasil ini
sesuai dengan bentuk anatomik dan fungsi dari regio ini sebagai jalan untuk
mencapai regio Antrum/Pilorus dan terdapat banyaknya komponen yang
meningkatkan ketahanan mukosa. Komponen tersebut terdiri dari sel mukus,
COX-1 dan Epidermal Growth Factor (EGF) yang dapat merangsang produksi
mukus superfisialis. Perbedaan tidak bermakna dari kelompok PLN, PLP dan K
membuktikan bahwa efek samping Aspirin pada regio ini jarang terjadi, sesuai
dengan struktur anatomi dan histologinya.
Hasil uji statistik kelompok K, PLN dan PLP pada regio Antrum/Pilorus
didapatkan perbedaan bermakna dari PLP terhadap kelompok K dan PLN,
sedangkan kelompok PLN dan K baik diameter sagital maupun transversal tidak
berbeda bermakna.
Tabel 3. Perbedaan diameter kelompok K,PLN,PLP regio Antrum/Pilorus
Diameter
Kelompok Antrum/Pilorus
Kontrol
PLN
a
PLP
a
Sagital
9.33+0.51
8.75+1.29
10.70+1.22b
Transversal
4.29+0.28a
4.28+0.29a
5.20+1.02b
Huruf yang berbeda dalam satu baris menunjukkan p<0.05
Dari hasil tersebut dapat diketahui bahwa lesi mukosa lambung akibat Aspirin
sering ditemukan pada daerah Antrum/pilorus, yang berhubungan dengan bersihan
pada daerah tersebut, lamanya kontak, dan kurangnya ketahanan mukosa. Tidak
berbeda bermakna antara kelompok K dan PLN menunjukkan bahwa proses
inflamasi yang disertai dengan infiltrasi sel radang tidak terjadi, disebabkan tidak
terdapatnya lesi mukosa. Pada kelompok PLP didapatkan perbedaan yang
bermakna diameter sagital dan transversal dengan kelompok PLN dan K. Hal ini
disebabkan bahwa pada regio ini merupakan predileksi terjadinya lesi mukosa,
sehingga reaksi seluler dalam bentuk inflamasi mukosa dan hambatan terhadap
isoenzim COX, akan berakibat terjadinya gangguan pengosongan lambung.
Penumpukan isi lambung akan berakibat dilatasi akan bertambah dan lesi mukosa
yang terjadi akan lebih berat akibat kontak obat Aspirin dengan mukosa relatif
lebih lama.
F/K
A/P
F/K
A/P
A
B
Gambar 6 : Makroskopik Lambung normal (A) dan Lambung dilatasi (B)
4.2. Histopatologi sel mukus lambung tikus pada Gastropati Aspirin
Hasil analisa statistik terhadap jumlah sel mukus pada Fundus/Korpus
didapatkan :
Tabel 4. Perbedaan jumlah sel mukus kelompok K,PLN dan PLP regio
Fundus/Korpus.
Kelompok
Jumlah sel mukus
Kontrol
10.43 + 4.28a
Perlakuan lesi Negatif (PLN)
16.50 + 0.71ab
Perlakuan lesi Positif (PLP)
18.25 + 5.06b
Huruf yang berbeda menunjukkan p<0.05
Dari tabel 4 didapatkan jumlah sel mukus antara kelompok PLN tidak
berbeda bermakna dengan kelompok K dan kelompok PLP. Perbedaan bermakna
didapatkan pada kelompok K dan PLP.
Perbedaan tidak bermakna antara kelompok PLN dan PLP menunjukkan
bahwa proliferasi sel mukus dalam meningkatkan produksi mukus merupakan
pencegahan primer. Meskipun tidak didapatkan efek topikal Aspirin pada mukosa
kelompok PLN, masih didapatkan pada kelompok PLN peningkatan jumlah sel
mukus yang tidak berbeda bermakna dengan kelompok PLP. Hal ini dapat
dijelaskan bahwa efek sistemik Aspirin dalam menghambat COX-1 tidak bersifat
total, sehingga proliferasi sel mukus masih dapat berlangsung. Sebaliknya
proliferasi sel mukus pada kelompok PLP seharusnya melebihi kelompok PLN,
akan tetapi tidak terjadi disebabkan oleh sebagian sel mukus mengalami
kerusakan akibat terjadinya lesi, disertai hambatan COX-1 lebih kuat sehingga
proses proliferasi yang terjadi tidak berjalan secara maksimal. Proliferasi sel
mukus pada kelompok PLN berfungsi sebagai pencegahan primer sedangkan pada
kelompok PLP sebagai pencegahan sekunder. Lesi mukosa akibat Aspirin lebih
jarang terjadi pada regio Fundus/Korpus sebab fungsi sel mukus yang baik dan
kontak obat dengan mukosa regio F/K relatif singkat.
