1 BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang Penderita

BAB I
PENDAHULUAN
A. Latar Belakang
Penderita diabetes mellitus semakin meningkat dikarenakan adanya faktor
pertumbuhan populasi, usia, urbanisasi, dan peningkatan prevalensi dari obesitas
dan kurangnya aktifitas fisik (Wild et al., 2004). Sebagainegara keempat dengan
populasi terbanyak didunia dengan populasi sebanyak 237 juta orang pada tahun
2010, Indonesia memiliki tingkat penderita diabetes terbanyak ketujuh di dunia
pada tahun 2012 (Soewondo et al., 2013). Menurut WHO (2002), diperkirakan
terdapat sekitar 150 juta orang yang mengalami diabetes mellitusdi dunia. Kondisi
ini dapat meningkat menjadi dua kali lipat di tahun 2025 dan peningkatan
terbanyak dapat terjadi di negara berkembang pada usia 45-64 tahun yang telah
terkena dampak dari diabetes mellituspada masa produktif mereka.
Diabetes mellitus(DM) merupakan penyakit generatif global dan salah satu
penyebab utama kematian di dunia. DMadalah penyakit metabolik yang serius
dengan komplikasi mikrovaskular dan makrovaskular yang memberikan hasil
yang
signifikan
terhadap
morbiditas
dan
mortalitas
(Simpson
et
al.,
2003).DMmerupakan salah satu penyakit metabolik yang dikarakteristikan dengan
kondisi hiperglikemia yang berasal dari sekresi insulin, aksi insulin, atau
keduanya (Bastaki, 2005). Kondisi hiperglikemia kronik dari diabetes akan
berakibat menjadi kerusakan jangka panjang, disfungsi, dan kecacatan
1
organ,terutama pada mata, ginjal, saraf, jantung, dan pembuluh darah (American
Diabetes Association, 2010).
Terapi dalam tatalaksana penyakit diabetes dapat digolongkan menjadi
dua yaitu terapi tanpa menggunakan obat yang dilakukan dengan pengaturan diet
dan olahraga, serta terapi dengan obat yang dilakukan apabila pengaturan diet dan
olahraga tidak dapat mencapai tujuan terapi. Terapi dengan obat dapat dilakukan
dengan insulin atau obat hipoglikemik oral ataupun kombinasi keduanya. Salah
satu obat hipoglikemik oral yang biasa digunakan adalah glibenklamid.
Mekanisme kerja dari glibenklamid adalah merangsang pelepasan insulin sel beta
pankreas. Obat ini memiliki aksi pankreatik dan efektif pada sel beta pankreas
yang masih berfungsi. Sulfonilurea juga beraksi ekstra pankreatik dengan
menurunkan kadar glukagon serum dan meningkatkan aksi insulin pada jaringan
(Nugroho, 2012).
Perubahan histopatologi pulau Langerhans pada pasien DM telah banyak
dilaporkan oleh peneliti. Penderita DM akan mengalami perubahan secara
kuantitatif, seperti pengurangan jumlah atau ukuran, maupun secara kualitatif,
seperti terjadinya nekrosis, degenarasi, dan amiloidosis. Kerusakan yang terjadi
pada sel-sel beta pankreas dapat disebabkan oleh banyak faktor. Faktor tersebut
dapat disebabkan karena genetik, infeksi kuman, faktor nutrisi, zat diabetogenik,
dan radikal bebas (stres oksidatif) (Suarsana et al., 2010).
Saat ini penelitian tentang agen hipoglikemik yang sesuai sedang
difokuskan pada penggunaan tanaman yang telah biasa digunakan sebagai obat
tradisional dimana diharapkan dapat memberikan pengobatan yang lebih baik
2
dibanding dengan obat-obat antidiabetik yang saat ini beredar di pasaran.
Penggunaan obat tradisional di Indonesia tengah berkembangdengan pesat. Obat
tradisional tidak jarang menjadi alternatif ataupun komplementer pada pengobatan
maupun menjadi pencegahan pada suatu penyakit.
Andrographis paniculata (Burm. F.) Ness (Sambiloto) dan Azadirachta
indica A. Juss (Mimba) merupakan tanaman Indonesia yang mudah diperoleh oleh
masyarakat dimana diketahui memiliki potensi sebagai agen antidiabetes.
