Sel Adiposit sebagai organ endokrin Jaringan

Sel Adiposit sebagai organ endokrin
Hikmat Permana
SubBagian Endokrinologi dan metabolisme
FK Universitas Padjadjaran
RS Dr Hasan Sadikin
Bandung
Jaringan Adiposa merupakan suatu model terintegrasi antara sistem endokrin dengan
signaling dalam regulasi metabolisme energi. Sejak tahun 1990, meskipun hipotesis
hubungan antara jaringan jaringan adiposa dengan jaringan lain sulit dibuktikan pada saat
itu, tetapi penelitian penelitian terus dilakukan. Pada perkembangannya, akhir akhir ini
sebagian besar peneliti berpendapat bahwa jaringan adiposa mempunyai peranan
penting selain dalam metabolisme dan cadangan energi, juga dalam pertumbuhan serta
respon hubungan antara endokrin dan neuronal. 1
Hubungan tersebut baru sebagian dapat dijelaskan secara molekur setelah pada
dekade terakhir pada tahun 1994 dilakukan penelitian dengan metode kloning pada
mencit obes. Pada penelitian tersebut disimpulkan bahwa jaringan adiposa mempunyai
peranan multifungsi pada tubuh manusia. Dari gen mencit ini ternyata dihasilkan hormon
antara lain leptin, resistin, adiponektin, Tumor necrosing Factor- α (TNF-α), ataupun
interleukin-6 (IL-6). Adiposit mengeluarkan zat yang dinamakan adipositokin yang
memiliki efek terhadap obesitas, diabetes dan penyakit kardiovaskuler,sehingga jaringan
lemak secara langsung berhubungan kelainan yang diakibatkan obesitas. Pada makalah
ini akan dibahas beberapa hormon dan sitokin yang telah dikenal dan berperan dalam
bidang endokrinologi dan metabolisme.1
Anatomi, Struktur dan fungsi Jaringan adipose
Sel Adiposa merupakan istilah anatomi jaringan ikat yang terdiri dari sel adiposa. Jaringan
adiposa ini berbeda dengan lainnya dan yang mempunyai karakteristik dalam
pembentukan energi dan penyimpanan sel lemak. Sel adiposa sangat kaya dengan
pembuluh darah dan persyarafan (Sistem neurovaskuler) menjadi penting bagi tubuh
dalam memelihara kebutuhan keseimbangan energi, penyimpanan energi dalam bentuk
lipid ( lemak), mobilisasi cadangan energi dalam merespon rangsangan hormonal serta
perubahan signal sekresi. Cadangan energi utama tersebut disimpan dalam bentuk
trigliserida. 2,3,4
1
Jaringan adiposa ini selain berperan dalam cadangan energi juga sebagai
bantalan tubuh ataupun sebagai penyekat jaringan. Walaupun demikian, ternyata sel
adiposa tersebut mempunyai fungsi sebagai kelenjar endokrin yang memproduksi hormon
seperti leptin, resistin dan TNF-α. Sel adiposa itu juga mensekresi berbagai messenger
kimia, termasuk angiotensinogen dan adiponektin.4,5
Selain jaringan adiposa tersebut terletak dibawah kulit, tetapi juga dapat
ditemukan di sekeliling organ. Pada kulit, terakumulasi lebih dalam dari lapisan subkutan.
Sel adiposa disini berperan sebagai alat untuk menjaga suhu udara panas atau dingin.
Sedangkan yang berada disekitar organ berfungsi sebagai jaringan pelindung bagi organ
disekitarnya.
Sel adiposa terdiri dua tipe yaitu sel adiposa Coklat (Brown adipose tissue = BAT)
dan White adipose tissue (WAT) .
WAT : sel ini mengandung vakola lipid yang besar dikelilingi oleh ring sitoplasma, inti
tampak datar dan berada di perifer. Kumpulan lemak ini tampak agak cair dan
terdiri dari trigliserid sebagai kandungan utama. WAT ini mensekresikan resistin
dan leptin.
BAT
: Sel ini berbentuk polygonal, terdiri dari sitoplasma dengan bintik bintik lipid yang
kasar. Nukleus berbentuk bulat dan eksentrik.1,5
Sel adiposa yang multilokuler pada sel WAT mengandung beberapa mitokondria
yang besar, tempat terjadinya metabolisme. Dengan demikian sel sel pada WAT ini
menunjukkan adanya aktifitas metabolik yang tinggi pada mitokondria. BAT sebenarnya
ditemukan pada bayi yang secara relatif lebih luas area permukaan tubuhnya dibanding
dengan volume. BAT ini akan berkurang pada usia dewasa muda.
Jaringan BAT lebih dominan sebagai unsur jaringan sel adiposa dibanding dengan
yang menempati jaringan sel multilokular yang dikenal sel adiposa atau sel lemak. Tidak
seperti WAT, BAT penuh dengan trigliserida yang merupakan cadangan makanan dan
cadangan energi. BAT menggunakan trigliserida cadangan makanan ini untuk memenuhi
kebutuhan panas badan. BAT akan meningkatkan/menyebabkan panas badan dengan
melepaskan gradient proton dari sintesa ATP di dalam membran mitokondria bagian
dalam. Thermogenin, adalah protein transmembran didalam mitokondria sebagai
penyebab lepasnya proton dari sintesa ATP, kemudian menghasilkan panas. 3,5
Penelitian akhir akhir ini merubah pandangan kita tentang sel adiposa. Anggapan
awal bahwa sel adiposa merupakan sel yang pasif dan hanya berfungsi sebagai tempat
2
menyimpan kelebihan energi ( dalam bentuk trigliserida ) telah berubah secara drastis.