Perbedaan tidak bermakna antara kelompok PLN dan K menunjukkan
bahwa proliferasi sel mukus bersifat fisiologik berfungsi sebagai pencegahan
primer.
Tabel 5. Perbedaan jumlah sel mukus kelompok K,PLN dan PLP regio
Antrum/Pilorus
Kelompok
Jumlah sel mukus
Kontrol
11.67 + 1.97a
Perlakuan lesi Negatif (PLN)
11.00 + 2.74a
Perlakuan lesi Positif (PLP)
16.50 + 4.43b
Huruf yang berbeda menunjukkan p<0.05
Hasil analisa statistik tabel 5 didapatkan sel mukus pada Antrum/Pilorus,
kelompok PLN dan kelompok K didapatkan perbedaan yang tidak bermakna,
sedangkan dengan kelompok PLP didapatkan perbedaan yang bermakna.
Keadaan ini dapat dijelaskan bahwa jumlah sel mukus pada kelompok K
maupun PLN tidak berbeda karena reaksi sel mukus kelompok PLN
regio
Antrum/Pilorus tidak terjadi oleh efek topikal Aspirin, sehingga pengaruh Aspirin
terhadap peningkatan jumlah sel mukus tidak berbeda bermakna.
Perbedaan bermakna kelompok PLN dan PLP disebabkan
peningkatan
jumlah sel mukus kelompok PLP merupakan mekanisme pencegahan sekunder
dalam mencegah perluasan lesi mukosa.
Peningkatan jumlah sel mukus berasal dari sel mukus permukaan dan sel
mukus leher. Sel mukus permukaan lebih banyak dipengaruhi oleh Epidermal
Growth Factor, sedangkan sel mukus leher dipengaruhi oleh aktifitas
prostaglandin. Efek topikal Aspirin akan merangsang produksi mukus dari sel
permukaan, sedangkan efek sistemik Aspirin dalam menghambat produksi mukus
melalui jalur COX. Hambatan terhadap COX-1 tidak bersifat total, hal ini terbukti
dengan ekspresi COX-1 pada pemeriksaan imunohistokimia. Hambatan terhadap
COX-1 merupakan bagian dari etiologi terjadinya lesi mukosa lambung akibat
Aspirin.
A
B
Gambar 7. Histopatologi sel mukus mukosa lambung tikus SD normal (A) dan
hipersekresi (B). Perwarnaan PAS, perbesaran 400 kali. Bar 20 µm
4.3. Histopatologi sel radang, sel parietal dan sel chief lambung tikus pada
Gastropati Aspirin
Peran sel-sel mukosa lambung yang termasuk faktor agresif yaitu sel radang,
sel parietal dan sel chief merupakan komponen yang akan memperberat lesi
mukosa akibat efek samping Aspirin.
Reaksi sel radang merupakan mekanisme pertahanan tubuh dalam
menangkal pengaruh agen dari luar. Proses kemotaksis netrofil berhubungan
dengan aktifitas interleukin 1, berfungsi dalam menghambat atau meningkatkan
faktor proinflamasi yaitu Platelet Activating Factor (PAF) dan nitikoksida (NO)
PAF bersifat sebagai faktor agresif, sedangkan NO bersifat sebagai faktor
defensif. Aspirin akan menstimulasi pelepasan NO dari endotel vaskuler,
berfungsi sebagai vaskulo protektif dan tidak berhubungan dengan COX (Fiorucci
dan Del Soldato 2003). Pengaruh sistemik Aspirin akan mengurangi jumlah
infiltrasi sel radang pada mukosa lambung dan meningkatkan produksi NO.