Penelitian terdahulu pada ekstrak larutan etanol A. paniculata (Burm. F.) Ness
dilaporkan dapat menurunkan kadar glukosa darah pada tikus yang diinduksi
streptozotocin (STZ) dan dapat meningkatkan kadar GLUT-4 (Yu et al., 2003;
Zhang dan Tan, 2000a). Sedangkan pada penelitian yang dilakukan oleh Akter
(2013) mengungkapkan bahwa ekstrak larutan etanol A. paniculata (Burm. F.)
Ness dapat menurunkan kadar glukosa darah sebesar 40,65% sedangkan ekstrak
larutan etanol daun A. indica A. Juss dapat menurunkan kadar glukosa darah
sebesar 36,91% pada tikus yang diinduksi aloksan. Akan tetapi, belum ada
penelitian mengenai aktivitas kombinasi dari herba sambiloto dan daun mimba
terhadap kondisi histopatologi pankreas. Penelitian ini diharapkan dapat
mengetahui efek dari pemberian kombinasi ekstrak herba sambiloto dan daun
mimba terhadap histopatologi pankreas dan ekskresi protein insulin pada
pankreas.
3
B. Rumusan Masalah
Penggunaan obat herbal di masyarakat saat ini berkembang dengan pesat.
Herba sambiloto dan daun mimba telah terbukti menurunkan kadar glukosa darah
pada penderita diabetes mellitus. Dari latar belakang tersebut, dapat dirumuskan
permasalahan sebagai berikut:
1.
Apakah sediaan kapsul yang berisi kombinasi ekstrak herbaA. paniculata
dan daunA. indica mempengaruhi kondisi histopatologi pankreas pada
tikus DM yang diinduksi aloksan?
2.
Apakah sediaan kapsul yang berisi kombinasi ekstrak herbaA. paniculata
dan daunA. indicamempengaruhi jumlah sel pada pankreas yang
mengekspresikan insulin pada tikus DM yang diinduksi aloksan? Seberapa
besarkah luas area dan ekspresi insulin pada tikus DM yang diinduksi
aloksan?
C. Tujuan Penelitian
Secara umum penelitian ini bertujuan untuk mengembangkan penelitian
mengenai kombinasi ekstrak herba sambiloto dan daun mimba terhadap penyakit
diabetes mellitus. Secara khusus, penelitian ini bertujuan untuk mengetahui
pengaruh kombinasi ekstrak herba sambiloto dan daun mimba terhadap kondisi
histopatologi pankreas tikus yang sebelumnya telah diinduksi aloksan, meliputi
perubahan secara histologi dan ekpresi insulin.
4
D. Manfaat Penelitian
Penelitian ini diusulkan untuk mengeksplorasi bahan alam yang berpotensi
dalam usaha penanganan diabetes mellitus. Hasil penelitian ini akan sangat
bermanfaat untuk menambah data ilmiah yang valid mengenai efektifitas herba
sambiloto dan mimba pada pada diabetes mellitussehingga dapat dipublikasikan
menjadi sebuah artikel dalam jurnal ilmiah serta menjadi sumber data yang
bermanfaat bagi pengembangan penelitian selanjutnya.
E. Tinjauan Pustaka
1.
Diabetes Mellitus
Diabetes Mellitus (DM) merupakan salah satu penyakit metabolik yang
terjadi karena adanya gangguan pada sekresi insulin, aksi insulin, ataupun
keduanya. Kekurangan insulin akan menyebabkan terjadinya hiperglikemia kronis
dengan adanya gangguan metabolisme karbohidrat, lemak, dan protein.
Komplikasi yang disebabkan oleh DM dapat berupa retinapati, neuropati,
nefropati, penyakit kardiovaskular, dan ulserisasi. Oleh karena itu, diabetes
mempunyai daya lingkup yang luas pada banyak penyakit (Bastaki, 2005).
DM dapat dikategorikan menjadi banyak tipe, tetapi tipe yang paling
umum adalah diabetes mellitustipe I dan tipe II. Secara etiologi, diabetes tipe I
terjadi pada penderita yang memiliki kapasitas sekresi insulin yang sedikit atau
bahkan tidak sama sekali. DM tipe I dapat disebabkan karena terjadinya
kerusakan pada sel beta pankreas yang menyebabkan defisiensi insulin atau dapat
pula disebabkan karena penyakit autoimun, dan juga dapat terjadi karena tidak ada
5
alasan yang jelas (idiopatik). DM tipe II adalah tipe diabetes yang paling umum
dan dapat disebabkan oleh adanya kelainan dari sekresi insulin serta terdapat
resistensi insulin didalam tubuh (Bastaki, 2005).