Asam Lemak bebas adalah bentuk bebas lipoprotein akibat adanya enzim lipoprotein
lipase (LPL) dan masuk ke dalam sel adiposa, dan mengumpul kembali dalam bentuk
trigliserida melalui proses esterifikasi menjadi glycerol. Sel lemak mempunyai peran
fisiologi yang penting dalam memelihara trigliserid dan kadar asam lemak bebas, juga
mempengaruhi resistensi insulin. Dengan demikian Sel adiposa saat ini merupakan sel
yang aktif berperan dalam mengatur secara jalur homeostatis energi. Aktivitas tersebut
dikendalikan oleh jalinan kerja sinyal hormonal dan neuronal yang kompleks.2,3,5
Dari berbagai penelitian adiposa abdomen (obesitas sentral) berbeda dalam profil
metabolik dan cenderung sebagai penyebab timbulnya resistensi insulin dibandingkan
adiposa subkutan. Dijelaskan lebih lanjut bahwa obesitas sentral merupakan pertanda
adanya kegagalan toleransi gukosa. Dan hubungan tidak langsung dengan faktor resiko
kardiovaskuler lainnya seperti diabetes dan hipertensi. 2
Sel Adiposa sebagai Organ Endokrin
Sel adiposa memproduksi beberapa faktor yang berfungsi sebagai feed back signal dalam
pengaturan
metabolisme
jaringan
adipose.
Tidak
diragukan
bahwa
dengan
perkembangan biologi molekuler faktor faktor yang disekresi tersebut dapat diidentifikasi,
yaitu Leptin, Resistin, adipsin, Asylation Stimulating Protein (ASP), Adipose Fatty Acidbinding Protein, Agouti protein, Angiotensinogen, PAI 1, TGF- β, Growth Hormone, dan
steroid. Selain itu juga sel adiposa juga berperan sebagai tempat dihasilkan beberapa
sitokin yang dominan dalam regulasi keseimbangan energi.
Sitokine, IL-6 dan TNF-α
selain sebagai reaksi inflamasi dalam mekanisme pertahanan tubuh juga mempunyai
peran penting sebagai hormonal dalam metabolisme glukosa dan lemak.1
Adipositokin yang meningkatkan sensitivitas insulin diantaranya adiponektin dan
leptin, sedangkan yang meningkatkan resistensi insulin diantaranya resistin, IL-6 dan
TNFα. Jenis lain diantaranya adipsin, Acylation Stimulating Protein (ASP) Aquaporin
Adipose (AQPap) Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1) Aromatase11-hydroxysteroid
dehydrogenase (11 HSD-1) dan lain-lain. 6,7,8
Leptin
Pada tahun 1994 Leptin (LPT) baru ditemukan sebagai suatu protein pada Gen obes
ob/ob dapat mengkoda leptin, yaitu suatu peptida 16 KD yang disekresikan oleh sel
adiposa. Leptin yang berperan sebagai regulator utama dalam pengaturan keseimbangan
energi. Leptin bekerja di reseptor neural pada susunan syaraf pusat, yaitu di hipotalamus
3
untuk meghambat asupan makanan dan meningkatkan penggunaan energi. Berbeda
dengan tikus ob/ob, pada tikus db/db ditemukan resistensi leptin karena mutasi pada
reseptor leptin. Hal serupa juga ditemukan pada manusia.3,4,5,10
Leptin merupakan hormon yang dihasilkan oleh jaringan lemak yang berfungsi
mengatur metabolisme untuk keseimbangan energi dan berat badan. Secara umum leptin
berperan dalam menghambat rasa lapar dan meningkatkan metabolisme energi. Pada
individu dengan jaringan lemak yang berukuran besar mengandung lebih banyak leptin
dibandingkan dengan jaringan lemak yang lebih kecil, sedangkan pada obesitas sering
dijumpai adanya resistensi leptin. Keadaan ini terjadi akibat gangguan transportasi leptin
pada otak sehingga Hipothalamus pada individu dengan obesitas menjadi kekurangan
leptin.1,5
Leptin akan
penurunan
asupan
meningkatkan
makanan.
signal
Fungsi
pencadangan
lain
leptin
lemak
adalah
dengan
didahului
menurunkan
signaling
pencadangan lemak akibat peningkatan asupan makanan dan penurunan penggunaan
energi ( metabolic rate yang menurun). Leptin yang diikat oleh reseptor neural di
Hipothalamus akan menurunkan kadar neuropeptide Y, yang menimbulkan
turunnya
appetite dan signal sel adiposa untuk penghancuran trigleserida sebagai upaya
melepaskan asam lemak bebas kemudian digunakan untuk proses oksidasi, yang
dipengaruhi
insulin
dan
beberapa
sitokin.
Insulin
dalam
waktu
singkat
akan
mempromosikan uptake glukosa oleh sel adiposa, hal ini terjadi dengan terjadi
peningkatan cadangan triacylglyceride dan peningkatan deposit lemak. Peningkatan leptin
akan menyebabkan penurunan asupan makanan.1,3,5
Selain diikat oleh neuro reseptor leptin di hypothalamus juga oleh reseptor di sel T.
Diduga hal ini dihubungkan dengan kaitan antara sel adipose dengan sistem imunitas.
Penelitian pada tikus yang telah kehilangan gen pengkode leptin (ob/ob knock-out mice )
menunjukkan adanya gangguan pada respon autoimun sel T helper-1/Th1.10
Konsentrasi leptin mempengaruhi otak dengan indikator adanya massa adiposa
untuk regulasi appetite dan metabolisme. Leptin bekerja dengan
menghambat aksi
neuropeptide Y (NPY) dan agouti-related peptide (AgRP) serta meningkatkan aksi αmelanocortin stimulating hormone (α-MSH). Sampai saat ini, hanya leptin dan insulin yang
dimengerti sepenuhnya sebagai signal adipose. Berada dalam sirkulasi dengan kadar
proporsional dihubungkan dengan lemak tubuh memasuki system syaraf pusat secara
proposional untuk mengatur konsentrasi secara proporsional juga. 5,7
4
Dengan adanya interaksi dengan SSP, leptin harus melewati sawar darah otak.