Proses ini merupakan mekanisme kerja aspirin dalam adaptasi mukosa lambung
(Laine dan Takeuchi etal. 2008).
Pada penelitian ini jumlah sel radang pada ketiga kelompok yaitu kelompok
kontrol (K), Perlakuan Lesi Negatif (PLN) dan Perlakuan Lesi Positif (PLP) regio
Fundus/Korpus kelompok PLN berbeda bermakna dengan kelompok K dan
berbeda tidak bermakna dengan kelompok PLP.
Perbedaan yang bermakna antara kelompok K dan PLN disebabkan oleh
induktor yang berbeda yaitu aquades dan Aspirin. Efek sistemik Aspirin akan
menghambat kerja isoenzim COX-2, dengan akibat terjadi aktifasi lekosit.
Aktifasi lekosit akan berakibat lesi mukosa bila hambatan terhadap COX-2 tidak
seimbang dengan hambatan COX-1. Keseimbangan dalam hambatan kedua
isoenzim, aktifasi lekosit merupakan unsur ketahanan mukosa.
Sel radang pada kelompok PLN dan PLP didapatkan perbedaan yang tidak
bermakna, hal ini menunjukkan bahwa reaksi sel radang pada kelompok PLP
lebih merupakan bagian faktor defensif dalam mencegah perluasan lesi mukosa..
Gambar 8. Jumlah sel radang kelompok K,PLN dan PLP regio Fundus/Korpus
Huruf yang berbeda menunjukkan perbedaan yang bermakna
Peradangan mukosa merupakan reaksi biokimiawi yang sangat kompleks
sebagai mekanisme proteksi mukosa terhadap kerusakan sel epitel. Bila proses ini
berlanjut, akan berubah menjadi faktor agresif dalam bentuk kerusakan sel epitel
akibat pelepasan mediator inflamasi, pada peradangan akut. Aspirin merupakan
salah satu faktor penyebab dalam patogenesis terjadinya lesi mukosa lambung
akut.. Sel netrofil yang merupakan bagian dari unsur pertahanan mukosa akan
ditarik kedaerah yang mengalami inflamasi dan akan membentuk oksigen dan
nitrogen reaktif beserta enzim protease. Infiltrasi netrofil yang teraktifasi bisa
bersifat faktor agresif dalam bentuk interaksi antara lekosit dengan sel endotel
vaskuler. Kondisi ini akan berakibat lesi mukosa melalui gangguan aliran darah
atau terbentuknya superoksida, sebagai suatu stres oksidatif. Disisi lain infiltrasi
netrofil bisa sebagai faktor defensif melalui pembentukan nitrikoksida
(Yoshikawa dan Naito 2000). Hal ini dibuktikan dengan peningkatan inducible
nitric oxide synthase (iNOS) dan apoptosis disertai proliferasi sel epitel gaster,
merupakan mekanisme peningkatan ketahanan mukosa. Kondisi inflamasi
merupakan elemen penting dalam proses penyembuhan ulkus pada saluran cerna.
Mediator inflamasi spesifik seperti NO, sitokin, proteinase activated receptors
(PAR) dan poliamin merupakan kontributor dalam proses penyembuhan ulkus.
Prostaglandin (PG) akan meningkatkan komponen komponen yang berfungsi
dalam ketahanan mukosa, seperti produksi mukus dan bikarbonat, peningkatan
aliran darah mukosa, ketahanan sel epitel terhadap
induksi sitotoksin dan
mengurangi infiltrasi lekosit kedalam mukosa (Brzozowska dan Targosz etal.
2004, Martin dan Wallace 2006).
Kerusakan mukosa gaster superfisial juga akan berakibat inflamasi, ditandai
oleh peningkatan aliran darah, eksudasi plasma dan penarikan lekosit ke dalam
mukosa. Keadaan ini akan meminimalisasi kerusakan jaringan, memfasilitasi
perbaikan jaringan yang rusak dan mencegah masuknya benda asing termasuk
mikroba dan produknya. Proses inflamasi akut bertujuan mengurangi kerusakan
mukosa, yang mana bila reaksi berlanjut akan berakibat kerusakan mukosa.
Aspirin akan berakibat reaksi inflamasi akut dan bisa menjadi inflamasi kronik.