Gejala DM, baik tipe I dan tipe II, mempunyai kemiripan tetapi
intensitasnya berbeda. Gejala pada diabetes tipe I berkembang lebih cepat dan
tipikal. Gejala yang terjadi diantaranya adalah poliurea, polidipsia, poliphagia,
berat badan yang menurun, kelelahan, keram, konstipasi, rabun pada mata, dan
kandidiasis. Pada diabetes tipe II, kebanyakan kasus didiagnosa karena adanya
komplikasi penyakit atau terjadi secara tiba-tiba. DM tipe II memiliki risiko yang
tinggi pada penderita hipertensi, hiperlipidemia, dan obesitas (Bastaki, 2005).
2.
Andrographis paniculata (Burm. F.) Ness
Andrographis paniculata adalah tanaman yang telah digunakan secara
efektif dalam pengobatan Asia selama bertahun-tahun. A. paniculata dikenal
dengan nama Chirayetah di India, dimana merupakan tanaman tahunan dengan
tinggi satu hingga tiga kaki, yang sering digunakan dalam pengobatan tradisional.
Tanaman ini juga tumbuh di negara lain di Asia dan juga digunakan sebagai obat
tradisional di Cina, Hongkong, Filipina, Malaysia, Indonesia, dan Thailand
(Akbar, 2011). Di Indonesia, tanaman ini umumnya dikenal dengan nama
sambiloto.
A. paniculata diketahui memiliki kandungan diterpen, lakton, dan
flavonoid. Flavonoid yang terkandung pada sambiloto banyak ditemukan pada
bagian akar, tetapi juga telah diisolasi dari bagian daun sambiloto. Rasa pahit pada
6
bagian daun diketahui karena adanya senyawa andrografolid dan kalmeghin.
Sambiloto mempunyai empat senyawa lakton, yaitu deoksiandrografolid,
andrografolid, neoandrografolid, dan 14-deoxy-11,12-didehidroandrografolid
(Akbar, 2011).
Penelitian mengenai efek antidiabetes pada sambiloto telah banyak
dilakukan dan memberikan hasil yang menunjukkan sambiloto dapat digunakan
sebagai agen antidiabetes. Pemberian dosis yang bertingkat (0,1; 0,2; 0,4 g/kg
b.w) dari ekstrak tanaman sambiloto mengurangi kadar gula darah tikus diabetes
yang diinduksi STZ secara efektif (Zhang et al., 2000b). Pemberian ekstrak
sambiloto pada gambaran histopatologi pankreas tikus yang diinduksi STZ
memberikan gambaran yang jauh lebih baik dibandingkan pada tikus yang
diberikan glibenklamid (Nugroho et al., 2014).
3.
Azadirachta indica A. Juss
Azadirachta indica umumnya dikenal dengan nama mimba, merupakan
tanaman asli India dan tumbuh secara alamiah di banyak negara tropis dan
subtropis dimana merupakan tanaman yang bernilai besar dalam pengobatan dan
terdistribusi luas di dunia. Mimba tumbuh banyak di bagian Asia Timur dan Asia
Barat, dan baru-baru ini ditemukan banyak di daerah Karibia dan bagian selatan
dan tengah Amerika. Tanaman ini juga dibudidayakan dan kadang tumbuh secara
alami di tempat tropis dan subtropis seperti Pakistan, Srilanka, Thailand dan
Indonesia(Hashmat et al., 2012).
7
A. indica memiliki kandungan aktif yang biasanya digunakan pada
pestisida dan industri farmasi, kandungan aktif tersebut adalah limonoid. Empat
senyawa limonoid yang biasa digunakan adalah azadiraktin, salannin, meliantriol,
dan nimbin. Limonoid mempunyai aktivitas sebagai insteksida dan pestisida
(Hashmat et al., 2012). Studi fitokimia yang dilakukan oleh Pandey et al. (2014)
menunjukkan bahwa di dalam tanaman mimba terkandung senyawa flavonoid,
fenolik, dan tanin.
Penelitian mengenai aktivitas antihiperglikemia pada tanaman mimba telah
banyak dilakukan. Ekstrak etanol mimba (250mg/kgBB, selama 2 minggu)
diketahui berpotensi menurunkan kadar glukosa darah pada tikus diabetes yang
diinduksi aloksan (Kar et al., 2003). Begitupun dengan penelitian yang dilakukan
oleh Gholap dan Kar (2004), bahwa ekstrak daun mimba telah diteliti mampu
memproduksi aktivitas antihiperglikemia pada tikus yang diinduksi STZ tanpa
mengubah level serum kortisol.
4.