Hal ini terjadi melalui reseptor leptin pada sel endotel yang berfungsi sebagai transporter.
Pada saat terjadi ikatan dengan Ob-Rb reseptor, maka menimbulkan dua efek :
Represi anabolik,
menyebabkan penurunan asupan makanan dan ekspenditure energi.
Aksi leptin pada hypothalamus menyebabkan down-regulation NPY
dan AgRP. Keduanya dangat poten sebagai molekul orixigenic (
appetite –Stimulating), yang meningkatkan asupan energi. NPY lebih
poten 2 kali setelah beberapa jam, sedangkan AgRP lebih banyak
berpengaruh pada saat akhir proses metabolik tersebut.
Aktifasi katabolik,
juga disebabkan penurunan asupan makanan dan energi ekspenditur.
Leptin pada umumnya diperlukan pemecahan pro-opiomelanocortin
(POMC) sebagai molekul prekusor.
melanocortin
stimulating
hormone
Hal ini diperbolehkan oleh α(α-MSH)
untuk
diproduksi.
Rendahnya MSH mengaktifasi aktifitas jalur melanocortin anoreksia,
peningkatan
asupan
rangsangan
energi
dan
anoreksi
melanokortin,
peningkatan MSH,
dan
menstimulasi
apabila
terjadi
peningkatan MSH maka terjadi inhibisi asupan energi.
Leptin juga ternyata mempunyai efek biologi lain yaitu, berperan pada proses
reproduksi, hematopopoiesis, angiogenesis, kontrol tekanan darah, dan formasi tulang.
Walaupun sampai saat ini mekanisme yang terjadi belumlah jelas sepenuhnya.3,4,5
Resistin
Resistin, seperti juga TNF- α, adiponektin, asam lemak bebas dan mungkin beberapa
factor lain yang di sekresikan oleh sel adiposa yang mempunyai target aktifitas di jaringan
perifer. Aktifitas ini mempengaruhi sensitifitas insulin dan proses seluler serta metabolik.
Resistin sebagai hormone adipose ditemukan tahun 2001, dikatakan resistin karena
penelitian meggunakan tikus dengan resistensi insulin. Resistin diidentifikasikan untuk
pertama kali ketika Steppan dkk melakukan screening gen-gen yang terpapar oleh
rosiglitazone. Pada saat adipogenesis gen-gen tersebut terstimulasi dan mengalami
down-regulation pada sel adiposa yang telah mature. Diduga resistin merupakan
penghubung
antara
peningkatan masa
lemak
dan
resistensi
insulin.
Resistin
diekspresikan dalam WAT dan terdeteksi dalam serum, dan diduga mempunyai aksi di
jaringan diluar sel adiposa. Penemuan tersebut menumbuhkan kegairahan dan harapan
dalam penggunaan resistin untuk terapi resistensi insulin. 1,5,8
5
Penelitian akhir-akhir ini menunjukan berbagai kontroversi tentang fungsi fisiologis
resistin serta perannya dalam patofisiologi obesitas, resistensi insulin dan DMT2. Pada
mencit obes ternyata resistin serum meningkatkan dan resistin sebagai mediator
resistensi insulin menurun akibat rosiglitazone atau thiazolidinedione yang meningkatkan
sensitifitas insulin. Selain itu, netralisasi aktifitas resistin akibat injeksi antibodi resistin
menurunkan kadar gula darah yang signofokan dan memperbaiki sensitifitas insulin pada
obes, resistensi insulin pada mencit dan injeksi resitin pada mencit ternyata memperburuk
toleransi glukosa dan menimbulkan resistensi insulin. 8
Resistin pada awalnya diidentifikasi pada tikus, dikenal juga sebagai "serine /
cysteine-rich adipocyte-Specific Secretory Factor" (ADSF atau FIZZ3) mempunyai efek
pada beberapa organ pada tubuh manusia. Resistin termasuk dalam kelompok gen
protein kecil kaya sistein yang disekresikan ( small cystein-rich secreted protein) oleh sel
adiposa. Resistin mencit dalam sirkulasi berbentuk homodimer dua peptide yang
dihubungkan oleh jembatan disulfida. Pengaturan cystein tersebut unik untuk resistin. Dua
anggota keluarga protein tersebut adalah Resistin Like Molecule ( RELM)-α dan ß. RELMα yang juga dikenal sebagai FIZZ1 ( found in inflamantory zone) diekspresikan di jaringan
paru yang sedang mengalami peradangan. RELM-ß yang dikenal sebagai FIZZ2
diekspresikan di epitel intestinum dan tidak didapatkan pada human genom RELM-ß.
RELM mempunyai 60% kemiripan asam amino dengan resistin. Kelompok protein
tersebut tampaknya memegang peran dalam jaringan komunikasi antar organ yang
kompleks, yaitu memodulasi keseimbangan energi dan metabolisme intermediet. 7,8
Dalam kenyataannya pada penelitian pada tikus awal diduga adanya hubungan
antara kadar glukosa dengan konsentrasi resistin ini. Molekul ini diduga berhubungan
dengan patofisiologi dari resistensi insulin dan diabetes tipe 2 yang menyebabkan
obesitas. Resistin menyebabkan jaringan, terutama hati, menjadi kurang sensitive
terhadap insulin. Pemberian antibodi terhadap resistin yang menetralkan efek hormon
resistin menyebabkan meningkatan sensitifitas insulin pada tikus yang mengalami
obesitas dan tikus dengan resistensi insulin. Hal ini memberikan gambaran bahwa adanya
hubungan antara obesitas dan diabetes tipe 2. Walaupun demikian kadar resistin yang
beredar dalam sirkulasi ternyata tidak ada hubungannya dengan obesitas dan resistensi
insulin serta tidak diatur oleh keadaan puasa atau pemberian leptin.