Regio A/P sering didapatkan suatu inflamasi kronik, disebabkan pada daerah ini
terjadi kontak langsung isi lambung dengan mukosa relatif lama, sehingga dapat
menginduksi perubahan pada mukosa tersebut. Perubahan yang terjadi lebih
cenderung pada penurunan ketahanan mukosa lambung (Serhan dan Brain etal.
2007, Wallace 2008)
Pada regio Antrum/Pilorus (Gambar 9) jumlah sel radang pada kelompok
PLN tidak berbeda bermakna dengan kelompok K dan PLP. Hal ini menunjukkan
bahwa reaksi sel radang tidak dipengaruhi oleh adanya lesi mukosa. Hal ini dapat
dijelaskan bahwa reaksi sel radang pada regio ini merupakan faktor defensif untuk
meningkatkan ketahanan mukosa. Peran sel radang pada regio ini tidak
berpengaruh terhadap terjadinya lesi mukosa akut lambung. Jumlah sel radang
lebih banyak pada kelompok PLP menunjukkan bahwa reaksi sel radang lebih
merupakan mekanisme dalam mencegah perluasan lesi mukosa, berhubungan
dengan
peningkatan
ketahanan
mukosa
lambung
dengan
memproduksi
nitrikoksida (Martin dan Wallace 2006).
Gambar 9. Jumlah sel radang kelompok K,PLN,PLP regio Antrum/Pilorus
Huruf yang berbeda menunjukkan perbedaan yang bermakna
A
B
Gambar 10. Histopatologi edema pada submukosa (A) dan mukosa lambung B)
regio F/K kelompok P. M= mukosa; MM= muskularis mukosa; S=
submukosa; TM= tunika muskularis.
Pewarnaan HE, perbesaran 400 x (A) dan 400 x, bar 20 µm (B).
M
A
B
Gambar 11 Infiltrasi sel radang pada lambung (tanda panah) pada kelompok
Kontrol (A) dan pada kelompok Perlakuan (B). M= mukosa; MM=
muskularis mukosa; S= submukosa.
Pewarnaan HE, perbesaran 400x, bar 20 µm.
Sel parietal sebagai penghasil asam lambung merupakan faktor agresif pada
lambung. Lesi mukosa akut akibat Aspirin dapat terjadi sepanjang traktus gastro
intestinalis, oleh sebab itu peran asam lambung dapat berpengaruh positif atau
negatif terhadap terjadinya lesi mukosa (Kato dan Aihara etal. 2005). Peran asam
lambung pada lesi mukosa akut akibat Aspirin hanya pada esofagus, lambung dan
duodenum, sedangkan OAINS enteropati bukan akibat pengaruh asam lambung,
melainkan akibat asam empedu dan bakteri (Park dan Chun etal. 2011). Lesi
mukosa akut lambung akibat Aspirin, peran faktor agresif hanya sebagai
kontributor dalam mempercepat terjadinya lesi. Lesi mukosa saluran cerna akibat
Aspirin mempunyai patomekanisme yang berbeda tergantung dari lokasi
terjadinya kelainan. Terjadinya lesi mukosa dimulai dengan penurunan faktor
defensif mukosa yang berhubungan dengan produksi mukus. Mukus sebagai
sawar terdepan akan dapat mencegah terjadinya lesi mukosa akibat efek topikal
maupun sistemik (Atuma dan Strugala etal. 2001, Adebayo dan Bjarnason 2006).
Produksi asam lambung berbanding lurus dengan jumlah sel parietal. Bila
sebagian sel parietal mengalami kerusakan (piknosis), akan berakibat produksi
asal lambung menurun (Bowen 2002)
Gambar 12. Sel parietal piknosis (panah) pada lesi mukosa akut Gastropati
Aspirin. Perwarnaan HE, perbesaran 200 kali, bar 50 µm.