Pankreas dan Hormon Insulin
Pankreas adalah salah satu kelenjar di dalam tubuh yang menghasilkan
sekresi untuk pencernaan atau emulsifikasi makanan. Pankreas merupakan organ
yang mensekresikan dua hormon yang penting, yakni insulin dan glukagon.
Pankreas terdiri atas dua jenis jaringan utama, yakni: (1) asini, yang
mensekreksikan getah pencernaan ke dalam duodenum, dan (2) pulau
Langerhans, yang tidak mempunyai alat untuk mengeluarkan getahnya ke luar
8
namun sebaliknya mensekresi insulin dan glukagon langsung ke dalam
darah.(Guyton dan Hall, 2006)
Insulai
Langerhans
Asinus
Pankreas
Sel delta
Sel alfa
Sel darah merah
Sel beta
Gambar 1. Morfologi pankreas(Guyton dan Hall, 2006).
Pankreas manusia mempunyai 1 sampai 2 juta pulau Langerhans, setiap
pulau Langerhans hanya berdiameter 0,3 milimeter dan tersusun mengelilingi
pembuluh kapiler kecil yang merupakan tempat penampungan hormon yang
disekresikan oleh sel-sel tersebut. Pulau Langerhans mengandung tiga jenis sel
utama, yakni sel alfa, beta, dan delta, yang dapat dibedakan dari ciri morfologik
dan pewarnaannya. Sel beta, yang mencakup kira-kira 60 persen dari semua sel,
terletak terutama di tengah dari setiap pulau dan mensekresikan insulin. Sel alfa,
yang mencakup kira-kira 25 persen dari seluruh sel, mensekresikan glukagon. Dan
sel delta, yang merupakan 10 persen dari seluruh sel, mensekresikan somatostatin.
Selain itu, paling sedikit terdapat satu jenis sel lain, yang disebut sel PP, yang
terdapat dalam jumlah yang sedikit dalam pulau Langerhans dan mensekresi
hormon yang fungsinya masih diragukan yakni polipeptida pankreas (Guyton dan
Hall, 2006).
9
Insulin diisolasi pertama kali dari pankreas pada tahun 1922 oleh Banting
dan Best, dan dengan cara memperhatikan penderita diabetes parah dalam waktu
hampir semalam yang dengan cepat memburuk dan meninggal, dibandingkan
dengan orang yang normal. Insulin merupakan protein kecil; insulin manusia
mempunyai berat molekul sebesar 5808 (Guyton dan Hall, 2006).
Gambar 2. Struktur insulin manusia (Guyton dan Hall, 2006)
Insulin terdiri atas dua rantai asam amino, yang satu sama lainnya
dihubungkan oleh ikatan disulfida. Bila kedua rantai asam amino dipisahkan,
maka aktivitas fungsional dari insulin akan hilang. Sewaktu insulin disekresikan
ke dalam darah, hampir seluruhnya beredar dalam bentuk yang tidak terikat;
waktu paruhnya dalam plasma rata-rata hanya 6 menit, sehingga dalam waktu 10
sampai 15 menit akan dibersihkan dari sirkulasi. Pembuangan dari plasma yang
cepat ini penting sebab pada suatu saat, penghentian fungsi pengaturan insulin
dengan cepat adalah sama pentingnya dengan menghidupkan kembali fungsi ini
(Guyton dan Hall, 2006).
Sekresi insulin dari sel beta pankreas secara umum dirangsang oleh
glukosa. Glukosa diangkut kedalam sel beta melalui glukosa transporter tipe 2
(GLUT-2), yang nantinya difosfolirasi oleh glukokinase menjadi glukosa-6-P
yang akan dimetabolisme lebih lanjut sehingga akan meningkatkan ATP.
10
Peningkatan ATP akan menghambat ATP-sensitive-K-channel. Hal ini akan
mengakibatkan depolarisasi membran sel beta, yang merangsang pemasukan
kalsium. Kalsium yang masuk ke dalam sel beta akan merangsang pelepasan
insulin melalui proses eksositosis (Fauci, 2008). Sekresi insulin juga dapat
dirangsang dengan lemak, asam lemak bebas, badan keton, asam amino tertentu,
asetilkolin, vasoactive intestinal polypeptide (VIP) (Belfiore dan Iannello, 2000).
5.