Pada mencit, resistin terutama diekspresikan di jaringan WAT dan temuan resistin
yang terdeteksi di serum menunjukan bahwa resistin di sekresikan oleh sel adiposa dan
bekerja di tempat jauh. Ketika pertama kali ditemukan, kadar resistin di dalam serum
6
mencit yang obes meningkat, sebaliknya thiazolinedione (agonis PPAR γ) menurunkan
kadar resistin serum. Hal tersebut menunjukan bahwa resistin merupakan mediator untuk
resistensi insulin. Lebih lanjut, netralisasi aktifitas resistin dengan cara menyuntikan
antibodi resistin menurunkan kadar glukosa darah, memperbaiki sensitifitas insulin, pada
mencit obes yang insulin resisten. Sebaliknya, penyuntikan resistin memperburuk
toleransi glukosa dan menginduksi resistesi insulin.7,8
Di cell line sel adiposa, resistin menghambat insulin-stimulated glucose uptake
dan pemberian antibodi terhadap resistin meningkatkan transportasi gukosa. Hal tersebut
menunjukan bahwa resistin endogen mempunyai efek otokrin. Resistin menghambat
maturasi pre-sel adiposa menjadi sel adiposa.7.8
Pada keadaan resistensi insulin, ekspresi resistin di jaringan lemak ( tempat
resistensi insulin tersebut berlangsung) seharusnya meningkat. Resistin juga lebih
diekspresikan di jaringan lemak abdominal dibandingkan dengan lemak subkutan, akan
tetapi penelitian penelitian selanjutnya menunjukan bahwa ekspresi mRNA resistin dan
proteinnya di berbagai model binatang percobaan yang obes ternyata tertekan. Hal
tersebut menimbulkan pertanyaan mengapa ekspresi protein yang memediasi resistensi
insulin justru lemah pada kondisi resistensi insulin. Sebaliknya ekspresi resistin di jaringan
lemak berbagai binatang percobaan yang obes (ob/ob, db/db, zucker diabetes mice)
meningkat sesudah pemberian terapi agonis PPAR-α dan metformin. Ekspresi resistin
juga dipengaruhi oleh PPAR α. Hal tersebut menimbulkan dugaan bahwa ekspresi resistin
tertekan pada keadaan resistensi insulin dan mekanisme kerja anti hipoglikemi agonis
PPAR-α dan metformin tidak memerlukan penurunan ekspresi resistin. Peneliti lain
menunjukan bahwa terapi pada mencit db/db dengan rosiglitazone menurunkan ekspresi
resistin. Sebaliknya di kultur sel adiposa, TNF α yang menimbulkan resistensi insulin
justru menghambat ekspresi dan sekresi resistin.8
Resitin tidak diekspresikan miosit dan sel adiposa yang isolated maupun sel
adiposa intake yang diperoleh dari biopsi. Tidak ada perbedaan ekspresi resistin di sel
lemak individu normal, resistensi insulin, maupun Diabetes Mellitus tipe 2. Peneliti
menyimpulkan, bahwa pada manusia resistin bukan merupakan penghubung antara
resistensi insulin dengan DM yang penting.
Resistin diduga merupakan penghubung antara sel adiposa dan resistensi insulin,
dengan cara menghambat ambilan glukosa yang distimulasi insulin (insulin mediated
glucose uptake) serta menghambat diferensiasi sel adiposa. Berbagai penelitian tentang
7
kaitan antara gen resistin dengan obesitas, resistensi insulin dan DMT2 masih
menunjukan hasil yang saling bertentangan.
Adiponektin
Adiponektin, yang juga dikenal sebagai adipoQ dan Acrp30, merupakan salah satu
adipositokin yang secara spesifik dihasilkan oleh jaringan adiposa. Adiponektin pertama
kali ditemukan saat meneliti ekspresi gen pada jaringan lemak viseral dan subkutan
manusia
yang
bertujuan
untuk
mengetahui
mekanisme
penyakit-penyakit
yang
berhubungan dengan obesitas. Secara tidak terduga, gen yang terekspresi di jaringan
lemak subkutan dan viseral, sebanyak 20% dan 30%, merupakan gen yang menghasilkan
berbagai macam protein sekretorik yang bersifat bioaktif (bioactive secretory protein),
yang kemuadian dinamakan adipositokin. Salah satu dari adipositokin ini adalah
adiponektin.11,12
Adiponectin (Adipocyte complement-related protein of 30 kDa - Acrp30): Adalah
protein spesifik yang berikatan dengan sel otot dan mempromosikan penggunaan dan
oksidasi karbohidrat dan lipid. Kadar adiponectin menurun pada penderita diabetes dan
obes. Adiponektin terdapat pada jaringan lemak pada system sirkulasi. Penurunan kadar
adiponektin berhubungan dengan obesitas dan resistensi insulin. Regulasi adiponektin
dipengaruhi oleh sekresi sitokin antara lain TNF α.
Penurunan kadar adiponektin berhubungan dengan obesitas dibuktikan dengan
percobaan yang menggunakan mencit ( knock out- mice) dimana gen adiponektin telah di
nonaktifkan sehingga kemampuan untuk menghilangkan asam lemak bebas di dalam
plasma menjadi turun. Tingginya kadar asam lemak bebas di dalam plasma merupakan
faktor utama penyebab aterosklerosis. Hal ini menunjukkan adanya hubungan antara
obesitas, aterosklerosis dengan kadar adiponektin. Percobaan di atas juga menemukan
peningkatan kadar TNF-α pada jaringan lemak dan plasma, dengan demikian
menunjukkan hubungan terbalik antara obesitas dengan kadar TNF α.