Pada regio Fundus/Korpus didapatkan kelompok PLN tidak berbeda
bermakna dengan kelompok K dan PLP, sedangkan kelompok K berbeda
bermakna dengan kelompok PLP. Jumlah sel parietal secara fisiologik terdapat
pada regio Fundus/Korpus, sedangkan pada regio Antrum/Pilorus jumlah sel
parietal relatif lebih sedikit disebabkan kondisi mukosa regio ini sering terjadi
inflamasi kronik, sehingga sel parietal yang masih berfungsi lebih sedikit
dibandingkan regio Korpus/Fundus. Tidak didapatkan penambahan jumlah sel
pada kelompok Perlakuan menunjukkan bahwa tidak terjadi peningkatan sekresi
asam lambung. Jumlah sel parietal berbanding lurus dengan produksi asam
lambung (Bowen R). Dari hasil ini diketahui bahwa asam lambung tidak berperan
langsung melainkan hanya sebagai kontributor dalam mempermudah terjadinya
lesi. Bila sudah terjadi lesi mukosa, sebagian sel parietal akan mengalami piknosis
sehingga produksi asam lambung akan berkurang.
Perbedaan bermakna antara kelompok K dan PLP regio F/K akibat dari
jumlah sel parietal pada kelompok PLP lebih sedikit akibat terjadi kematian sel
parietal dalam bentuk piknosis sehingga sekresi asam lambung akan menurun.
Hal ini akan mempercepat proses penyembuhan lesi mukosa pada regio ini, akibat
menurunnya produksi asam lambung sebagai faktor agresif.
Gambar 13. Jumlah sel parietal kelompok K, PLN dan PLP regio Fundus/Korpus.
Huruf berbeda menunjukkan perbedaan bermakna
Pada gambar 13 didapatkan jumlah sel parietal pada regio Antrum/Pilorus,
kelompok K, PLN dan PLP tidak berbeda bermakna. Hal ini menunjukkan peran
asam lambung terhadap terjadinya lesi pada regio Antrum/Pilorus hanya sebagai
faktor kontributor saja. Reaksi topikal Aspirin dengan mukosa tidak
mempengaruhi terhadap produksi asam lambung sebab pada regio Antrum/Pilorus
jumlah sel parietal pada regio ini sebagian mengalami piknosis akibat telah terjadi
inflamasi kronik. Regio Antrum/Pilorus sebagai tempat penampungan isi lambung
sebelum masuk ke duodenum, akibatnya pada regio ini sudah terjadi perubahan
histopatologik dalam bentuk inflamasi kronik (Takao dan Ishikawa etal. 2011).
Kondisi ini akan mengurangi produksi asam lambung akibat sebagian sel parietal
piknosis dan tidak berfungsi. Hal ini terbukti dari hasil penelitian kelompok PLP
jumlah sel parietal lebih rendah dibandingkan kelompok PLN.
Pada kelompok PLN didapatkan perbedaan tidak bermakna dengan
kelompok K, membuktikan peran asam lambung bersifat fisiologis, dan hanya
sebagai kontributor bila sudah terjadi lesi mukosa.
Gambar 14. Jumlah sel parietal kelompok K, PLN, PLP regio Antrum/Pilorus
Huruf berbeda menunjukkan perbedaan bermakna
A
B
Gambar 15. Histopatologi sel parietal lambung Normal (panah kuning) dan sel
parietal yang piknosis (panahmerah) (B) pada kelompok K dan PLP.
Pewarnaan HE, perbesaran 400x, bar 20 µm
Sel chief memproduksi pepsinogen, akan berubah menjadi pepsin akibat
pengaruh keasaman lambung dengan pH rendah. Aktifitas sel parietal dalam
memproduksi asam lambung akan mempengaruhi produksi sel chief, sebab
keasaman yang tinggi akan berakibat pembentukan pepsin akan meningkat.
Peningkatan pembentukan pepsin akan memperberat lesi mukosa yang sudah
terjadi. Peningkatan jumlah produksi pepsin paralel dengan peningkatan jumlah
sel chief. Asam lambung dan pepsin sebagai faktor agresif akan memperberat lesi
mukosa bila terjadi infiltrasi ke sel epitel akibat rusaknya lapisan mukus(Venables
1986, Bowen R, 2002). Pepsinogen dibagi dalam dua jenis yaitu Pepsinogen 1
(PG1) dan Pepesinogen 2 (PG2). PG1 banyak diproduksi pada daerah Kardia dan
Fundus, sedangkan PG2 pada daerah Antrum. Pada gastritis atrofi didapatkan
penurunan PG1 dan perbandingan PG1 dan PG2. Terdapat korelasi PG1 dengan
proses inflamasi pada regio Antrum (Takao dan Ishikawa etal. 2011).