Aloksan
Aloksan
(2,4,5,6-tetraoksipirimidin;
2,4,5,6-pirimidintetron)
adalah
turunan dari pirimidin yang teroksidasi dimana akan menjadi aloksan hidrat dalam
larutan aquades (Rohilla dan Ali, 2012).Aloksan bersifat hidrofil dan merupakan
senyawa kimia tidak stabil yang memiliki struktur mirip dengan glukosa, yang
menyebabkan aloksan dapat bersifat selektif terhadap pengambilan dan akumulasi
glukosa oleh sel beta pankreas (Gorus et al., 1982). Salah satu metode yang paling
poten untuk menginduksi diabetes secara kimiawi adalah dengan menggunakan
aloksan (Etuk, 2010). Aloksan merupakan agen diabetogenik yang biasa
digunakan untuk menginduksi diabetes tipe 1 pada hewan percobaan.
Gambar 3. Struktur Molekul Aloksan
11
Penggunaan aloksan sebagai penginduksi dalam diabetes mellitus
dikarenakan aloksan dapat bekerja secara selektif dengan cara destruksi produksi
insulin pada sel β pankreas. Aloksan menginduksi respon gula darah secara
multifase ketika diinjeksi ke hewan percobaan, yang diikuti dengan perubahan
dalam konsentrasi plasma insulin yang selanjutnya diikuti dengan perubahan
struktur sel β yang nantinya akan menyebabkan nekrosis(Rohilla dan Ali, 2012).
6.
Glibenklamid
Glibenklamid adalah antidiabetik poten generasi kedua dari golongan
sulfonilurea yang memperbaiki cara kerja glukosa melalui sekresi insulin, aksi
insulin, ataupun keduanya (Luzi dan Pozza, 1997). Efek predominan dari
sulfonilurea berada pada sekresi insulin (Pfeifer et al., 1980), sementara
sensitifitas efek terhadap insulin dapat dimediasi baik melalui perbaikan kontrol
metabolik atau melalui efek perifer secara langsung (Groop et al., 1987).
Sulfonilurea juga diketahui dapat mensekresikan hormon pankreas seperti
somatostatin dan glukagon (Luzi dan Pozza, 1997).
Mekanisme aksi dari glibenklamid adalah membentuk ikatan dari molekul
obat dengan reseptor pada sel beta (Eliasson et al., 1996). Ikatan yang terbentuk
dapat merangsang keluarnya hormon insulin dari granul-granul sel beta pulau
Langerhans pada pankreas. Oleh karena itu, syarat pemakaian glibenklamid pada
penderita diabetes mellitusadalah jika pankreas penderita diabetes masih dapat
memproduksi insulin (Katzung, 2010).
12
F. Landasan Teori
Berdasarkan penelitian terdahulu, ekstrak herba sambiloto yang memiliki
senyawa andrografoliddapat beraktifitas sebagaiantidiabetesdan daun mimba yang
memiliki senyawa rutindapat beraktifitas sebagaiantioksidan. Penelitian in vivo
membuktikan bahwa kombinasi dari ekstrak herba sambiloto dan daun mimba
dapat menurunkan kadar glukosa darah pada tikus diabetes yang diinduksi
aloksan. Oleh karena itu, kombinasi dari keduanya berpotensi memberikan efek
pada histopatologi pankreas dan ekspresi protein insulin pada pankreas yang rusak
pada penderita diabetes mellitus.
Salah satu agen diabetogenik yang biasa digunakan untuk menginduksi
diabetes tipe 1 pada hewan percobaan adalah aloksan. Aloksan bekerja secara
selektif dengan mendestruksi produksi insulin pada sel beta pankreas.Antidiabetes
yang sering digunakan pada terapi diabetes mellitusadalah glibenklamid yang
merupakan obat antidiabetik oral pilihan pengobatan awal untuk diabetes
mellitusdengan mekanisme kerja merangsang sekresi hormon insulin dari granul
sel – sel beta pulau Langerhans pankreas.
Dalam penggunaan antidiabetes, mekanisme yang diharapkan adalah
menurunkan kadar glukosa darah dan memperbaiki histopatologi dari pankreas
serta perbaikan ekskresi protein insulin pankreas. Kombinasi ekstrak herba
sambiloto dan daun mimba telah diteliti mampu menurunkan kadar glukosa darah.
Oleh karena itu, diharapkan pula dapat memperbaiki histopatologi pankreas dan
ekskresi protein insulin pankreas.
13
G. Hipotesis
a.
Pemberian kombinasi ekstrak herba sambiloto dan daun mimba dapat
memperbaiki gambaran histologi pankreaspada tikusdiabetes mellitusyang
terinduksi aloksan.
b.
Pemberian kombinasi ekstrak herba sambiloto dan daun mimba dapat
memperbaiki ekspresi protein insulin pada tikusdiabetes mellitusyang
terinduksi aloksan.
14