Gen dari adiponektin terletak pada kromosom 3q27, sebuah lokus yang juga
diketahui berhubungan dengan penyakit diabetes. Secara struktural, adiponektin
menyerupai serabut kolagen, faktor komplemen dan TNF-α.. Struktur dasar dari
adiponektin terdiri dari 244 asam amino dengan 4 domain: amino-terminal signal
sequence, variable region, collagenous domain dan carboxy-terminal globular domain
(gambar 1).13
8
Gambar 1. Struktur Adiponektin14
Adiponektin mengalami modifikasi post-translational di dalam adiposit menjadi bentuk
multimer: trimer, hexamer dan high-molecular-weight (HMW) oligomer (gambar 1). Bentuk
multimer ini berbeda-beda ukurannya dari 75-90 kDa untuk trimer sampai 500 kDa untuk
HMW oligomer. Adiponektin bentuk globular merupakan pecahan dari adiponektin bentuk
utuh melalui proses proteolisis.16,17
Dari beberapa bukti yang didapatkan, diperkirakan bahwa berbagai bentuk
multimer ini memiliki efek yang berbeda-beda pada jaringan. Distribusi relatif dari bentuk
multimer ini mungkin berhubungan dengan sensitifitas insulin. HMW adiponektin
memperlihatkan korelasi yang lebih kuat dengan toleransi glukosa dibanding kadar total
adiponektin.15,16,17
Terdapat 2 macam reseptor adiponektin, AdipoR1 dan AdipoR2. AdipoR1 banyak
didapatkan di sel otot, mempunyai afinitas yang kuat dengan adiponektin bentuk globular
dan afinitas yang lemah dengan adiponektin bentuk utuh (full-length), sedangkan AdipoR2
banyak ditemukan di sel hepar dan memiliki ikatan yang sedang (moderate) dengan
kedua bentuk adiponektin.18,19
Jumlah AdipoR1 dan AdipoR2 meningkat pada keadaan puasa, dan kembali normal pada
keadan postprandial. Keadaan ini menunjukkan kemungkinan peranan insulin sebagai
regulator reseptor adiponektin.18,19,20
Mekanisme Kerja Adiponektin
1. Meningkatkan Sensitifitas Insulin
Adiponektin menurunkan jumlah trigliserida di jaringan dan meningkatkan sinyal
insulin
9
Pada otot skeletal, adiponektin meningkatkan ekspresi molekul-molekul yang terlibat
dalam transport asam lemak seperti CD36, yang terlibat dalam pembakaran asam lemak
seperti acylcoenzyme A oxidase, dan dalam penggunaan energi seperti
uncoupling
protein 2. Perubahan ini menyebabkan berkurangnya jumlah trigliserida di dalam otot
skeletal. Peningkatan jumlah trigliserida di dalam otot skeletal akan menghambat aktivasi
phosphatidylinositol (PI) 3-kinase, translokasi glucose transporter 4 dan ambilan glukosa,
sehingga menyebabkan terjadinya resistensi insulin. Oleh karenanya, berkurangnya
jumlah trigliserida di jaringan otot akan memperbaiki transduksi sinyal insulin.21
2. Adiponectin mengaktifasi PPAR α
Berdasarkan data bahwa pengobatan tikus percobaan yang menderita lipoatrofi atau tikus
dengan diabetes disertai obesitas dengan adiponektin atau ekspresi berlebihan dari
adiponektin pada tikus percobaaan akan meningkatkan ekspresi target gen PPAR α
seperti CD36, acylcoenzyme A oxidase dan uncoupling protein 2, dibuat hipotesis bahwa
adiponectin dapat mengaktifkan PPAR α. Dari data ini diperkirakan bahwa adiponektin
akan meningkatkan pembakaran asam lemak dan konsumsi energi melalui aktivasi PPAR
α, yang mana akan mengurangi jumlah trigliserida di hati dan otot skeletal, yang pada
gilirannya akan meningkatkan sensitivitas insulin.22
3. Adiponektin mengaktivasi AMP kinase (AMPK)
Dari hasil percobaan dengan menggunakan adiponektin selama 1 jam, ternyata
didapatkan peningkatan oksidasi asam lemak dan peningkatan ambilan glukosa di miosit.
Berdasarkan data ini dibuat hipotesis bahwa adiponektin akan merangsang ß-oxidation
dan ambilan glukosa melalui aktivasi AMP kinase.23
Adiponektin globular dan bentuk utuh merangsang fosforilasi dan aktivasi AMPK pada
otot skeletal, sedangkan pada hati hanya dirangsang oleh adiponektin bentuk utuh.
Bersamaan dengan aktivasi AMPK, adiponektin juga merangsang fosforilasi dari acetyl
coenzyme-A carboxylase (ACC), pembakaran asam lemak, ambilan glukosa dan produksi
asam laktat di miosit, dan juga merangsang fosforilasi ACC dan menyebabkan
berkurangnya molekul-molekul yang terlibat dalam proses glukoneogenesis di hati, yang
memperlihatkan efek akut penurunan glukosa dari adiponektin (gambar 2)23
10
Gb. 2. Adiponektin mengaktivasi AMPK dan PPARα pada hati dan otot19
4. Adiponektin dan Anti-aterosklerosis
Adiponektin mempunyai efek kuat menghambat ekspresi molekul-molekul adhesi seperti
intracellular adhesion molecule-1, vascular cellular adhesion molecule-1, dan E-selectin
(Gambar 3). Adiponektin juga akan menghambat aktivasi nuclear factor-kB, sehingga
adhesi monosit pada sel endotel terhambat. Adiponektin juga menghambat ekspresi dari
scavenger receptor dari makrofag, menyebabkan berkurangnya ambilan LDL teroksidasi
dan berkurangnya produksi foam cells. Di dalam sel otot, adiponektin akan mengurangi
proliferasi sel melalui mekanisme penekanan terhadap platelet-derived growth factor,
heparin-binding epidermal growth factor (EGF)-like growth factor, basic fibroblast growth
factor, dan EGF.24-26
11
Gb. Supresi aterosklerosis oleh adiponektin. 45
Regulasi Adiponektin
Kadar adiponektin diatur secara ketat dan tetap konstan oleh berbagai macam hormon
dan faktor-faktor yang terlibat dalam regulasi fungsi metabolisme dan atau sistem imun.