Pada hasil penelitian ini didapatkan pada regio Fundus/Korpus jumlah sel
chief pada kelompok PLN tidak berbeda bermakna dengan dengan kelompok K,
sedangkan berbeda bermakna dengan kelompok PLP. Penurunan jumlah sel chief
pada kelompok PLP, disebabkan oleh terjadinya kerusakan sel akibat proses
inflamasi atau jumlah pepsin yang sudah terbentuk cukup banyak akibat keasaman
lambung yang rendah. Aktifitas pepsin yang tinggi merupakan kotributor dalam
terjadinya lesi mukosa lambung akibat Aspirin.
.
Gambar 16. Jumlah sel chief kelompok K,PLN,PLP regio Fundus/Korpus
Huruf yang berbeda menunjukkan perbedaan bermakna
Pada regio Fundus/Korpus jumlah sel chief kelompok K dan PLN tidak
berbeda bermakna, hal ini membuktikan fungsi sel chief bersifat fisiologik. Pada
kedua kelompok tersebut tidak terjadi penetrasi asam kedalam mukosa sehingga
aktifitas sel chief berjalan normal. Peran PG1 akan dapat diketahui dari proses
inflamasi pada regio Antrum/Pilorus.
Pada regio Antrum/Pilorus didapatkan jumlah sel chief kelompok PLN tidak
berbeda bermakna dengan kelompok K dan PLP. Aktifitas sel chief pada
kelompok PLP hanya sebagai kontributor terjadinya lesi mukosa lambung. Pada
gambar 14 didapatkan jumlah sel parietal antara kelompok PLN dan PLP juga
tidak berbeda bermakna. Hal ini sesuai dengan aktifitas sel chief dalam
membentuk pepsin dari pepsinogen ditentukan oleh aktifitas sel parietal yang
ditentukan dari jumlah sel dalam memproduksi asam lambung.
Gambar 17. Jumlah sel chief kelompok K,PLN,PLP regio Antrum/Pilorus
Huruf yang berbeda menunjukkan perbedaan bermakna
Disamping itu jumlah sel parietal yang lebih sedikit pada regio
Antrum/Pilorus akan berhubungan dengan jumlah sel chief dalam menghasilkan
pepsin dari pepsinigen akibat pengaruh asam lambung. Proses inflamasi pada
kelompok PLP akan menurunkan aktifitas sel chief pada regio Korpus/Fundus
dalam menghasilkan PG1. Rasio PG1 dan PG2 yang rendah baik pada kelompok
PLN maupun PLP menunjukkan aktifitas pepsin hanya sebagai kontributor dalam
terjadinya lesi mukosa akut akibat Aspirin.
.
Gambar 18. Histologi sel parietal (panah hitam) dan sel chief (panah merah)
lambung regio Fundus/Korpus. Pewarnaan HE, perbesaran 400 kali.
Bar 20 µm
4.4. Reaksi isoenzim Cyclooxygenase (COX-1 dan COX-2) pada Gastropati
Aspirin
Isoenzim COX-1 dan COX-2 merupakan enzim yang berfungsi pada
metabolisme asam arakhidonat dalam menghasilkan prostaglandin. Prostaglandin
merupakan unsur utama dalam ketahanan mukosa lambung. Isoenzim COX-1
berperan dalam memelihara aliran darah mukosa, sekresi mukus dan bikarbonat
dan proses agregasi trombosit. Hambatan pada COX-1 akan menurunkan aliran
darah mukosa, sekresi mukus dan menggangu proses agregasi trombosit. COX-1
disebut juga sebagai isoenzim konstitutif atau housekeeping, yaitu memelihara
ketahanan mukosa. Hambatan terhadap COX-2 akan mengurangi proses
angiogenesis, dan meningkatkan aktifitas penempelan lekosit pada sel endotel
pembuluh darah. COX-2 disebut juga isoenzim inflamatif, karena pada proses
inflamasi akan terjadi peningkatan dari COX-2. Pada kondisi mukosa lambung
normal akan didapatkan ekspresi COX-1 secara nyata dan tidak didapatkan
ekspresi COX-2. Sebaliknya pada keadaan terjadinya inflamasi mukosa akan
didapatkan ekspresi COX-2 lebih nyata. Dari fungsi kedua COX tersebut dapat
diketahui bahwa COX-1 berfungsi sebagai unsur faktor defensif, sedangkan COX2 berfungsi sebagai unsur faktor agresif, meskipun dari beberapa penelitian yang
telah
dilakukan
terdapat
hasil
yang
kontroversial.