Insulin akan menurunkan kadar adiponektin. Thiazolidindiones suatu agonis PPARγ akan
meningkatkan
ekspresi
adiponektin,
keadaan
yang
juga
mencerminkan
adanya
rangsangan terhadap diferensiasi adiposit. Faktor-faktor lain sebagian besar bersifat
inhibisi terhadap adiponektin, faktor tersebut adalah katekolamin, glukokortikoid, sitokin
(IL-6 dan TNF-α), prolactin growth hormon dan androgen.19
Sitokin
Dalam sistem imunitas, sitokin akan dilepaskan selama proses inflamasi
berlangsung, seperti interleukin IB (IL-6 1B) dan TNF-α. TNF-α
merupakan sitokin
inflamasi utama yang disekresikan oleh makrofag dan juga disekresikan oleh sel adiposa.
Salah satu target organ utama adalah sel adiposa sendiri yaitu terjadi inhibisi transkripsi
gen dan aktivasi ekspresi gen lainnya. 1,3
PPAR-γ, pada beberapa gene dapat diinhibisi oleh TNF-α. PPAR-γ ( peroxisome
proliferatif actived receptor ) yang merupakan akspresi normal PPAR-γ ini muncul dan
berperan penting pada proses deferensiasi sel dalam lemak, dalam control metabolisme
lemak dan akibatnya akan mempengaruhi resistensi insulin. PPAR-γ terikat pada sel
adipose, metabolit, beberapa obat akan berubah bentuk dan terjadi binding/unbinding
PPAR terhadap respon. Respon PPAR-γ yang mengontrol ekspresi beberapa gen yang
12
berhubungan dengan metabolisme lemak. Kondisi ini dikatakan sebagai faktor transkripsi
sensor. Obat yang diikat dan diaktivasi PPAR akan meningkatkan sensitifitas insulin yang
akan membantu mengontrol kadar gula darah. 1,4
TNF α
Tumor necrosis factor α (TNF α ) merupakan komponen sitokin utama yang berperan
dalam proses imunomodulator dan respon inflamasi, yang disekresikan oleh makrofag
dan sel adipose. Salah satu target utama TNF- sel adiposa sendiri, yaitu terjadi inhibisi
terhadap proses traskripsi beberapa gen dan aktivasi ekspresi gen lainnya. Peningkatan
kadar TNF-α dijumpai pada hewan percobaan dan manusia yang menunjukan gejala
obesitas, dan juga pada individu yang memiliki resistensi insulin. Pada kasus resistensi
insulin, TNF-α menghambat terjadinya signaling reseptor insulin pada jaringan adiposa
melalui reseptor TNF-α.
Produksi TNF-α dapat dihambat dengan beberapa senyawa anti TNF-α seperti
thiazolindinedione (TZD). Senyawa ini mempu menekan aktivasi TNF-α, meskipun secara
parsial, dengan cara menghambat signaling reseptor insulin yang menyebabkan
resistensi insulin. Penurunan (inhibisi) ekspresi gen terjadi pada pemberian pengobatan
dengan TNF terjadi pada: GLUT 4 (glucose transport protein), PPAR, dan Adiponektin.
Terapi yang lama menimbulkan penurunan protein: Insulin receptor, insulin
receptor substrate 1 (IRS-1), GLUT4 glucose transport protein, AKT ( a kinase ). Semua
efek ini akan menyebabkan resistensi insulin. Mediator inflamasi yang disekresikan oleh
makrofag dan sel adipose berpengaruh terhadap kadar glukosa darah, diduga pada
obesitas terjadi keadaan inflamasi kronik sistemik.
NF-kB: adalah faktor transkripsi protein spesifik muncul pada beberapa gen yang
transkripsi yang diinhibisi oleh adanya aktifasi TNF. Terdapat beberapa obat yang mampu
menginhibisi NF-kB. Jika diberikan pada adipose setelah stimulasi TNF, efek TNF tidak
dilakukan observasi. Hal ini menimbulkan dugaan bahwa efek TNF adalah memediasi
secara langsung NF-kB. Protein ini biasanya terikat pada protein inhibitor, NF-kB. Yang
berupaya mencegah terjadinya ikatan DNA dan terjadinya aksi faktor transkripsi.
Dalam timbulnya TNF, IF-kB akan bebas dari NF-kB dan sekarang dalam bentuk aktif
dapat berperan sebagai faktor transkripsi. Dengan Lepasnya inhibisi NF-kB , IF-kB dan
akibatnya terjadi ikatan dengan DNA.1,4,5
PPAR ( peroxisome proliferators activated receptor )-γ : beberapa gen diinhibisi
oleh TNF membutuhkan faktor transkripsi lain dalam ekspresi normal. PPAR-γ tampak
13
berperan pada deferensiasi sel didalam sel adipose, sebagai kontrol metabolisme lemak
dan berperan dalam terjadinya resistensi insulin.
PPAR-α ditemukan pada sel liver sedangkan PPAR-γ ditemukan pada sel lemak,
terikat pada asam lemak, metabolit, dan beberapa obat. Ikatan terjadi didahului oleh
perubahan bentuk dan ikatan/ dan pelepasan PPAR dari respon elemen, respon elemen
PPAR adalah kontrol ekspresi beberapa gen dalam metabolisme lipid. Semua ini adalah
faktor sensor transkripsi lipid. Obat yang terikat dan mengaktifkan
PPAR- γ
menyebabkan sel lebih sensitive terhadap insulin, sedangkan obat yang terikat dan
mengaktifkan PPAR- γ membantu menurunkan kadar lipid.
PPAR-γ yang terekspresi di sel adiposa merupakan kunci penting dalam
mengontrok deferensiasi precursor sel adiposa menjadi sel adiposa. Jika PPAR- γ
terekspresi dalam sel non adiposa, makan akan berubah menjadi sel adiposa. Jika
aktifitas biologi PPAR- γ dalam sel adiposa misalnya akibat obat, kemudian sel adiposa
menjadi tempat yang lebih baik untuk pencadangan lemak. Hal ini mempunyai peranan
penting untuk pergerakan abnormal deposit lipid dari otot dan hepar ke sel lemak dan
mengurangi
triacylglycerid dalam darah, kondisi ini menguntungkan bagi penderita
diabetes. PPAR- γ  akan merubah kebutuhan gen untuk pencadangan lemak, termasuk
glycerol kinase, lipoprotein lipase, dan transporter asam lemak. Juga jika TNF, terus
mengaktifasi NF-kB, inhibisi mediasi ekspresi gen oleh PPAR- γ akhirnya menyebabkan
diabetes. TAG akan berkurang dan kadar asam lemak dalam darah akan meningkat.
Efek lain aktivasi PPAR- γ  akibat obat adalah perubahan pada ekspresi dan sekresi
adipokinasi yang akan berpengaruh langsung di seluruh tubuh. Perubahan ini
menurunkan resistensi insulin. Kadar TNF menurun akan meningkatkan sensitifitas insulin
serta juga sekresi adinopektin meningkat. Dengan demikian terjadi peningkatan
penggunaan glukosa oleh otot dan penurunan sintesa hepar. Akhirnya menurunkan
penurunan kadar glukosa.
PPAR- α terekspresi di hepar. Dalam keadaan puasa, hepar akan memasukan
asam lemak dari sel lemak. Perubahan ini terjadi akibat aktivitas PPAR- α menyebabkan
oksidasi sel lemak. Akhirnya terjadi penurunan triacylglycerida ( akibat penurunan sintesa
di hati ).1,4,5
Interleukin (IL)-6
Sepertiganya IL-6 yang beredar dalam tubuh diperkirakan berasal dari sel adiposa, yang
berperan sebagai autokrin dan parakrine.
14
Dalam kondisi basal, IL-6 disekresikan dan akibat stimulasi TNF-α, sekresi IL-6 meningkat
sampai 60 kali dalam bentuk 3T3-L1 adiposite. TNF-α dengan mudah meningkatkan
ekspresi pada obesitas, melalui ekspresi IL-6 sel adiposa dan non adiposa. Modulator lain
yang berperan dalam ekspresi IL-6 pada sel adiposa adalah Glukokortikoid dan
Katekolamine.
Efek biologi lain IL-6 adalah penurunan aktifitas LPL jaringan adiposa yang
mempunyai implikasi dalam pengurangan deposit lemak, stimulasi sintesa protein pada
fase akut, peningkatan aktifitas aksis Hipofisis hypothalamus dan thermogenesis.
Interleukin 6 merupakan salah satu anggota dari proinflamantory sitokin yang
disekresi oleh monosit, makrofag, dan jaringan lemak. Pada manusia, IL-6 dapat memacu
reaksi inflamasi. Peningkatan kadar IL-6 berhubungan dengan resistensi insulin pada
penderita obesitas dan diabetes tipe 2. Pada hewan, IL-6 memiliki efek yang berbeda
dengan pada manusia dimana peningkatan kadar IL-6 menyebabkan proteksi terhadap
obesitas.
IL-6 dapat menginduksi produksi TNF-α sehingga memperantarai reaksi inflamasi
in vitro seperti yang ditunjukkan dengan pemebrian IL-6 pada sel sel adiposa. Reaksi ini
diperantarai oleh protein TIARP/TNF-α pada individu yang menderita obesitas. Secara
umum, IL-6 dapat menyebabkan kelainan hemostatis, diabetes mellitus tipe 2 dan
menyebabkan obesitas sehingga molekul ini merupakan target yang baik untuk
pengobatan. 1,4,5
Mekanisme timbulnya diabetes pada individu obes.
Mekanisme ini lebih banyak melibatkan antara jalur signal sampai menyebabkan
diabetes. Data terakhir mengatakan bahwa pada organel termasuk reticulum endoplasma.
Pada Retikulum Endoplasma (RE) ini tempat sintesa protein, duplikasi dan sekresi dari
sel. Selama berada dalam RE, residu glukosa terikat sebagai kovalen dengan protein,
sebelum protein mencapai membrane atau diluar sel.
Pada DMT2 terjadi penurunan aktifitas insulin. Insulin mulai aktifitasnya setelah
berikatan dengan reseptor insulin, yang menyebabkan aktivasi reseptor insulin tyrosine
protein kinase, yang akan mengalami fosforilase dan protein lain seperti insulin receptor
substrate 1 (IRS-1).
Mekanisme lain penurunan efek insulin adalah aktivasi protein
kinase lainnya, Jun amino terminal Kinase 1 (JNK1). JNK1 ini yang mengalami fosforilase
dari asam amino lain, seperti serine. Aktivitas JNK1 adalah pada perubahan asam lemak
( yang biasanya terjadi peningkatan pada obes) dan system imunitas sebagai signal
molekul TNF. TNF akan dilepaskan dari makrofag dan merupakan mediator utama pada
15
reaksi inflamasi. Aktifitas JNK1 akan meningkat di hati, otot dan sel adipose pada individu
obese. Jaringan tersebut sama dengan jaringan yang dipengaruhi insulin.