Mekanisme
kerja
OAINS/Aspirin adalah menghambat kerja COX-1 dan COX-2, sehingga akan
menggangu ketahanan mukosa lambung. Lesi mukosa akut lambung akibat efek
samping Aspirin terjadi akibat hambatan terhadap kedua jenis COX ini dan akan
menghambat pembentukan prostaglandin. Penurunan produksi prostaglandin akan
menurunkan ketahanan mukosa lambung. Untuk menentukan aktifitas kedua COX
ini dilakukan pemeriksaan imunohistokimia secara kualitatif dengan hasil positif
atau negatif.
Hasil penelitian terhadap ekspresi COX pada mukosa lambung regio
Fundus/Korpus pada kelompok PLP dengan ekspresi COX-1/COX-2 positif pada
epitel (Gambar 19) didapatkan dalam keadaan seimbang. Hal ini menunjukkan
efek sistemik Aspirin dalam menghambat COX-1 maupun COX-2 pada epitel
tidak bersifat total, sehingga bila terjadi lesi akan mengalami penyembuhan
spontan sebagai dasar proses adaptasi mukosa lambung terhadap Aspirin. Proses
adaptasi mukosa ini akan berlangsung dalam jangka waktu tiga hari, sehingga
waktu pemberian obat yang bersifat pencegahan sekunder akan dilakukan setelah
tiga hari. Bila sebelum mendapat terapi Aspirin sudah ada gejala klinik dispepsia
atau riwayat kelainan lambung, pencegahan primer harus dilakukan bersamaan
dengan dimulainya terapi Aspirin. Ekspresi COX-1 dan COX-2 pada kelenjar
didapatkan COX-1 lebih nyata dibandingkan COX-2. Hal ini menunjukkan sel
mukus leher akan meningkatkan produksi mukus yang mana hal ini merupakan
mekanisme pencegahan primer maupun sekunder dari tubuh dalam mengatasi efek
samping Aspirin pada mukosa lambung. Dari hasil ini didapatkan bahwa pada
regio Fundus/Korpus pencegahan terjadinya lesi mukosa lambung akibat Aspirin,
berjalan dengan baik, sehingga regio Fundus/Korpus ini jarang didapatkan lesi
mukosa.
Jumlah tikus
Gambar 19 : Grafik Ekspresi Cox-1 dan Cox-2 epitel dan kelenjar regio
Fundus/Korpus
Pemeriksaan imunohistokimia COX-1 regio Fundus/Korpus didapatkan
pada kelompok K, epitel maupun kelenjar banyak didapatkan ekspresi COX-1
Hal ini menujukkan bahwa mukosa normal ekspresi COX-1 lebih jelas sesuai
dengan fungsinya sebagai faktor konstitutif..
Pada regio Antrum/Pilorus didapatkan ekspresi COX-1 epitel maupun
kelenjar lebih nyata dibandingkan ekspresi COX-2. Hal ini membuktikan bahwa
lesi mukosa yang terjadi disebabkan oleh efek topikal aspirin, sedangkan efek
sistemik Aspirin belum berjalan maksimal. Ekspresi COX-1 yang kuat pada regio
Antrum/Pilorus merupakan tanda bahwa proses ketahanan mukosa pada regio ini
cukup baik bila tidak terjadi kontak langsung aspirin dengan epitel mukosa
Jumlah tikus
Gambar 20 : Grafik Ekspresi Cox-1 dan Cox-2 epitel dan kelenjar regio
Antrum/Pilorus
Pada kelompok Perlakuan Ekspresi COX-2 epitel yang negatif lebih banyak
dibandingkan dengan ekspresi COX-1 negatif pada regio Antrum/Pilorus, hal ini
menunjukkan hambatn COX-2 yang kuat akan berakibat hambatan produksi
prostaglandin, sehingga dapat terjadi lesi mukosa yang lebih berat. Hambatan
secara sistemik prostaglandin akan menurunkan ketahanan mukosa. Hal ini sesuai
dengan penelitian yang pernah dilakukan bahwa hambatan terhadap COX-2 akan
memperlambat penyembuhan ulkus pada lambung. Selain itu aspirin akan
mengasetilasi COX-2 yang merupakan anti inflamasi yang kuat, sehingga proses 1 dan COX-2 berada dalam keadaan seimbang. Kondisi ini akan meningkatkan
ketahanan mukosa. Jumlah tikus kelompok perlakuan dengan ekspresi COX-2
kelenjar tingkat positif yang lebih tinggi, hal ini disebabkan dalam keadaan
normal COX-2 lebih banyak didapatkan pada kelenjar dibandingkan epitel.