Hal ini diduga mekanisme penurunan respon insulin pada individu obes, yang
akibat aktifasi serine protein kinase JNK1 akibat asam lemak dan sitokin. Peran RE dalan
resistensi insulin diduga akibat adanya stress pada RE. Stress ini disebabkan pengaruh
berbagai stimuli oleh aktifasi JNK1. Stress ini berhubungan dengan sisten imunitas ( TNF
) dan disregulasi metabolic ( Meningkatnya asam lemak). Hal ini menyebabkan keadaan
imunitas kronik dan stress metabolik, keduanya meningkat pada obesitas, menurunkan
signaling insulin sebagai penyebab resistensi insulin.1,5
Ringkasan
Jaringan adiposa sebagai sel yang aktif, selain berperan dalam pencadangan dan
penggunaan energi juga berperan sebagai organ endokrin. Sel adiposa secara aktif
menghasilkan beberapa hormone dan sitokin, seperti Adiponektin, Leptin, Angiotensin,
Resitin, PAI –1, TNF α, dan IL-6. Dengan demikian sel adiposa berperan dalam
perkembangan terjadi resistensi insulin serta obesitas. Dengan ditemukannya hormon
dan sitokin ini merupakan perkembangan yang menggembirakan dalam bidang
endokrinologi, sehingga diharapkan penelitian akan terus berkembang dalam pengobatan
dan pencegahan baik diabetes, resistensi insulin maupun obesitas.
16
Rujukan
1. Ahima RS., Flier JS. Adipose tissue as an endocrine organ. Trends Endocrinol
Metab 2000;11:327-332.
2. Bray GA. Medical Consequences of Obesity. J Clin Endocrinol Metab.
2004;89:2583-2589.
3. Fruhbeck G., Gomez-Ambrosi J., Muruzabal FJ., Burrell MA. The adipocyte: a
model for integration of endocrine and metabolic signaling in energy metabolism
regulation. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001 Jun;280(6):E827-47
4. Kershaw EE., FLIER JS. Adipose Tissue as an Endocrine Organ. The Journal of
Clinical Endocrinology & Metabolism 89(6):2548–2556
5. Miner JL. The adipocyte as an endocrine cell. J. Anim. Sci. 2004. 82:935-941
6. Diamon F.The endocrine function of adipose tissue. Growth Gen Horm 2002; 18:
17-22.
7. Kershaw EE, Flier JS. Adipose tissue as an endocrine organ. J Clin Endocrinol
Metab 2004; 89: 2548–56.
8. Ahima RS., Flier JS. Adipose tissue as an endocrine organ. Trends Endocrinol
Metab 2000;11:327-332.
9. Novakofski J. Adipogenesis: Usefulness of in vitro and in vivo experimental
models. J. Anim. Sci. 2004. 82:905-915
10. Steppan CM., Bailey ST., Bhat S, et al. The hormone resistin links obesity to
diabetes. Nature 2001;409:307-312.
11. Kern PA, Di Gregorio GB, Lu T, Rassouli N, Ranganathan G. Adiponectin
expression from human adipose tissue ; relation to obesity, insulin resistance, and
tumor recrosis factor-α expression. Diabetes 2003; 52: 1779-85.
12. Ntambi JM, Kim YC. Adipocyte differentiation and gene expression. J Nutr 2000;
130: 3122S-6S.
13. Chandran M, Ciaraldi T, Phillips SA, Henry RR. Adiponectin : more than just
another fat cell hormone ? Diabetes Care 2003; 26(8): 2442-50.
14. Okamoto Y, Kihara S, Funahashi T, Matsuzawa Y, Libby P. Adiponectin : a key
adipocytokine in metabolic syndrome. Clinical Science 2006; 110: 267-78.
15. Ntambi JM, Kim YC. Adipocyte differentiation and gene expression. J Nutr 2000;
130: 3122S-6S.
16. Chandran M, Ciaraldi T, Phillips SA, Henry RR. Adiponectin : more than just
another fat cell hormone ? Diabetes Care 2003; 26(8): 2442-50.
17. Hara K, Ebinuma H, Horikoshi M, Imai Y, Yamauchi T, Nagai R, et al.
Measurement of the high-molecular weight form of adiponectin in plasma is useful
for the prediction of insulin resistance and metabolic syndrome. Diabetes care
2006; 29: 1357-62.
18. Kadowaki T, Yamauchi T, Kubota N, Hara K, Ueki K, Tobe K. Adiponectin and
adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes and the metabolic syndrome.
J Clin Invest 2006; 116: 1784-92.
19. Kadowaki T, Yamauchi T. Adiponectin and adiponectin receptors. Endocrine
Reviews 2005; 26: 439-51.
20. Rasmussen MS, Lihn AS, Pedersen SB, Bruun JM, Rasmussen M, Richelsen B.
Adiponectin receptors in human adipose tissue : effects of obesity, weight loss and
fat depots. Obesity 2006; 14: 28-35.
21. Yamauchi T, Kamon J, Waki H, Terauchi Y, Kubota N, Hara K, et al. The fatderived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both
lipoatrophy and obesity. Nat Med. 2001; 7: 941–946.
17
22. Yamauchi T, Kamon J, Waki H, Imai Y, Shimozawa N, Hioki K, et al. Globular
adiponectin protected ob/ob mice from diabetes and apoE-deficient mice from
atherosclerosis. J Biol Chem. 2003; 278: 2461–68.
23. Yamauchi T, Kamon J, Minokoshi Y, Ito Y, Waki H, Uchida S, Yamashita S, et al.
Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating
AMP-activated protein kinase. Nat Med. 2002; 8: 1288–95.
24. Ouchi N, Kihara S, Arita Y, Nishida M, Matsuyama A, Okamoto Y, et al. Adipocytederived plasma protein, adiponectin, suppresses lipid accumulation and class A
scavenger receptor expression in human monocyte-derived macrophages.
Circulation. 2001; 103: 1057–63.
25. Arita Y, Kihara S, Ouchi N, Maeda K, Kuriyama H, Okamoto Y, et al. Adipocytederived plasma protein adiponectin acts as a platelet-derived growth factor-BBbinding protein and regulates growth factor-induced common postreceptor signal
in vascular smooth muscle cell. Circulation. 2002; 105: 2893–98.
26. Kobayashi H, Ouchi N, Kihara S, Walsh K, Kumada M, Abe Y,et al. Selective
suppression of endothelialcell apoptosis by the high molecular weight form of
adiponectin.Circ Res. 2004; 94: e27–e31.
18