Dari hasil ini dapat digambarkan bahwa lesi akut mukosa lambung akibat
aspirin dimulai dari efek topikal, selanjutnya diikuti efek sistemik dengan
hambatan produksi prostaglandin melalui COX. Keseimbangan antara COX-1 dan
COX-2 epitel maupun kelenjar menentukan derajat lesi mukosa yang terjadi.
Pada regio Antrum/Pilorus keseimbangan antara COX-1 dan COX-2 lebih
terganggu dibandingkan dengan regio Fundus/Korpus. Keadaan ini akan berakibat
lesi mukosa di regio Antrum/Pilorus lebih sering terjadi, dan bil;a terjadi lesi
umumnya akan lebih berat bila dibandingkan dengan regio Fundus/Korpus.
Gambar 21 : Ekspresi COX-1 mukosa lambung kelompok Kontrol.
Pewarnaan IHK DAB. Perbesaran 100 kali. Bar 100 µm
Gambar 22 : Ekspresi COX-1 mukosa lambung kelompok Kontrol
dengandeskuamasi mukosa. Pewarnaan IHK DAB. Perbesaran 200
kali. Bar 50 µm
Gambar 23. Ekspresi COX-1 mukosa lambung kelenjar kelompok Kontrol
Pewarnaan IHK DAB. Perbesaran 400 kali Bar 50 µm.
Gambar 24. Ekspresi COX-1 mukosa lambung epitel kelompok Kontrol
Pewarnaan IHK DAB. Perbesaran 100 kali. Bar 50 µm.
Gambar 25.. Ekspresi COX-2 mukosa lambung dengan deskuamasi.
Pewarnaan IHK DAB. Perbesaran 200 kali. Bar 50 µm.
Gambar 26. Ekspresi COX-2 mukosa lambung dengan erosi kelompok P.
Pewarnaan IHK DAB. Perbesaran 400 kali. Bar 20 µm
Gambar 27. Ekspresi COX-2 mukosa lambung kelenjar kelompok Perlakuan
Pewarnaan IHK DAB. Perbesaran 400 kali. Bar 20 µm.
Gambar 28. Ekspresi COX-2 mukosa lambung dengan serbukan sel radang,
Pewarnaan IHK DAB. Perbesaran 400 kali. Bar 20 µm
Gambar 29. Ekspresi COX-1 sel mukus permukaan mukosa lambung dengan erosi
Perbesaran 400 kali
Gambar 30. Ekspresi COX-2 sel mukus leher mukosa lambung. Pewarnaan IHK
DAB. Perbesaran 400 kali. Bar 20 µm.
Gambar 31.Ekspresi COX-2 pada basal epitel mukosa lambung dengan
deskuamasi. Pewarnaan IHK DAB. Perbesaran 100 kali. Bar 100 µm
Gambar 32. Ekspresi COX-2 sel mukus kelenjar mukosa lambung dengan
deskuamasi. Pewarnaan IHK DAB. Perbesaran 100 kali. Bar 100 µm
Gambar 33. Ekspresi COX-2 mukosa lambung dengan erosi. Pewarnaan IHK
DAB. Perbesaran 100 kali. Bar 100 µm
Gambar 34. Ekspresi COX-2 pada basal epitel mukosa lambung dengan ulkus
Pewarnaan IHK DAB. Perbesaran 100 kali. Bar 100 µm